2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝研究進(jìn)展

葛玲，孫慧，吳玲玲

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)中心，內(nèi)蒙古呼和浩特 010000

隨著社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、科學(xué)的不斷發(fā)展，人們工作方式、飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)發(fā)病率不斷增加,T2DM合并非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver diseases,NAFLD)的患者不斷增多［1］。NAFLD是指除外酒精和其他明確的肝損因素所導(dǎo)致的疾病。肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積的病理綜合征，包括單純性脂肪肝病、非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、脂肪性肝纖維化和肝硬化[2]。NAFLD患者發(fā)生T2DM風(fēng)險(xiǎn)增加，且T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的大小與NAFLD的嚴(yán)重程度，尤其是肝纖維化的嚴(yán)重程度平行[3]。在T2DM患 者 中NAFLD患 病 率 較 高[4]，T2DM合 并NAFLD時(shí)，NAFLD進(jìn)展為NSAH、肝纖維化、甚至肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，血糖相對(duì)更難控制，脂代謝紊亂加重[5]。T2DM合并NAFLD增加糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的可能性，包括大血管和微血管并發(fā)癥[6-7］。T2DM和NAFLD有共同的病理生理機(jī)制即IR[8］，還有共同危險(xiǎn)因素[5]，NAFLD與T2DM相互聯(lián)系，互為因果，目前沒(méi)有治療T2DM合并NAFLD特效藥物，可以通過(guò)飲食控制、運(yùn)動(dòng)、減重、藥物治療（包括降糖藥物、調(diào)脂藥物等）、手術(shù)等方法延緩疾病進(jìn)展[9]。

1 2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝雙向發(fā)病機(jī)制

2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病發(fā)病機(jī)制并不是相互獨(dú)立的，二者有共同發(fā)病機(jī)制，這些機(jī)制相互促進(jìn)、相互作用、相互影響，共同促進(jìn)T2DM及NAFLD發(fā)生發(fā)展，T2DM合并NAFLD病因眾多，但胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、腸道菌群等為共同機(jī)制。

1.1 胰島素抵抗

在2型糖尿病患者體內(nèi)由于胰島素靶組織（骨骼肌、肝臟、脂肪組織等）和胰島β細(xì)胞功能的缺陷，導(dǎo)致空腹血漿胰島素水平增加，而慢性高胰島素血癥進(jìn)一步損害胰島素敏感性，惡性循環(huán)[10]。胰島素抵抗和高胰島素血癥均在非酒精性脂肪肝發(fā)生起到重要作用，IR是肝臟脂肪堆積主要原因。由于胰島素抵抗，胰島素對(duì)脂肪動(dòng)員的限速酶抑制作用減弱，三酰甘油大量分解，釋放更多游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FA)。而過(guò)多FFA轉(zhuǎn)移到肝臟，在肝臟內(nèi)進(jìn)一步脂化，造成三酰甘油在肝臟蓄積。另一方面大量脂肪酸可以激活肝細(xì)胞凋亡通路，促進(jìn)NAFLD的進(jìn)一步發(fā)展[11]。胰島素抵抗引起的高胰島素血癥，可以促進(jìn)脂肪酸合成、抑制脂肪酸降解，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積[12]。

1.2 氧化應(yīng)激

T2DM患者機(jī)體長(zhǎng)期處于高糖狀態(tài)時(shí)，活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生增多，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)氧化與抗氧化能力失衡時(shí)，機(jī)體氧化應(yīng)激導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷。機(jī)體內(nèi)ROS還可以通過(guò)骨骼肌胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞凋亡、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、GLUT4表達(dá)下降、脂肪組織局部IR等途徑進(jìn)一步促進(jìn)IR，如上所述IR促進(jìn)NAFLD發(fā)生及發(fā)展[13]。T2DM患者體內(nèi)ROS增多及氧化應(yīng)激狀態(tài)，促進(jìn)NAFLD進(jìn)一步進(jìn)展。當(dāng)機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，不僅通過(guò)UPC2表達(dá)增加，促進(jìn)肝細(xì)胞壞死，而且ROS能夠通過(guò)Fas途徑，促進(jìn)肝細(xì)胞破壞，進(jìn)而激活肝星狀細(xì)胞等促進(jìn)肝纖維化[12]。氧化應(yīng)激可以誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激不僅可以促進(jìn)肝臟脂肪變，還可以通過(guò)促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)，加重肝臟炎癥反應(yīng)，促進(jìn)庫(kù)弗細(xì)胞和HSC向肌成纖維轉(zhuǎn)化，使肝臟脂肪變性向非酒精性脂肪肝炎轉(zhuǎn)變[14]。

1.3 炎癥反應(yīng)

T2DM患者體內(nèi)脂肪組織IR，使胰島素?zé)o法發(fā)揮正常的降糖作用，促進(jìn)三酰甘油分解，血中游離脂肪酸增加，進(jìn)入肝臟，由于肝臟對(duì)FFA氧化、利用減少，F(xiàn)FA在肝內(nèi)脂化，導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)負(fù)荷增加，肝內(nèi)巨噬細(xì)胞被激活，激活后的巨噬細(xì)胞不僅釋放炎性因子，加劇炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)一步促進(jìn)肝星狀細(xì)胞活化，促進(jìn)NASH進(jìn)展。并且當(dāng)FFA增多時(shí)，其代謝產(chǎn)物檸檬酸亦增多，在骨骼肌細(xì)胞內(nèi)，由于檸檬酸可以抑制糖酵解，骨骼肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的氧化吸收減少，導(dǎo)致骨骼肌細(xì)胞胰島素抵抗[11-15]。在T2DM患者體內(nèi)細(xì)胞組織長(zhǎng)期處于高糖狀態(tài)，ROS的過(guò)度生成，使細(xì)胞內(nèi)線粒體功能受損。而T2DM患者體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)，使組織細(xì)胞功能紊亂和損傷，觸發(fā)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)會(huì)進(jìn)一步刺激自由基產(chǎn)生，形成惡性循環(huán)[11]。氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、肝臟脂肪堆積、胰島素抵抗引起炎癥，可以促進(jìn)TGF-β劑TNF-α的增加，使HSC轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞，促進(jìn)肝纖維化[12]。

1.4 腸道菌群

研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的腸道菌群發(fā)生輕度紊亂，而高脂飲食和腸道微生物的相互作用可以誘導(dǎo)腸道產(chǎn)生炎癥，腸道炎癥使腸道通透性增加，一方面細(xì)菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）進(jìn)入血液或組織，并且與受體識(shí)別產(chǎn)生炎性因子，導(dǎo)致肝臟、脂肪、肌肉的胰島素抵抗[16]。研究表明腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)導(dǎo)致腸道通透性增加，導(dǎo)致細(xì)菌成分入血形成慢性內(nèi)毒素血癥，介導(dǎo)肝細(xì)胞損傷。并且通過(guò)一系列途徑引發(fā)肝臟炎癥從而促進(jìn)肝脂肪變[17]。

2 2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝治療

在全球范圍內(nèi)至今沒(méi)有正式獲得批準(zhǔn)用于NAFLD治療的藥物，與NAFLD患者的異質(zhì)性密切相關(guān)，不同個(gè)體對(duì)NAFLD治療藥物的反應(yīng)存在較大波動(dòng)[18]。2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病是一種綜合管理，不僅要借助藥物控制血糖、血脂、IR等異常指標(biāo)，還要干預(yù)生活方式(如控制飲食、運(yùn)動(dòng)、減重等)，當(dāng)T2DM合并NAFLD時(shí)心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，所以要監(jiān)測(cè)和預(yù)防心血管風(fēng)險(xiǎn)因素[9]。

2.1 運(yùn)動(dòng)控制

2型糖尿病及非酒精性脂肪肝均需運(yùn)動(dòng)控制，規(guī)律運(yùn)動(dòng)通過(guò)降低肝內(nèi)脂肪含量、增加脂肪酸的β-氧化、誘導(dǎo)肝臟保護(hù)性自噬、過(guò)度表達(dá)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferators activate receptors-γ,PPAR-γ)，以及減少肝細(xì)胞凋亡和增加胰島素敏感性改善NAFLD。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練還通過(guò)上調(diào)幾種抗氧化酶和抗炎介質(zhì)，抑制NAFLD中ROS的過(guò)度生成和氧化應(yīng)激（oxidative stress,OS）[19]。運(yùn)動(dòng)可以減輕肝臟脂肪堆積，體質(zhì)量減輕百分比較低者(減輕5%～10%)可以改善NAFLD患者的肝臟脂肪變性和炎癥，體質(zhì)量減輕百分比較高者(降低10%以上)可以減輕肝纖維化[20]。

2.2 藥物治療

2.2.1 GLP-1受體激動(dòng)劑大量研究表明GLP-1受體激動(dòng)劑可以減重、降低血糖及血脂、改善IR和肝功能、改善肝臟氧化應(yīng)激、炎癥損傷，部分產(chǎn)品使心血管獲益[21］。利拉魯肽在T2DM合并NAFLD患者中研究較廣泛，利拉魯肽治療T2DM合并NAFLD可以顯著降低肝臟脂肪含量和體質(zhì)量、皮下脂肪組織和內(nèi)臟脂肪組織。研究表明，CD36是促進(jìn)FFA攝取的FFA受體之一，而利拉魯肽可以通過(guò)使血清PRL水平顯著升高，抑制STAT5/CD36改善肝臟脂肪變性。血清脂聯(lián)素水平較低可能使NAFLD向NASH進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮重要病理生理作用，利拉魯肽治療后可使血清脂聯(lián)素水平顯著升高[22］。

2.2.2 SGLT-2抑制劑SGLT-2抑制劑可以通過(guò)改善IR、抗炎、降低肝臟脂質(zhì)合成、促進(jìn)脂質(zhì)分解等改善NAFLD，并且可以減輕纖維化[23］。相關(guān)研究表明，SUA水平升高是T2DM患者發(fā)生NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24］。SGLT-2抑制劑在降糖的同時(shí)，也使血尿酸降低，原因可能與SGLT-2滲透性利尿作用有關(guān)。而且SGLT-2抑制劑可以改善T2DM患者心血管及腎臟結(jié)局[25］。

2.2.3 吡格列酮噻唑烷二酮類增加脂肪組織對(duì)胰島素敏感性，促進(jìn)脂肪酸攝取和儲(chǔ)存，可能是此類藥物改善肝臟脂肪變性的主要機(jī)制[26］。Meta分析結(jié)果顯示吡格列酮可以顯著改善糖代謝、肝功能和肝臟組織學(xué)改變，如肝臟脂肪變性、炎癥及氣球樣變程度，還可以緩解T2DM合并NAFLD患者NASH，但與安慰劑相比，吡格列酮在緩解纖維化方面沒(méi)有顯著差異。但由于吡格列酮會(huì)增加T2DM患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，出現(xiàn)水腫、體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)，因此限制了該藥物的臨床應(yīng)用[27］。在無(wú)心力衰竭和其他噻唑烷二酮類禁忌證時(shí)，吡格列酮是T2DM合并NASH理想藥物，并且吡格列酮是噻唑烷二酮類唯一可用于NAFLD患者的藥物[28］。

2.2.4 減重手術(shù)減重手術(shù)可以改善NASH患者的肝臟組織學(xué)情況，包括NASH繼發(fā)肝纖維化，此外還可以改善2型糖尿病、血脂異常和高血壓的癥狀，降低心血管疾病的發(fā)病率和病死率[29］。在一項(xiàng)前瞻性研究中，對(duì)180例經(jīng)活檢證實(shí)為NASH的嚴(yán)重肥胖患者進(jìn)行減重手術(shù)，并隨訪5年，減重手術(shù)第5年對(duì)64例患者（68%）進(jìn)行肝臟活檢，84.4%患者NASH得到緩解（n=64；95%CI為73.1%～92.2%），且纖維化沒(méi)有惡化（P＜0.001），并且NASH的緩解不受NASH基線嚴(yán)重程度或纖維化的影響[30］。

3 展望與小結(jié)

不論是T2DM還是NAFLD，很多患者對(duì)疾病重視程度不足，導(dǎo)致疾病進(jìn)一步進(jìn)展，臨床中一些患者出現(xiàn)并發(fā)癥才進(jìn)一步系統(tǒng)診治，而當(dāng)T2DM合并NAFLD，可以增加糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還可以促進(jìn)NAFLD進(jìn)一步進(jìn)展，惡性循環(huán)，目前臨床中無(wú)特效藥物治療，通過(guò)了解二者發(fā)病機(jī)制，有利于針對(duì)T2DM及NAFLD靶點(diǎn)研究相關(guān)特效藥物，目前治療方式包括運(yùn)動(dòng)、飲食控制、手術(shù)及藥物治療，根據(jù)患者基本狀況、是否合并并發(fā)癥等，綜合治療T2DM合并NAFLD。