高血壓病藥物治療的研究進(jìn)展

黃威，劉鑫，李森

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530200）

0 引言

高血壓是全球性嚴(yán)重危害人體生命健康的一種慢性疾病。輕者可有頭痛、陣發(fā)性眩暈、胸悶不適、四肢麻木等癥狀；重者可發(fā)生腦卒中、意識(shí)障礙、冠心病、主動(dòng)脈夾層等高危癥狀[1]。隨著生活水平提高，高血壓潛在患者逐年累加，目前我國(guó)有大約1/4的成年人患有高血壓[3]，患者基數(shù)大且趨向年輕化，高血壓發(fā)病機(jī)制原因目前仍尚未完全明確，高血壓的治療方法仍需不斷改進(jìn)，了解高血壓發(fā)展歷程對(duì)臨床治療方法的改進(jìn)具有重要研究意義。

1 高血壓的發(fā)現(xiàn)與各類(lèi)抗壓藥的問(wèn)世

1733年英國(guó)牧師Stephen Hales通過(guò)馬的頸動(dòng)脈插管進(jìn)行人類(lèi)史上第一次的血壓測(cè)量，并且發(fā)現(xiàn)血壓的變化與馬的心跳快慢有關(guān)。1937年近代著名世界級(jí)心臟學(xué)家Paul Dudley White指出高血壓可能是人體的一種重要的代償機(jī)制。1945年美國(guó)總統(tǒng)羅斯福因血壓高達(dá)300/190mmHg導(dǎo)致腦溢血死亡，引發(fā)全世界對(duì)高血壓的重視。20世紀(jì)40年代一代抗高血壓藥硫氰酸鹽類(lèi)開(kāi)始應(yīng)用于臨床治療，降壓效果短暫且不穩(wěn)定[3]，20世紀(jì)50年代神經(jīng)類(lèi)阻斷藥開(kāi)始應(yīng)用如六甲溴胺、樟磺咪芬、美卡拉明等，此類(lèi)藥物降壓效果顯著但有神經(jīng)抑制作用，不良反應(yīng)多，目前臨床主要用于高危人群，與此同時(shí)血管擴(kuò)張類(lèi)降壓藥也同時(shí)問(wèn)世，如噻嗪類(lèi)，20世紀(jì)60年代中樞降壓藥（甲基多巴、可樂(lè)定）、血管擴(kuò)張藥（二氮嗪）、受體阻斷藥（普萘洛爾）、鈣通道阻滯藥（硝苯地平、維拉帕米等）也開(kāi)始應(yīng)用于臨床，1977年世界第一部美國(guó)高血壓指南頒布，從此全世界開(kāi)啟高血壓的疾病探索。20世紀(jì)80年代，血管緊張素1轉(zhuǎn)化酶抑制藥與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2抑制藥問(wèn)世，降壓效果強(qiáng)的同時(shí)可防止和逆轉(zhuǎn)高血壓所致心血管構(gòu)型重建。隨著高血壓被不斷重視，近年又研發(fā)了許多新型抗高血壓藥。高血壓的藥物未來(lái)的發(fā)展新方向是高血壓疫苗，目前2期臨床試驗(yàn)初步證實(shí)了，高血壓疫苗CYT006-AngQb安全、有效[4-5]。

2 抗壓藥的類(lèi)別與特點(diǎn)

2.1 神經(jīng)節(jié)阻滯類(lèi)

神經(jīng)節(jié)阻滯類(lèi)藥物主要有六甲溴銨、樟磺咪芬、美卡拉明等，此類(lèi)藥物對(duì)交感神經(jīng)節(jié)和副交感神經(jīng)節(jié)均有阻斷作用，它對(duì)效應(yīng)器的具體效應(yīng)則視兩類(lèi)神經(jīng)對(duì)該器官的支配以何者占優(yōu)勢(shì)而定。由于交感神經(jīng)對(duì)血管的支配占優(yōu)勢(shì)，用神經(jīng)節(jié)阻滯藥后，則使血管特別是小動(dòng)脈擴(kuò)張，總外周阻力下降，加上靜脈擴(kuò)張，回心血量和心輸出量減少，結(jié)果使血壓顯著下降，又因腸道、眼、膀胱等平滑肌和腺體以副交感神經(jīng)占優(yōu)勢(shì)，因此用藥后常出現(xiàn)便秘、擴(kuò)瞳、口干、尿潴留等不良反應(yīng)，此類(lèi)藥物自問(wèn)世以來(lái)被廣泛用于臨床的高血壓治療，但由于新藥的問(wèn)世加之神經(jīng)節(jié)阻滯藥的不良反應(yīng)較多，降壓效果過(guò)強(qiáng)，目前此類(lèi)藥物主要用于一些特殊情況，如高血壓危象、主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤、外科手術(shù)中的控制性低血壓等[6]。

2.2 噻嗪類(lèi)

噻嗪類(lèi)是臨床廣泛應(yīng)用的一類(lèi)口服利尿藥和降壓藥，主要由雜環(huán)苯并噻二嗪與一個(gè)磺酰胺基組成，本類(lèi)藥物作用相似，脂溶性較高，口服吸收快而不完全，大量臨床數(shù)據(jù)顯示此類(lèi)藥物口服1-2小時(shí)起效，4-6小時(shí)血藥濃度達(dá)高峰。所有的噻嗪類(lèi)均以有機(jī)酸的形式從腎小管分泌，因此與尿酸的分泌產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)，可使尿酸的分泌速率降低。一般3-6小時(shí)排出體外。因噻嗪類(lèi)藥物脂溶性小，故應(yīng)用時(shí)通常采用較大劑量。其主要作用于腎小管雖攀升支的皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管的近端。通過(guò)加快人體排尿，減少血容量，降低血壓的作用。由于噻嗪類(lèi)藥物降壓作用快且持久，因此目前是一線(xiàn)降壓藥物[7]。

2.3 中樞性降壓藥

中樞性降壓藥包括可樂(lè)定、甲基多巴、胍法辛、胍那芐、莫索尼定和利美尼定等。以可樂(lè)定為例，以往認(rèn)為它的降壓作用主要通過(guò)作用于延髓背側(cè)孤束核（NTS）腎上腺素α2受體，后來(lái)發(fā)現(xiàn)其降壓作用還與延髓嘴端腹外側(cè)區(qū)（RVLM）咪唑啉I1受體有關(guān)。這兩個(gè)核團(tuán)的兩種受體之間有協(xié)同作用，可樂(lè)定的降壓作用是以上兩種受體共同作用的結(jié)果。可樂(lè)定的降壓作用中等偏強(qiáng)，并且可抑制胃腸分泌及運(yùn)動(dòng)，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有明顯的抑制作用。適用于治療中度高血壓，常用于其他藥物無(wú)效時(shí)，其作用不影響腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率，可用于高血壓的長(zhǎng)期治療，與利尿藥合用有協(xié)同作用，可用于重度高血壓?？诜深A(yù)防偏頭痛或作為治療嗎啡類(lèi)鎮(zhèn)痛藥成癮者的解毒藥，還可用于戒煙等[8]。目前中樞性降壓藥已發(fā)展至第二代，第一代由于不良反應(yīng)多在1999年世界衛(wèi)生組織和國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)頒布的高血壓指南中未將其列為高血壓治療的一線(xiàn)用藥，第二代中樞性降壓藥相較與第一代不良反應(yīng)大大減輕。

2.4 血管擴(kuò)張藥

血管擴(kuò)張藥又稱(chēng)血管平滑肌擴(kuò)張藥，此類(lèi)藥物常使用于高血壓危象的患者，通過(guò)直接擴(kuò)張血管達(dá)到快速降壓的效果，以肼屈嗪為例，主要通過(guò)擴(kuò)張小動(dòng)脈，使外周阻力下降，對(duì)血管血容量無(wú)明顯作用，但由于壓力感受器的反饋?zhàn)饔脮?huì)產(chǎn)生降壓效果，同時(shí)會(huì)出現(xiàn)心悸、心絞痛等不良反應(yīng)[9]，由于血管擴(kuò)張藥的臨床應(yīng)用不良反應(yīng)多，長(zhǎng)期使用會(huì)引起患者心肌肥厚等癥狀，目前此類(lèi)不作為臨床一線(xiàn)用藥，僅在其他降壓藥物效果無(wú)效時(shí)才使用。臨床常見(jiàn)的血管擴(kuò)張藥有硝酸酯類(lèi)、受體阻滯藥、前列環(huán)素、鈣通道阻滯藥等。

2.5 血管緊張素Ⅱ受體抑制劑

血管緊張素Ⅱ受體抑制劑（ACET）是一類(lèi)新型的降壓藥，目前我國(guó)臨床上使用比較廣泛，自1995年氯沙坦作為首個(gè) 血管緊張素Ⅱ受體抑制劑獲準(zhǔn)臨床治療高血壓至今至少有9個(gè)血管緊張素Ⅱ受體抑制劑用于臨床。這些沙坦包括氯沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、纈沙坦等。其中最主要的是氯沙坦及纈沙坦，已被WHO/ISH推薦為高血壓臨床一線(xiàn)用藥[10]。氯沙坦、纈沙坦通過(guò)高選擇性地競(jìng)爭(zhēng)地與血管緊張素Ⅱ受體從而阻滯血管緊張素介導(dǎo)的各種生理效應(yīng)，達(dá)到降壓的目的。血管緊張素II有兩種受體，分別是血管緊張素Ⅱ受體-1型受體（AT1-R）和血管緊張素Ⅱ受體-2型受體（AT2-R）。目前血管緊張素Ⅱ受體抑制劑治療的機(jī)制是，不完全阻斷AT1-R，使增多的血管緊張素II作用于A(yíng)T2-R，發(fā)揮特別的心臟保護(hù)和改善作用。血管緊張素Ⅱ受體抑制劑對(duì)心梗后心室重構(gòu)的預(yù)防效果與ACEI相當(dāng)。但對(duì)早期的心力衰竭患者降低猝死幾率的效果更佳。血管緊張素Ⅱ受體抑制劑目前雖為一線(xiàn)用藥，但其長(zhǎng)期使用效果目前尚未了解，仍需進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。

2.6 高血壓疫苗

高血壓疫苗是一種治療性疫苗，自20世紀(jì)50年代以來(lái)，科研人員對(duì)于抗高血壓疫苗的研發(fā)開(kāi)展了大量的研究。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）成為了抗高血壓疫苗的研究重點(diǎn)?？垢哐獕阂呙缪芯康淖饔梦稽c(diǎn)即RAAS主要環(huán)節(jié)，包括腎素、AngⅠ、AngⅡ、AT1R等。例如，高血壓疫苗“ATRQβ-001”是廖玉華教授團(tuán)隊(duì)原創(chuàng)研究的生物一類(lèi)候選新藥[11]，系國(guó)際首創(chuàng)，2006 年獲得發(fā)明專(zhuān)利，2012 年在國(guó)際高血壓鄰域權(quán)威雜志《Hypertension》上發(fā)表了前期主要成果。該疫苗作用于人體的腎素-血管緊張素系統(tǒng)，這種疫苗有以下優(yōu)點(diǎn)，（1）依從性高：無(wú)需每日服藥，每年只需注射幾次，依從性?xún)?yōu)勢(shì)明顯高于口服藥；（2）半衰期長(zhǎng)：高血壓疫苗長(zhǎng)效作用于血管，可穩(wěn)定控制血壓高峰；（3）避免不正規(guī)服藥、漏藥、錯(cuò)誤服藥，以及因此帶來(lái)的藥物不良反應(yīng)，此外，實(shí)驗(yàn)證明高血壓疫苗不僅能治療高血壓，還可起到護(hù)腎和延緩動(dòng)脈粥樣硬化的作用。目前該疫苗已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，預(yù)計(jì)2022年上市。

2.7 中藥

高血壓屬于中醫(yī)的“眩暈”“中風(fēng)”“頭痛”等范疇，中醫(yī)學(xué)運(yùn)用辨證論治的方法，在高血壓病的治療中取得了良好的效果，常用治法有：活血化瘀法，利用活血化瘀藥通過(guò)降低血壓黏稠度、改善微循環(huán)、血液流變性，發(fā)揮離子通道阻滯劑、受體阻滯劑效應(yīng)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑效應(yīng)、利尿劑效應(yīng)，以及清除氧自由基作用[12]，從而達(dá)到降低和穩(wěn)定血壓的效果，常用方藥有丹參片、血府逐瘀湯等；平肝熄風(fēng)法，肝陽(yáng)上亢是高血壓病最常見(jiàn)的證型，利用平肝潛陽(yáng)藥改善患者癥狀并降低血壓[13]，常用方藥有天麻鉤藤飲等；滋補(bǔ)腎氣法，利用滋補(bǔ)腎氣藥補(bǔ)益腎氣、滋陰助陽(yáng)，改善高血壓患者陰陽(yáng)失衡之虛證狀態(tài)，常用方藥有六味地黃丸、益氣補(bǔ)腎活血方、滋腎平肝熄風(fēng)湯等[14]；化痰祛濕法，痰濕壅盛證是高血壓病的常見(jiàn)證型，利用化痰祛濕藥化痰祛濕、健脾助運(yùn)，從而達(dá)到降低血壓的效果，代表方藥有半夏白術(shù)天麻湯、小陷胸湯、溫膽湯、澤瀉湯、五苓散等[15,16]。

3 聯(lián)合用藥

2018年中國(guó)高血壓防治指南推薦對(duì)于血壓≥160/100mmHg或高于目標(biāo)血壓20/10mmHg或高危及極高危的患者推薦起始聯(lián)合用藥治療。聯(lián)合使用兩種降壓藥物與單一用藥相比，由于兩種藥物作用機(jī)制不同且互補(bǔ)，可以協(xié)同提高藥物的降壓作用，同時(shí)也可以降低或抵消不良作用，兼顧并發(fā)癥，增強(qiáng)患者的依從性[17]。常見(jiàn)的聯(lián)合用藥方案有：ACEI/ARB+利尿劑、ACEI/ARB+CCB、CCB+利尿劑、CCB+β-受體阻滯劑、利尿劑+利尿劑[18]。

4 高血壓治療方法及進(jìn)展

一般治療主要是通過(guò)改善患者的生活方式，在4周至12周內(nèi)將血壓逐漸降至目標(biāo)水平或140/90mmHg以下[19]；藥物治療主要是在一般治療無(wú)效的基礎(chǔ)上，通過(guò)用降壓藥降低血壓，藥物治療首次用藥應(yīng)采取劑量小，根據(jù)實(shí)際情況加量的原則，優(yōu)先使用長(zhǎng)效降壓藥，力求24小時(shí)以?xún)?nèi)控制血壓，對(duì)于單個(gè)藥物治療效果不佳的患者應(yīng)采用聯(lián)合用藥的方式。

5 小結(jié)

高血壓目前已經(jīng)成為世界上第一大死亡因素，高血壓患者的基數(shù)也在逐年增高。近年來(lái)無(wú)論是藥物治療還是手術(shù)治療都取得了顯著的成果。在藥物治療方面，隨著高血壓疫苗的研究深入，越來(lái)越多科學(xué)家表示高血壓疫苗將是藥物治療的未來(lái)趨勢(shì)，高血壓疫苗目前已處在臨床試驗(yàn)階段，疫苗的安全性以及療效以及取得了證實(shí)。相信不久將被推廣上市。在手術(shù)治療方面，以前由于對(duì)高血壓的發(fā)生機(jī)制不明確，所以在手術(shù)治療方面成果甚微，近年來(lái)隨著對(duì)高血壓的研究的深入，手術(shù)治療取得了新突破，如導(dǎo)管射頻消融去腎交感神經(jīng)術(shù)，該技術(shù)已經(jīng)在臨床治療高血壓上取得了顯著的療效，不僅如此，該技術(shù)在治療慢性腎病，胰島素拮抗及心功能衰竭的方面具有非常好的前景。高血壓是一種世界范圍性疾病，雖然隨著研究進(jìn)展，在治療高血壓上取得了非常大的成果，但我們對(duì)高血壓的認(rèn)識(shí)仍然夠深入，治療高血壓取得療效仍然不夠理想，因此對(duì)高血壓的認(rèn)識(shí)以及治療之路仍然任重而道遠(yuǎn)。