伊曲康唑與灰黃霉素治療兒童頭癬的療效及安全性觀察

涂盛安 劉靈花 周 蜜

江西省九江市第三人民醫(yī)院皮膚科，江西九江 334000

頭癬屬淺表部真菌感染，親土性或親動物性真菌是頭癬的主要致病真菌，本病易發(fā)生于動物養(yǎng)殖家庭，其中寵物攜帶的皮膚癬菌易傳染至人體從而導(dǎo)致頭癬，可發(fā)生于各年齡段人群，但由于兒童抵抗能力相對成人較弱，因此兒童發(fā)生頭癬的風(fēng)險高于成年人[1]。抗真菌藥物是臨床治療兒童頭癬的常用藥，其中灰黃霉素對多種皮膚癬菌均具有良好的抑制作用，尤其適用于頭癬的治療，是長期以來臨床治療頭癬的首選藥物之一[2-3]。但近年來國內(nèi)外均有研究[4-5]報道了灰黃霉素治療頭癬失敗的案例，部分頭癬患兒對于灰黃霉素的耐藥性較差。伊曲康唑是一種抗真菌譜廣的抗真菌新藥，有望取代灰黃霉素的首選頭癬治療藥物[6]。但目前臨床關(guān)于伊曲康唑與灰黃霉素治療兒童頭癬的前瞻性隨機(jī)對照研究較少，對于兩藥治療兒童頭癬的安全性與有效性均存在一定爭議。鑒于此，本研究探討伊曲康唑與灰黃霉素治療兒童頭癬的療效及安全性，并分析兩藥作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2022年1月九江市第三人民醫(yī)院及九江學(xué)院附屬醫(yī)院70 例頭癬患兒作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A 組（35 例）與B 組（35 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《兒童皮膚病學(xué)》[7]中頭癬診斷標(biāo)準(zhǔn)：真菌培養(yǎng)與直接鏡檢均為陽性；②年齡6～16 歲；③在九江市第三人民醫(yī)院或九江學(xué)院附屬醫(yī)院接受全程檢查與治療；④患兒監(jiān)護(hù)人自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位急慢性感染；②合并原發(fā)性免疫功能缺陷??；③合并嚴(yán)重臟器功能異常，無法耐受抗真菌藥物；④對伊曲康唑或灰黃霉素過敏；⑤合并精神疾病，依從性差。本研究經(jīng)九江市第三人民醫(yī)院或九江學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批號：20222332GB-004），所有患兒及家屬均對研究知情且自愿參與本研究。兩組患兒的年齡、體重指數(shù)、病程、性別、感染原因比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患兒基線資料的比較（±s）

表1 兩組患兒基線資料的比較（±s）

組別 例數(shù)年齡（歲） 體重指數(shù)（kg/m2）病程（d）性別[n（%）]男女A 組B 組35 35 20（57.14）18（51.43）15（42.86）17（48.57）t/χ2 值P 值8.27±1.51 8.35±1.62 1.110 0.270 20.36±3.78 20.53±3.52 0.351 0.727 5.65±0.57 5.79±0.46 1.178 0.243 0.230 0.631感染原因[n（%）]動物傳染 人際傳染 原因不明13（37.14）14（40.00）10（28.57）11（31.43）0.267 0.875 12（34.29）10（28.57）

1.2 治療方法

1.2.1 基礎(chǔ)治療 所有患兒均接受頭癬基礎(chǔ)治療，治療前將頭皮感染區(qū)域頭發(fā)徹底理凈，治療期間每1～2 周理發(fā)1 次，避免交叉感染導(dǎo)致感染擴(kuò)散；治療期間保持頭部清潔，每日洗頭，外用5%復(fù)方硫黃乳膏（開封制藥有限公司，250 g/瓶，國藥準(zhǔn)字Z41022241），用無菌指套蘸取藥品后均勻涂擦患處，2 次/d，療程8 周。

1.2.2 A 組治療方法 除基礎(chǔ)治療外，A 組患兒口服伊曲康唑膠囊（西安楊森制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20190523，0.1 g/粒，國藥準(zhǔn)字H20020367），5 mg/（kg·d），1 次/d，飯后吞服，療程8 周?；純褐委熎陂g均持續(xù)觀察患兒頭皮感染區(qū)域癥狀改善情況，每周進(jìn)行真菌培養(yǎng)與直接鏡檢檢查，若連續(xù)3 周培養(yǎng)與鏡檢結(jié)果顯示陽性，則在8 周療程基礎(chǔ)上延長用藥2 周。

1.2.3 B 組治療方法 除基礎(chǔ)治療外，B 組患兒口服灰黃霉素片（上海信誼藥廠有限公司，生產(chǎn)批號：20181115，0.125 g/片，國藥準(zhǔn)字H31020775），體重≤23 kg，0.125 g/次；體重＞23 kg，0.25 g/次，2 次/d，早晚服用?；純褐委熎陂g均持續(xù)觀察患兒頭皮感染區(qū)域癥狀改善情況，每周進(jìn)行真菌培養(yǎng)與直接鏡檢檢查，若連續(xù)3 周培養(yǎng)與鏡檢結(jié)果顯示陽性，則在8 周療程基礎(chǔ)上延長用藥2 周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 癥狀改善情況 比較兩組患兒頭皮紅斑、脫發(fā)、黃痂、膿皰的癥狀改善時間。

1.3.2 真菌學(xué)療效 兩組患兒治療第4、6、8 周時均進(jìn)行療效評價。真菌學(xué)療效評價標(biāo)準(zhǔn)[7]：①清除：連續(xù)3周真菌培養(yǎng)與鏡檢均為陰性；②未清除：不滿足以上真菌清除標(biāo)準(zhǔn)；清除率=清除例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.3 臨床療效 兩組患兒治療第4、6、8 周時均進(jìn)行療效評價。臨床療效評價表標(biāo)準(zhǔn)[7]：①優(yōu)：真菌學(xué)療效達(dá)到清除標(biāo)準(zhǔn)，且患兒脫發(fā)、頭皮紅斑癥狀完全消失，頭皮脫發(fā)區(qū)域有致密的新生毛發(fā)生長，無瘢痕殘留；②良：真菌學(xué)療效達(dá)到清除標(biāo)準(zhǔn)，且患兒頭發(fā)癥狀完全消失，脫發(fā)區(qū)有新生毛發(fā)生長；③差：菌學(xué)療效未達(dá)到清除標(biāo)準(zhǔn)或存在瘢痕性脫發(fā)癥狀；總有效率=（優(yōu)＋良）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.4 肝功能指標(biāo) 治療前與治療后10 周采集患兒空腹靜脈血，檢測患兒血清胱抑素C（Cystatin C，Cys-C）、視黃醇結(jié)合蛋白（retinol-binding protein，RBP）、β2微球蛋白（beta-2-microglobulin，β2-MG）水平變化情況。

1.3.5 藥物安全性 統(tǒng)計并比較兩組患兒治療8 周內(nèi)的皮疹、惡心、口腔疼痛等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床癥狀改善情況的比較

A 組患兒的紅斑、脫發(fā)、黃痂、膿皰改善時間短于B 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患兒癥狀改善時間的比較（d，±s）

表2 兩組患兒癥狀改善時間的比較（d，±s）

組別 例數(shù) 紅斑 脫發(fā) 黃痂 膿皰A 組B 組35 35 t 值P 值7.52±0.38 12.95±0.43 5.810＜0.001 25.75±0.52 28.82±0.67 9.792＜0.001 7.09±0.71 11.86±0.76 5.737＜0.001 10.52±0.65 15.19±0.82 4.969＜0.001

2.2 兩組患兒真菌學(xué)療效的比較

兩組患兒治療第4、6、8 周的真菌清除率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患兒真菌學(xué)療效的比較[n（%）]

2.3 兩組患兒臨床療效的比較

兩組患兒治療第4、6、8 周的臨床療效總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患兒臨床療效的比較[n（%）]

2.4 兩組患兒治療前后RBP、Cys-C、β2-MG 水平的比較

治療前兩組的RBP、Cys-C、β2-MG 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后10 周兩組的RBP、Cys-C、β2-MG 水平均高于本組治療前，且治療后10 周A 組的RBP、Cys-C 水平低于B 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組的β2-MG 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表5）。

表5 兩組患兒治療前后RBP、Cys-C、β2-MG 水平的比較（±s）

表5 兩組患兒治療前后RBP、Cys-C、β2-MG 水平的比較（±s）

注 RBP：視黃醇結(jié)合蛋白；Cys-C：胱抑素C；β2-MG：β2 微球蛋白

組別 RBP（μg/ml） CysC（mg/L） β2-MG（mg/L）A 組（n=35）治療前治療后10 周t 值P 值B 組（n=35）治療前治療后10 周t 值P 值77.86±8.35 82.46±10.73 2.002 0.049 0.76±0.16 0.86±0.23 2.112 0.038 2.95±0.43 3.23±0.33 3.056 0.003 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值77.43±22.56 86.59±12.85 2.087 0.041 0.093 0.926 2.166 0.034 0.77±0.19 0.99±0.22 4.477＜0.001 0.476 0.635 2.416 0.018 2.87±0.57 3.35±0.42 4.011＜0.001 0.663 0.510 1.329 0.188

2.5 兩組患兒藥物不良反應(yīng)的比較

A 組的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于B 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表6）。

表6 兩組患兒藥物不良反應(yīng)的比較[n（%）]

3 討論

頭癬是一種皮膚科常見病，頭皮或毛發(fā)皮膚癬菌感染是引發(fā)本病的主要原因[8-9]。頭癬患者臨床主要表現(xiàn)為頭皮感染部位紅斑、黃痂、毛發(fā)脫落、瘙癢或存在白鱗屑等癥狀，由于頭癬具有較強(qiáng)的傳染性，若控制不當(dāng)可能導(dǎo)致患兒親屬、同學(xué)或朋友等親密接觸人群發(fā)生交互感染；不僅如此，頭癬治療不及時還可能導(dǎo)致患兒頭皮毛囊損傷進(jìn)而引發(fā)瘢痕性脫發(fā)，影響患兒頭發(fā)美觀度及身體健康[10-11]。余學(xué)良[12]指出，兒童頭癬

的臨床治療目標(biāo)不僅是真菌學(xué)療效達(dá)到清除標(biāo)準(zhǔn)，而且要盡可能地保護(hù)患兒頭皮與毛囊，避免瘢痕產(chǎn)生或縮小瘢痕面積，降低頭癬對患兒頭發(fā)數(shù)量與質(zhì)量的影響。灰黃霉素與伊曲康唑均為目前臨床治療頭癬的常用藥物，兩藥均具有良好的皮膚癬菌抑制效果，但兩藥的抗真菌原理存在一定差異[13-14]。

本研究對比分析了灰黃霉素與伊曲康唑治療兒童頭癬的臨床價值，研究結(jié)果顯示兩組治療第4、6、8周的真菌清除率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明灰黃霉素與伊曲康唑均具有良好的皮膚癬真菌清除效果[15-16]。結(jié)果還顯示，A 組患兒的紅斑、脫發(fā)等頭癬癥狀改善時間均短于B 組，表明在改善患兒臨床癥狀方面伊曲康唑具有比灰黃霉素更良好的治療效果，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；此外，治療第8 周時A 組的臨床療效總有效率高于B 組，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），這可能是受本研究樣本量較小的局限性所致。結(jié)果還顯示，A 組的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于B 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且兩組患兒治療前后的血清RBP、Cys-C、β2-MG 表達(dá)水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明伊曲康唑在兒童頭癬治療中的安全性更高，患兒能夠更好地耐受藥物。

分析導(dǎo)致兩組以上結(jié)果差異的原因，可能存在的作用機(jī)制是：①灰黃霉素主要通過斷裂真菌有絲分裂的紡錘結(jié)構(gòu)從而達(dá)到抑制真菌的作用，同時其還能沉積在感染部位角蛋白的前體細(xì)胞內(nèi)起到抗真菌侵入的作用，但灰黃霉素的抗真菌譜較窄，對于念珠菌屬感染引起的皮膚癬病無治療效果，同時灰黃霉素對人體卟啉的代謝過程存在一定干擾，可能導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)卟啉積聚進(jìn)而影響患者肝功能。②伊曲康唑主要通過作用于真菌細(xì)胞的細(xì)胞色素P450 同工酶從而導(dǎo)致真菌細(xì)胞膜破裂死亡，因此伊曲康唑在兒童頭癬的治療中也能發(fā)揮良好的作用，同時伊曲康唑具有比灰黃霉素的更廣的抗真菌譜，其對于念珠菌屬、曲霉菌屬、皮膚癬菌、著色真菌屬等多種皮膚致病真菌均具有良好的抗菌活性，有效彌補(bǔ)了灰黃霉素抗真菌譜窄的不足；不僅如此，伊曲康唑還具有比灰黃霉素更好的親角質(zhì)性與親脂性，對于肝酶的影響輕微[17-18]。這可能導(dǎo)致了A 組患兒的臨床癥狀改善時間短于B 組且不良反應(yīng)率低于B 組。

綜上所述，伊曲康唑治療兒童頭癬的臨床療效與灰黃霉素一致，兩藥的真菌清除效果均良好確切，但伊曲康唑可有效縮短頭癬患兒臨床癥狀改善時間，且具有更高的藥物安全性，具有臨床推廣應(yīng)用價值。