中醫(yī)藥治療子宮內(nèi)膜異位癥臨床研究進(jìn)展及機(jī)制概述

余文婷 徐 晶 吳飛華▲ 晏燕芳 尹平平

1.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，江西南昌 330006；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，江西南昌 330006

子宮內(nèi)膜異位癥是指具有生長功能的子宮內(nèi)膜以類似腫瘤形式轉(zhuǎn)移、種植、浸潤出現(xiàn)在宮腔以外地方，常表現(xiàn)為繼發(fā)性進(jìn)行性痛經(jīng)、不孕、性交痛、排便痛等癥狀。有研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥的患病率呈逐年上升趨勢(shì)，其中孕齡期婦女患有子宮內(nèi)膜異位癥的可達(dá)到10%；而不孕癥患者有20%～50%人群合并子宮內(nèi)膜異位癥[1]。子宮內(nèi)膜異位癥根據(jù)病理類型分為卵巢型、腹膜型、深部浸潤型及其他型，常見卵巢型、腹膜型，臨床上也可見混合型[2]。正是因?yàn)樽C型多種，對(duì)于疾病的診療也同樣多樣化。多年來中醫(yī)治療子宮內(nèi)膜異位癥也被越來越多患者接受并認(rèn)可。因此，本文通過收集近幾年關(guān)于中醫(yī)藥治療子宮內(nèi)膜異位癥研究現(xiàn)狀及發(fā)病機(jī)制的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，包括降低新血管發(fā)生率、平衡免疫因子、調(diào)節(jié)炎癥因子、降低雌激素水平、改善卵巢功能、調(diào)節(jié)血液流變性及血液高凝狀態(tài)、改變細(xì)胞凋亡相關(guān)因子的表達(dá)等方面，希望為臨床提供進(jìn)一步指導(dǎo)。

1 中醫(yī)對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的認(rèn)識(shí)

1.1 病因病機(jī)

子宮內(nèi)膜異位癥在中醫(yī)學(xué)上屬于“月經(jīng)不調(diào)”“痛經(jīng)”“崩漏”“癥瘕”“不孕癥”范疇?！锻馀_(tái)秘要》曾言“血瘕之聚，令人腰痛不可俯仰，橫脅下有積氣牢如石，少腹里急苦痛，背膂疼，腰股下痛，陰里若生子風(fēng)冷，子門僻，月水不時(shí)，乍來乍去。有此病者，令人無子”[3]。指血瘕之聚可引起腹痛、月經(jīng)不調(diào)、不孕、癥瘕等癥狀，與現(xiàn)代子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病相似。子宮內(nèi)膜異位癥乃是“離經(jīng)之血”逆行，其病灶可隨著經(jīng)絡(luò)出現(xiàn)在任何地方，臨床以“痛”為主要病癥。正如《血證論》中曾指出“吐衄便漏，其血無不離經(jīng)。凡系離經(jīng)之血，與榮養(yǎng)周身之血，已睽絕而不合……瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑之間，則周身作痛，以其堵塞氣之往來，故滯礙而痛，所謂痛則不通也……瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑之間，則結(jié)為瘕?！盵4]。臨床醫(yī)家隨著疾病的發(fā)生發(fā)展，對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的認(rèn)知不斷豐富。官麗蘭等[5]從“陽化氣，陰成形”得出陽虛陰結(jié)為病機(jī)，陽虛生痰瘀，從而形成子宮內(nèi)膜異位癥。魏喜嬌等[6]認(rèn)為患有子宮內(nèi)膜異位癥疾病非一日之功，乃是“感寒三階梯”后形成“伏寒”，伏寒傷腎，致瘀損絡(luò)。黃慧麗等[7]認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位是以正氣虧虛為基礎(chǔ)，病位定位在脾腎，提出了“脾腎虧虛、瘀濁內(nèi)蘊(yùn)”觀點(diǎn)。

1.2 治法治則

近年來，各家名中醫(yī)在治療子宮內(nèi)膜異位癥時(shí)通過臨床辨證、治病求本、標(biāo)本同治等原則，以瘀為基本病機(jī)，得出不同治療方案。周婷婷等[8]在談?dòng)陆淌谟^念影響下，認(rèn)為女性得病與腎相關(guān)；通過“心—腎—子宮軸”，腎水上滋養(yǎng)心火、心火下溫腎水，進(jìn)一步總結(jié)子宮內(nèi)膜異位癥的病機(jī)是腎虛，瘀血流于胞絡(luò)，隨陰陽變化；提出治療以滋陰補(bǔ)腎，滋腎寧心為主。連方教授[9]認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥的起病與陰陽失調(diào)、血瘀蘊(yùn)毒有關(guān)，且“瘀”“毒”可互為因果，故以祛瘀解毒、通絡(luò)止痛為治療理論，自擬祛瘀解毒方。石舉梅等[10]對(duì)于圍絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜異位癥認(rèn)識(shí)，總結(jié)了趙瑞華教授教授的理念，認(rèn)為應(yīng)該從肝脾腎三臟著手，調(diào)和三臟，調(diào)暢情志，“開郁”與“消癥”并行。

子宮內(nèi)膜異位癥是經(jīng)絡(luò)不通，氣血凝滯，發(fā)而為病。可分虛實(shí)、寒熱，可夾痰、夾濕。有解毒、開郁、散寒、祛濕、化痰等多種治法。雖然治則治法多樣，但無不立足于“瘀”。離經(jīng)之血，蓄而不去，以活血祛瘀為本，加以辨證，正是多年來中醫(yī)對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的認(rèn)識(shí)。

2 中醫(yī)治療子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制

2.1 降低新生血管發(fā)生率

人體第一個(gè)生命器官就是血管，血管是溝通人體上下內(nèi)外的網(wǎng)絡(luò)，在生理、病理中發(fā)揮重要作用[11]。子宮內(nèi)膜植入其他組織中，依賴新生血管的血液供應(yīng)。血管生成過程復(fù)雜，包括生成因子、黏附因子等多種信號(hào)輸入，以血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）為主，血管局部細(xì)胞外基質(zhì)改變、基底膜降解，刺激血管中內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cell，EC）以芽生的形式增殖、分化、遷移，EC 管道化分支形成血管環(huán)和新的基底膜[12]。抗血管生成已然成為研究子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)展趨勢(shì)。多年臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)中藥通過辨證論治指導(dǎo)用藥治療子宮內(nèi)膜異位癥，可以降低VEGF 值、抑制促血管生成因子的表達(dá)，從而降低病灶中新生血管的生成。陳景偉等[13]依據(jù)VEGF 的特異性，觀察補(bǔ)腎溫陽化瘀方治療子宮內(nèi)膜異位癥患者，監(jiān)測(cè)用藥前后的VEGF 值，得出補(bǔ)腎活血方具有孕三烯酮相似作用，可降低VEGF，從而抑制新病灶血管生成。孫可豐等[14]利用電針取穴聯(lián)合中藥沖劑（痛必寧）治療子宮內(nèi)膜異位癥痛經(jīng)患者，3 個(gè)療程后總有效率明顯提高，痛經(jīng)癥狀緩解，VEGF 的水平明顯下降?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）包括MMP-2、MMP-9，參與EC 基底膜降解、形成等過程，從而刺激EC 芽生[15]。腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）屬于蛋白類物質(zhì)，可以促進(jìn)VEGF 的表達(dá)[16]。轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，BFGF）促細(xì)胞增殖[17]。周艷等[18]探討宮瘤消膠囊治療子宮內(nèi)膜異位癥中氣滯血瘀證的臨床療效，比較觀察組和對(duì)照組患者血清中的VEGF，MMP-2，MMP-9，BFGF，TGF-β1和TNF-α 水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)宮瘤消膠囊可以有效抑制血清中的VEGF、MMP-2、MMP-9、BFGF、TGF-β1和TNFα 水平，進(jìn)而阻止病灶中新生血管的形成。

2.2 平衡免疫因子，下調(diào)炎癥因子

中醫(yī)認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥與人體正氣密切相關(guān)，在正常狀態(tài)下人體處在“陰平陽秘”的平衡中，而免疫系統(tǒng)起到維持穩(wěn)態(tài)的作用[19]。中醫(yī)藥的治療可干擾蛋白酶的催化，避免細(xì)胞外基質(zhì)成分降解，減少巨噬細(xì)胞在腹腔中聚集的數(shù)量、下調(diào)炎癥因子，調(diào)節(jié)T 細(xì)胞免疫[20]。巨噬細(xì)胞屬于免疫細(xì)胞，參與機(jī)體防衛(wèi)。研究表明巨噬細(xì)胞數(shù)量的增多、活性增強(qiáng)可誘發(fā)多種炎癥因子如白細(xì)胞介素-1、TNF-α 等產(chǎn)生，激化促炎介質(zhì)分泌，改變盆腔內(nèi)環(huán)境，最終導(dǎo)致激活更多巨噬細(xì)胞，從而推動(dòng)本病的反復(fù)惡化[21]。司徒儀等[22]建立實(shí)驗(yàn)性大鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型，發(fā)現(xiàn)在人為形成大鼠內(nèi)膜移植模型后腹腔液中巨噬細(xì)胞聚集數(shù)量呈上升趨勢(shì)，強(qiáng)化了吞噬能力和細(xì)胞毒作用。而分別將模型給予莪棱膠囊高劑量、低劑量，發(fā)現(xiàn)高劑量組的巨噬細(xì)胞吞噬能力下降更為顯著。M2 型巨噬細(xì)胞可以促進(jìn)纖維化發(fā)生，為子宮內(nèi)膜異位癥提供內(nèi)在環(huán)境。鎖漉萱[23]同樣建立內(nèi)膜移植的模型，在不同治療下，發(fā)現(xiàn)溫腎消癥湯通過改變M2 型巨噬細(xì)胞數(shù)量減緩子宮內(nèi)膜異位癥的纖維化，有效抑制盆腔粘連，降低疾病發(fā)生概率。T 細(xì)胞作為一種具有免疫活性的多能干細(xì)胞，直接參與免疫應(yīng)答。輔助性T 細(xì)胞1 分泌白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2），隨著數(shù)量增多會(huì)促進(jìn)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的增殖，抑制免疫炎癥的反應(yīng)。而輔助性T細(xì)胞2 分泌的白細(xì)胞介素-6 （interleukin-6，IL-6）是促炎癥因子，大量的IL-6 會(huì)促進(jìn)慢性炎癥的發(fā)生發(fā)展。王越等[24]選取符合腎虛血瘀型的復(fù)發(fā)性卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者，分為治療組與對(duì)照組，對(duì)照組予以孕三烯酮膠囊常規(guī)治療，治療組則在此基礎(chǔ)加于補(bǔ)腎活血消癥湯口服，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組免疫指標(biāo)IL-6 明顯下降、IL-2 明顯上升，但治療組各指標(biāo)改善幅度更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。得出結(jié)論補(bǔ)腎活血消癥湯能改善患者體內(nèi)的微環(huán)境，抑制炎癥反應(yīng)。

2.3 降低性激素水平，改善卵巢功能

子宮內(nèi)膜異位癥是一種雌激素依賴性疾病。在增殖期，雌激素可以誘導(dǎo)細(xì)胞有絲分裂，而病灶處可以在局部主要酶的作用下，自身完成膽固醇到雌激素的過程，且雌激素可以誘導(dǎo)增殖信號(hào)?，F(xiàn)在主要相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)在調(diào)節(jié)雌二醇（estradiol，E2）、促卵泡激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）的水平后，可以改善卵巢功能、促使內(nèi)膜萎縮[25]。李霞等[26]發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯可以有效緩解降低FSH、LH、E2，明顯改善患者癥狀。前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）可以促進(jìn)雌二醇生成，形成 “PGE2→E2” 正反饋通路。而環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase 2，COX-2）基因的轉(zhuǎn)錄，可以促進(jìn)前一步PGE2的合成。細(xì)胞色素P450 芳香化酶（cytochrome P450 aromatase，P450 arom）作為芳香化酶中的一種，可將雄烯二酮和睪酮轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇。周志剛等[27]將具有中醫(yī)特色的隔藥餅灸治療子宮內(nèi)膜異位癥，研究表明，隔藥餅灸以活血化瘀為法，似達(dá)那唑功效，可以下調(diào)P450 arom、COX-2 的表達(dá)，從而達(dá)到抑制雌激素水平。黃潔明等[28]通過建立大鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型，發(fā)現(xiàn)PGE2與P450 arom 關(guān)系密切，PGE2可以激活P450 arom 的表達(dá)，促進(jìn)E2增長。在給予羅氏內(nèi)異方后，發(fā)現(xiàn)P450 arom 表達(dá)量下調(diào)，病灶中PGE2、E2的含量明顯下降，由此得出中藥可以有效抑制子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展。

2.4 調(diào)節(jié)血液流變性及血液高凝狀態(tài)

相關(guān)研究表明子宮內(nèi)膜異位癥是一種以外源性凝血系統(tǒng)表現(xiàn)為主、潛在的高凝狀態(tài)下的疾病[29-30]。而中醫(yī)認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥以“瘀”為基本病機(jī)，通過活血藥物改變血液流變性、血液循環(huán)，從而緩解高凝狀態(tài)，方劑包括清熱化瘀方、消積沖劑等。清熱化瘀方可顯著抑制血小板計(jì)數(shù)水平，改善血漿黏度、全血黏度（高切）、全血黏度（低切）及紅細(xì)胞聚集指數(shù)[31-32]。消積沖劑同樣改善血小板聚集情況、凝血功能，降低高凝風(fēng)險(xiǎn)[33]。

2.5 改變細(xì)胞凋亡相關(guān)因子的表達(dá)

細(xì)胞凋亡指具有主動(dòng)性、程序性、非炎癥性的死亡過程，與細(xì)胞內(nèi)環(huán)境緊密相關(guān)。有關(guān)研究表明，正常子宮內(nèi)膜凋亡率比子宮內(nèi)膜異位癥的凋亡率高。缺氧誘導(dǎo)因子-1α （hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）是機(jī)體自身回應(yīng)缺氧狀態(tài)下的相關(guān)因子，在缺氧情況下介導(dǎo)細(xì)胞缺氧應(yīng)激，高水平的表達(dá)影響病灶新血管生成、雌激素水平升高、能量代謝等，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展，調(diào)節(jié)HIF-1α 的表達(dá)可以有效抑制子宮內(nèi)膜異位癥的改變[34]。王心茹等[35]研究發(fā)現(xiàn)口服溫經(jīng)湯下調(diào)HIF-1α 表達(dá)，改善低氧狀態(tài)，抑制異位ESCs 細(xì)胞不斷的增生。Bcl-2 相關(guān)X 蛋白（Bcell lymphoma-2 associated X protein，Bax）/B 細(xì)胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表達(dá)變化影響細(xì)胞相關(guān)因子的表達(dá)，Bax 是作為誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡因子存在，而Bcl-2 則是作為抑制細(xì)胞凋亡因子存在。周華等[36]認(rèn)為補(bǔ)腎活血中藥作用機(jī)體引起B(yǎng)cl-2 mRNA的表達(dá)減少，Bax mRNA 的表達(dá)升高，這表明補(bǔ)腎活血中藥可通過調(diào)節(jié)Bcl-2、Bax mRNA 水平，改變子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)展趨勢(shì)。

3 總結(jié)與展望

目前關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制尚不明確，包括異位種植學(xué)說、體腔上皮化生學(xué)說、誘導(dǎo)學(xué)說、遺傳學(xué)說，還有現(xiàn)今國內(nèi)的在位內(nèi)膜決定論等。無論是西醫(yī)還是中醫(yī)，現(xiàn)均已證實(shí)在治療子宮內(nèi)膜異位癥中起到改變新生血管率、平衡免疫因子、調(diào)節(jié)炎癥因子、降低雌激素水平、改善卵巢功能、調(diào)節(jié)血液流變性及血液高凝狀態(tài)、改變細(xì)胞凋亡相關(guān)因子的表達(dá)等作用，從而改善局部微環(huán)境，抑制病灶的進(jìn)展。西醫(yī)治法主要分為藥物治療和手術(shù)治療。臨床上西醫(yī)用藥包括孕激素類、復(fù)方口服避孕藥、促性腺激素釋放激素（gonadotrophin releasing hormone，GnRh）激動(dòng)劑、非甾體類抗炎類藥物等，但在治療期間，長期使用會(huì)有一定的副作用。而中醫(yī)歷經(jīng)上千年變遷，對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的認(rèn)識(shí)有獨(dú)到之處，雖將其歸屬于“痛經(jīng)”“崩漏”“癥瘕”“不孕癥”“月經(jīng)不調(diào)”等多個(gè)范疇，但無不尋其根本，辨證論治。

綜上所述，中醫(yī)藥治療子宮內(nèi)膜異位癥有著顯著的優(yōu)勢(shì)，并且在未來前景有大的提升空間。在臨床中，中醫(yī)通過辨證論治如口服中藥、針灸、艾灸等多種形式，能夠明顯緩解癥狀、降低復(fù)發(fā)率、減少副作用。當(dāng)前，國內(nèi)外對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制尚未清楚闡明，同時(shí)每個(gè)發(fā)病機(jī)制并不是獨(dú)立個(gè)體，而是相互交叉同步發(fā)展。因此，未來對(duì)中醫(yī)藥治療本病研究需要更系統(tǒng)、深層次、多元化的探索，才能進(jìn)一步推動(dòng)發(fā)展。