2型糖尿病患者干眼相關(guān)指標(biāo)分析△

鄭雨薇 蔣正軒 李 恒 萬(wàn)茜茜 郭 斌 張鵬宇 陶黎明

糖尿病是由遺傳和環(huán)境因素共同作用而引起的一種內(nèi)分泌疾病，通常以胰島素分泌不足和(或)外周細(xì)胞對(duì)胰島素不敏感為病理特征，進(jìn)而引起靜脈血漿葡萄糖量升高。隨著生活水平的提高，糖尿病的患病率有逐年上升趨勢(shì)[1]。 糖尿病可并發(fā)多種眼部并發(fā)癥，如糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)、并發(fā)性白內(nèi)障、缺血性視神經(jīng)病變、新生血管性青光眼等。約一半以上的糖尿病患者合并糖尿病性眼表疾病，包括糖尿病性干眼、角膜上皮缺損、瞼板腺功能障礙等[2-3]。本研究通過(guò)評(píng)估不同病程、不同眼底病變、不同血糖控制水平的糖尿病患者干眼的情況，探討哪些因素可能對(duì)糖尿病患者干眼影響較大，有助于臨床上識(shí)別糖尿病眼表病變高危因素的患者，從而予以針對(duì)性的治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年10月1日至2021年8月30日期間于安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院就診的2型糖尿病患者110例為糖尿病組，同期健康體檢者46例為對(duì)照組，所有入組人員年齡為40～75歲。對(duì)照組受試者中男26例26眼，女20例20眼，年齡(58.26±8.64)歲，空腹血糖值為3.9～6.1 mmol·L-1，統(tǒng)一選擇右眼納入研究。糖尿病組所有入組的患者均經(jīng)由內(nèi)分泌科醫(yī)師診斷確診為2型糖尿病，糖尿病組中男59例59眼，女51例51眼，年齡(56.25±9.02)歲，雙眼DR的患者，選取病情較重的一眼納入研究，雙眼病情程度接近者選擇右眼納入研究。記錄糖尿病患者病程和糖化血紅蛋白(HbA1c)含量。排除標(biāo)準(zhǔn)：眼部手術(shù)史、既往配戴角膜接觸鏡者、眼部外傷史、合并青光眼或翼狀胬肉等其他眼部疾病者、妊娠期或哺乳期婦女、屈光間質(zhì)混濁影響眼底觀察者、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病及甲狀腺功能異常者。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，通過(guò)安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批號(hào)：PJ-YX2020-017)，研究對(duì)象本人知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 檢查項(xiàng)目所有患者均行裂隙燈檢查、散瞳后眼底鏡檢查及光學(xué)相干斷層掃描(OCT)檢查。同時(shí)均使用Oculus Keratograph 5M眼表綜合分析儀記錄以下指標(biāo)：(1)眼紅指數(shù)。囑受試者瞬目后睜眼，對(duì)焦在角膜表面，充分暴露瞼裂，采集圖像，自帶軟件分析鼻側(cè)球結(jié)膜、顳側(cè)球結(jié)膜、鼻側(cè)角鞏緣、顳側(cè)角鞏緣眼紅指數(shù)，計(jì)算出眼紅指數(shù)平均數(shù)值。(2)瞼板腺缺失情況。 采用瞼板腺拍照模式對(duì)瞼板腺進(jìn)行紅外拍照，依次翻轉(zhuǎn)上瞼、下瞼進(jìn)行瞼板腺拍照。Keratograph 5M能清楚顯示瞼板腺的條數(shù)、面積和形態(tài)。瞼板腺缺失的程度用瞼板腺缺失評(píng)分來(lái)表示，計(jì)分方法為：0分：腺體無(wú)缺失；1分：腺體缺失面積≤1/3瞼板腺總面積；2分：1/3<腺體缺失面積≤2/3瞼板腺總面積；3分：腺體缺失面積>2/3瞼板腺總面積。每眼上、下瞼瞼板腺評(píng)分相加，最高為6分。(3)淚河高度。受試者自然平視前方，Keratograph 5M對(duì)焦在下瞼淚河位置，囑患者瞬目后睜眼，采集圖像，采用設(shè)備自帶測(cè)量軟件垂直測(cè)量角膜中央正下方瞼緣處的淚河高度。(4)非侵入性平均淚膜破裂時(shí)間(NI-BUTav)。將Placido盤投射到受檢者角膜中央，機(jī)器提示眨眼兩次時(shí)告知受試者眨眼兩次后睜眼保持，系統(tǒng)自帶的軟件分析顯示NI-BUTav。

所有受試者均行OSDI調(diào)查問(wèn)卷評(píng)分，通過(guò)主觀不適、視覺(jué)功能、環(huán)境誘因三個(gè)方面進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，分值0～100分，分值越高，表明干眼癥狀越嚴(yán)重。

1.3 分組糖尿病組患者依據(jù)HbA1c水平分為HbA1c<7%組和HbA1c≥7%組，根據(jù)糖尿病病程分為<10年組、≥10年組，根據(jù)眼底檢查情況分為DR組及無(wú)DR(NDR)組。110例糖尿病組患者中，NDR組36例36眼、DR組74例74眼(包括NPDR 40例40眼、PDR 34例34眼)。因?yàn)辄S斑水腫主要出現(xiàn)在DR患者中，故根據(jù)OCT 結(jié)果將DR 患者分為兩組，OCT提示黃斑中心凹1 mm范圍內(nèi)黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT)≥250 μm者納入有黃斑水腫組，CMT<250 μm者納入無(wú)黃斑水腫組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。年齡、NI-BUTav、淚河高度、OSDI評(píng)分、眼紅指數(shù)等指標(biāo)的組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組與糖尿病組受試者干眼相關(guān)主、客觀指標(biāo)比較糖尿病組患者與對(duì)照組受試者年齡相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.21)。與對(duì)照組受試者相比，糖尿病組患者NI-BUTav降低，OSDI評(píng)分、瞼板腺缺失評(píng)分升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)；兩組受試者間眼紅指數(shù)、淚河高度相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)(表1)。

表1 對(duì)照組受試者與糖尿病組患者年齡及干眼相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 不同血糖控制水平的糖尿病患者各指標(biāo)比較糖尿病組患者中，HbA1c<7%組與HbA1c≥7%組患者年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.77)。HbA1c<7%組患者OSDI評(píng)分較HbA1c≥7%組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04)，兩組患者間NI-BUTav、瞼板腺缺失評(píng)分、眼紅指數(shù)和淚河高度相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)(表2)。

表2 HbA1c<7%組與HbA1c≥7%組糖尿病患者年齡及干眼相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 不同病程糖尿病患者各指標(biāo)相比糖尿病病程≥10年組與病程<10年組患者年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.07)。糖尿病病程≥10年組患者淚河高度低于病程<10年組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.00)。兩組患者OSDI評(píng)分、NI-BUTav、瞼板腺缺失評(píng)分和眼紅指數(shù)相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)(表3)。

表3 糖尿病病程≥10年組與病程<10年組患者年齡及干眼相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 DR組與NDR組患者各指標(biāo)相比DR組與NDR組患者年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。雖然DR組患者年齡較NDR組小，但隨著眼底病變的出現(xiàn)，DR組患者NI-BUTav、淚河高度均下降，眼紅指數(shù)增加，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)；DR組患者瞼板腺缺失評(píng)分及OSDI評(píng)分均較NDR組患者略有增大，但組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)(表4)。

表4 DR組與NDR組患者年齡及干眼相關(guān)指標(biāo)比較

2.5 有無(wú)黃斑水腫患者各指標(biāo)情況在存在DR的74例患者中，有黃斑水腫組與無(wú)黃斑水腫組兩組間患者年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.29)。有黃斑水腫組患者的OSDI評(píng)分及眼紅指數(shù)均較無(wú)黃斑水腫組升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。兩組患者間NI-BUTav、瞼板腺缺失評(píng)分和淚河高度相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)(表5)。

表5 有黃斑水腫組與無(wú)黃斑水腫組患者年齡及干眼相關(guān)指標(biāo)比較

3 討論

糖尿病是一種以慢性高血糖為特征的全身性疾病，可導(dǎo)致神經(jīng)、腎臟、心血管、眼部等并發(fā)癥。根據(jù)2010年的調(diào)查顯示，在20歲以上的人群中，糖尿病的患病率高達(dá)9.7%，其中大部分患者出現(xiàn)了眼部并發(fā)癥，如DR、糖尿病性白內(nèi)障等。隨著研究的不斷深入，糖尿病所致干眼也引起眼科醫(yī)生的關(guān)注。臨床上可見(jiàn)大量糖尿病患者主訴眼部異物感嚴(yán)重、畏光流淚，用眼不能持久[4]。目前，使用非侵入眼表分析儀評(píng)估糖尿病干眼的研究較少，絕大多數(shù)都采用傳統(tǒng)干眼檢查方法，患者體驗(yàn)感較差，若操作不當(dāng)，加上糖尿病患者角膜上皮容易剝脫，甚至可能造成醫(yī)源性的損傷。Keratogragh 5M眼表綜合分析儀檢查為非侵入性，準(zhǔn)確性及可重復(fù)性已經(jīng)得到了驗(yàn)證。本研究通過(guò)收集糖尿病患者及對(duì)照組受試者的OSDI評(píng)分及客觀檢查結(jié)果，評(píng)估糖尿病患者干眼的情況，探討糖尿病干眼與糖尿病性眼底病變程度、血糖控制情況、病程時(shí)長(zhǎng)之間的關(guān)系，以期為臨床醫(yī)生識(shí)別糖尿病干眼的高?；颊撸笇?dǎo)臨床用藥提供參考。

本研究結(jié)果提示，糖尿病患者的NI-BUTav較健康人群縮短，眼表不適評(píng)分增高，這一結(jié)果與國(guó)內(nèi)外既往研究結(jié)果相似[5-6]。究其原因，可能與以下因素有關(guān)：(1)瞼板腺功能異常導(dǎo)致眼表脂質(zhì)層厚度降低[7-8]。長(zhǎng)時(shí)間的高血糖對(duì)瞼板腺上皮細(xì)胞有毒性作用，從而出現(xiàn)瞼板腺腺體缺失，淚液脂質(zhì)層變薄，進(jìn)而導(dǎo)致干眼癥狀的加重。眼表脂質(zhì)主要由瞼板腺分泌，本研究結(jié)果顯示，糖尿病患者瞼板腺缺失評(píng)分上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。瞼板腺結(jié)構(gòu)異常能引起了淚膜脂質(zhì)層的改變，導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定，淚液過(guò)度蒸發(fā)，淚液滲透壓增大，從而出現(xiàn)眼表異常。(2)黏蛋白分泌減少。糖尿病患者的結(jié)膜因神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的減少，引起上皮細(xì)胞鱗狀化生和結(jié)膜杯狀細(xì)胞減少[9]。結(jié)膜杯狀細(xì)胞分泌黏蛋白，淚膜是一塊完整的膠體，即使黏蛋白在淚膜中的含量?jī)H占2.5%～5.0%，但對(duì)于維持濕潤(rùn)的眼表環(huán)境極為重要，黏蛋白的減少會(huì)引起淚膜穩(wěn)定性的下降[10]。

本研究結(jié)果顯示，有黃斑水腫的患者的眼紅指數(shù)增加，OSDI評(píng)分較高，較無(wú)黃斑水腫患者差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。我們推測(cè)這種改變可能與炎癥因子相關(guān)?；仡欬S斑水腫的發(fā)病機(jī)制，持續(xù)的高血糖引起視網(wǎng)膜缺氧產(chǎn)生多種炎癥細(xì)胞因子，引起視網(wǎng)膜屏障破壞，周細(xì)胞凋亡增多，血管通透性增加，內(nèi)核層與外叢狀層之間出現(xiàn)積液，引起黃斑水腫[11]。既往研究結(jié)果顯示，糖尿病患者淚液和結(jié)膜上皮細(xì)胞中的白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等炎癥細(xì)胞因子含量較正常人群明顯增加，且與干眼癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[12]。高血糖誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子增加可能同時(shí)作用于視網(wǎng)膜和眼表，引起黃斑水腫的同時(shí)，加重結(jié)膜的充血，使患者眼表主觀不適癥狀加重。

HbA1c是國(guó)際公認(rèn)的糖尿病監(jiān)測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，反映檢測(cè)前8～12周的平均血糖水平。美國(guó)糖尿病控制與并發(fā)癥實(shí)驗(yàn)中心的研究資料表明，HbA1c控制在7%以下能顯著減少相關(guān)并發(fā)癥的出現(xiàn)[13]。本研究結(jié)果顯示，糖尿病患者的OSDI評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.00)。不同血糖控制水平(HbA1c<7%組和HbA1c≥7%組)患者間的OSDI評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04)，不同病程、有無(wú)DR的患者組間OSDI 評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。我們的結(jié)果提示，相較于DR病變程度和糖尿病病程的長(zhǎng)短，血糖控制情況對(duì)糖尿病患者主觀不適癥狀的影響較大。既往研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者淚液中胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白抗體的mRNA含量有所下降，血糖的控制水平直接影響淚液的成分[14]。王云鵬等[15]研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c控制良好對(duì)2型糖尿病患者的干眼預(yù)防具有積極的意義，這與本研究結(jié)果一致。由此可以得出，控制好血糖是改善糖尿病患者主觀不適的有效途徑。

隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)，淚河高度呈現(xiàn)下降的趨勢(shì)，糖尿病<10年組與糖尿病≥10年組患者淚河高度相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.00)。淚河高度反映淚液分泌水平，由此可見(jiàn)糖尿病病程對(duì)淚液的分泌影響較大。淚液的基礎(chǔ)分泌主要來(lái)自副淚腺，病程較長(zhǎng)的糖尿病患者角膜神經(jīng)纖維數(shù)量減少，彎曲度增加，副淚腺傳入通路受阻，淚液的基礎(chǔ)分泌減少。王茜等[16]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，糖尿病小鼠在注射鏈脲佐菌素后1個(gè)月即出現(xiàn)淚腺生長(zhǎng)停滯，在注射后4個(gè)月出現(xiàn)明顯的淚腺組織纖維化與炎性浸潤(rùn)。由此我們推測(cè)，長(zhǎng)時(shí)間的高血糖狀態(tài)損傷了淚液傳入通路，導(dǎo)致淚腺組織纖維化，引起糖尿病患者淚液分泌的減少。

傳統(tǒng)的淚液分泌檢查需要將試紙條放入結(jié)膜囊，部分較為敏感的受試者可能會(huì)反射性地刺激淚液分泌，檢查者動(dòng)作的輕柔程度、周圍的環(huán)境影響等多因素均能影響檢查的結(jié)果。Keratogragh 5M眼表綜合分析儀準(zhǔn)確性高，安全性好，能夠非侵入性地檢查受試者的眼表情況，是眼表檢查的理想工具[17]。

本研究存在以下局限性：(1)樣本量相對(duì)較少，分組之后各亞組的樣本量較小可能會(huì)造成部分結(jié)果偏倚；(2)只檢查了患者的瞼板腺缺失情況，沒(méi)有進(jìn)一步檢測(cè)腺管的缺失面積、瞼板腺腺口的阻塞情況等其他相關(guān)的指標(biāo)，后續(xù)的研究可以進(jìn)一步完善這方面的檢查；(3)HbA1c≥7%組與HbA1c<7%組糖尿病患者間比較，僅有OSDI評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04)，其他干眼相關(guān)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，后續(xù)研究可以完善淚液炎癥因子、角膜神經(jīng)分布等相關(guān)指標(biāo)，進(jìn)一步明確兩組患者間主觀不適差異的原因。

綜上所述，隨著糖尿病患者人數(shù)與日俱增，糖尿病干眼逐漸受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。如何改善患者眼表不適癥狀、減少糖尿病性角膜病變的發(fā)生率、識(shí)別高?；颊卟⒂嗅槍?duì)性地預(yù)防成為眼科醫(yī)生需要思考的問(wèn)題。我們的結(jié)果表明，控制好血糖能有效改善糖尿病患者的主觀不適評(píng)分。出現(xiàn)黃斑水腫的糖尿病患者較無(wú)黃斑水腫的糖尿病患者眼表充血更為嚴(yán)重，不適癥狀更加明顯。對(duì)于合并黃斑水腫的糖尿病患者，在治療眼底病變的同時(shí)，需關(guān)注患者的眼表情況，針對(duì)性地使用改善干眼癥狀的藥物。