腫瘤疫苗加入“抗癌大軍”

姚遠

面對“癌癥”這一眾病之王，免疫學家們懷有一個宏偉的圖景：未來20年，通過免疫治療的進步，將腫瘤變成和高血壓、糖尿病一樣的“慢性病”。

過去十年，免疫療法的出現(xiàn)讓癌癥治療迎來一次飛躍。

2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎就頒給了發(fā)現(xiàn)此種療法的兩位免疫學家。他們通過激發(fā)人體免疫系統(tǒng)的內(nèi)在能力去攻擊腫瘤細胞，讓人類擁有了一件對抗癌癥的新武器。

傳聞中上百萬一針的“抗癌神藥”CAR-T細胞治療，就是免疫療法中的一員猛將。

一項多中心全球二期臨床試驗結(jié)果顯示，急性B淋巴細胞白血病的兒童和青年患者，在接受CD19 CAR-T的注射后，60%得到了“完全緩解”，這意味著，腫瘤細胞在人體內(nèi)完全消失了。盡管43%至 55%的完全緩解者會在1年內(nèi)復發(fā)—這可能與抗原的缺失或突變以及CAR-T在體內(nèi)持續(xù)時間短有關，但CAR-T細胞治療的出現(xiàn)，仍然給予了血液腫瘤患者們治愈絕癥的強有力的希望。

放眼未來十年，將在癌癥治療戰(zhàn)場上扮演重要角色的，除了目前已有的被FDA和國家藥監(jiān)局批準用于臨床的腫瘤靶向藥物，也許會是同樣與人體免疫有關的腫瘤疫苗。

而腫瘤疫苗研發(fā)者所懷有的愿景，比細胞免疫研究者更“激進”。

楊海濤教授此前在美國加州大學圣迭戈分校醫(yī)學院從事自身免疫病和腫瘤的分子遺傳學研究，回國后，創(chuàng)立瑞羿奧納生物醫(yī)藥有限公司，專注于腫瘤mRNA疫苗和藥物的研發(fā)工作。楊海濤告訴南風窗，他們希望通過腫瘤疫苗產(chǎn)品，用十年左右控制甚至消滅幾種癌癥。

腫瘤疫苗的研發(fā)已持續(xù)30年，至今通過全部臨床試驗上市者寥寥。但近期，研究者們站在過去30年無數(shù)次失敗壘成的高臺上，瞥見了高墻另一側(cè)的景色。

楊海濤說：“腫瘤疫苗技術(shù)，到了起飛的節(jié)點了。”

免疫炮彈

要弄清腫瘤疫苗的作用原理，得從腫瘤與人體免疫系統(tǒng)的復雜關系說起。

癌癥是一種病理性增生疾病。某些負責調(diào)控細胞生長的必需基因的突變，讓個別正常細胞失去控制，開始無限地分裂，形成腫塊，侵犯、破壞機體器官和組織。

科學家認為，多數(shù)人每天都會產(chǎn)生癌細胞，而這些個別的癌細胞不會形成腫瘤，被我們的免疫系統(tǒng)及時清除了。

這就像一場精彩的偵察與反偵察行動—在與免疫系統(tǒng)斗智斗勇的過程中，一些腫瘤細胞總結(jié)斗爭經(jīng)驗，學會偽裝，減少或改變自身所表達的抗原，讓自己看起來像正常細胞，騙過免疫系統(tǒng)形成免疫逃逸現(xiàn)象。

甚至，腫瘤細胞會逐漸馴化一些免疫細胞和免疫分子成為自己的“幫兇”，讓腫瘤靶向藥物失去作用，形成耐藥性，從而構(gòu)建起腫瘤細胞無限生長的優(yōu)勢。

人們應對癌癥的經(jīng)驗遠不如應對急性傳染病那樣豐富而悠久。很長一段時間，癌癥領域的研究是停滯不前的。

直至1890年代，約翰斯·霍普金斯大學的霍爾斯特德醫(yī)生率先采用“根治性乳房切除術(shù)”來治療乳腺單發(fā)惡性腫瘤，拉開了抗癌戰(zhàn)爭的序幕。

時至今日，人們對抗癌癥的傳統(tǒng)療法只有三種：手術(shù)、化療和放療。外科手術(shù)直接切除病灶，化療和放療則分別通過化學與物理方式對癌細胞造成損傷，令其死亡。

過去近100年里，癌癥療法在延長患者生命的同時，讓他們深陷痛苦。

化學藥物和物理射線是一把雙刃劍，由于它們無差別地傷害癌細胞與正常細胞，治療將伴隨強烈的副作用，惡心、嘔吐、疼痛。有時，治療的副作用會成為比癌癥更可怕的噩夢，是在以降低生活質(zhì)量為代價來延長壽命。

有醫(yī)者如此形容癌癥治療的原理：“在殺死病人之前，先殺死腫瘤?！?/p>

直至近十年，免疫療法的登場，揭開了一種全新的治療策略。腫瘤發(fā)展的先決條件之一是欺騙和抑制人體的免疫功能，讓其不將腫瘤細胞視作攻擊對象。

當科學家們發(fā)現(xiàn)這一原理后，自然而然地開始思索：那么，有沒有什么方法喚醒患者自身的免疫細胞呢？

多數(shù)人每天都會產(chǎn)生癌細胞，而這些個別的癌細胞不會形成腫瘤，被我們的免疫系統(tǒng)及時清除了。

于是，細胞免疫療法和腫瘤疫苗療法應運而生。

從功能上，腫瘤疫苗分為治療性和預防性兩種。

預防性腫瘤疫苗旨在將癌變掐死在搖籃里。比如，預防宮頸癌的人乳頭瘤（HPV）疫苗和預防肝癌的乙型肝炎疫苗，已被批準進入市場廣泛使用，且取得了良好成效。

而治療性腫瘤疫苗的作用原理是，讓患者的免疫細胞學會如何分辨腫瘤細胞，然后像導彈一樣自主跟蹤和精準攻擊它們。

這種疫苗將有力地引導免疫細胞殺傷和消滅癌細胞，能有效避免靶向藥物的耐藥性問題，且相對傳統(tǒng)療法給人體帶來的負擔更小、療效更持久。目前，已經(jīng)有20余種基于病毒載體AAV、重組蛋白和信使RNA技術(shù)的腫瘤疫苗進入臨床一期或二期試驗。

楊海濤向南風窗描述腫瘤疫苗未來將通往的圖景：在癌基因大數(shù)據(jù)和人工智能的加持下，通過下一代基因測序技術(shù)，算法將預測出一個人會在何時患上何種癌癥，然后，醫(yī)療科技人員利用基因編輯技術(shù)為其定制個性化腫瘤疫苗，讓疫苗將可能突變的基因信息傳遞給人體的免疫系統(tǒng)，從而預防癌癥的發(fā)生。

此類疫苗處于臨床前研究階段，距離進入實驗，尚且還有一段路要走。

如果一切沿著如此樂觀的方向發(fā)展，似乎在可以預見的將來，癌癥將像天花、結(jié)核病一樣，成為一種過去完成時的疾病。

瞄 準

然而，現(xiàn)實總歸是坎坷的。

早在2010年，美國食藥監(jiān)局（FDA）就批準過一款前列腺癌治療性疫苗Provenge。這是一款以患者自體樹突狀細胞為基礎的腫瘤疫苗，針對轉(zhuǎn)移性激素抵抗型前列腺癌。只是，這款腫瘤疫苗沒有帶來人們所盼望的成效—臨床試驗結(jié)果顯示，它僅將前列腺癌患者的總體生存期延長了4.1個月。何況，這款疫苗定價9.3萬美元，令常人望而卻步。Provenge最終潦草地淡出了市場，其研發(fā)公司也以破產(chǎn)告終。

Provenge后，還沒有一款治療性腫瘤疫苗被FDA批準上市。

是什么牽絆住了腫瘤疫苗向前的步伐？

設計疫苗的關鍵，是找到適合的抗原信息。瓶頸就在于，腫瘤細胞的抗原信息，太難找了。

早期，研發(fā)人員只能在腫瘤細胞上找到一些腫瘤相關抗原（TAA）。與理論上、理想中的抗原信息不同，TAA不是腫瘤細胞所特有的，它在其他一些人體健康組織上同樣存在。

一些基于TAA研發(fā)出來的治療性腫瘤疫苗取得了驚人成效。比如Greenwich生命科學公司正在研發(fā)的一款GP2疫苗，據(jù)2020年圣安東尼奧乳腺癌會議上公布的二期臨床數(shù)據(jù)，接受該疫苗治療的HER2/neu3陽性乳腺癌患者，五年無病生存率達到了100%。

但更多的TAA疫苗研究，折戟于半途。

畢竟，TAA同樣存在于健康細胞：人體免疫系統(tǒng)要么已經(jīng)將其加入“白名單”，不會發(fā)起激烈攻擊；要么，免疫系統(tǒng)會將存在TAA的健康細胞也納入攻擊范圍，引發(fā)一場免疫毒性風暴。

理想的腫瘤抗原應該僅被癌細胞所表達。它應該是腫瘤細胞與正常細胞的標志性區(qū)別，是免疫導彈所瞄定的精確的打擊目標。

1988年，科學家在小鼠腫瘤模型上發(fā)現(xiàn)了這種理想的打擊目標，這就是“腫瘤新生抗原”。然而，由于腫瘤細胞突變位點和類型的隨機性，每一個個體和每一種腫瘤突變產(chǎn)生的新抗原，幾乎都是獨一無二的。不同腫瘤個體出現(xiàn)相同腫瘤新抗原的概率不到0.005%。如何準確、快速地鑒定出每個腫瘤個體的特異性新抗原特征，又成為科研人員面前的一道坎兒。

邁過這道坎兒，需要不同學科的通力協(xié)作。

楊海濤說，腫瘤疫苗的希望，是多領域的綜合性突破所取得的。

“一是免疫學對免疫逃逸和免疫屏蔽理論的建立；二是高通量基因組測序技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)在只需要一天就能將一個人的基因組信息測序出來；三是人工智能的成熟，算法能可靠地去分析、模擬和預測基因突變的位點和類型。”他說，“幾個技術(shù)成熟了，聚在一起，就讓腫瘤疫苗成為可能了?！?h3>“信使”

個別腫瘤疫苗在臨床試驗上取得了一定的成效，比如上述針對陽性乳腺癌的GP2疫苗，已是全球無數(shù)患者翹首以盼的良藥。

但其他多數(shù)投入試驗的治療性腫瘤疫苗，總體臨床有效性“不超過25%”。

楊海濤認為，制約疫苗發(fā)揮重要原因有三：一是腫瘤相關抗原的特異性不夠，沒有完全調(diào)動免疫細胞系統(tǒng)對腫瘤的殺傷作用；二是腫瘤的個體差異性顯著，在腫瘤疫苗的設計中，需要把 TAA及TSA與每個人獨特的新抗原結(jié)合起來，充分調(diào)動體內(nèi)的免疫系統(tǒng)來殺傷腫瘤細胞；三是腫瘤微環(huán)境和腫瘤介導的免疫逃逸和免疫抵抗，導致腫瘤疫苗無法完全發(fā)揮作用。

解決這些制約因素的關鍵，楊海濤覺得，也許就藏在信使RNA（mRNA）疫苗技術(shù)里。

而解決這些制約因素的關鍵，楊海濤覺得，也許就藏在信使RNA（mRNA）疫苗技術(shù)里。

mRNA疫苗首次通過審批，是拜恩泰科（BioNTech）/輝瑞公司和美國莫德納兩家開發(fā)的新冠疫苗。從研發(fā)至上市，這款疫苗只花費了不到一年的時間，在人類疫苗研發(fā)史上堪稱奇跡。

其實，被應用于新冠以前，mRNA技術(shù)已經(jīng)緩慢地發(fā)展了20余年。在研究者的最初設想里，mRNA技術(shù)是為了腫瘤疫苗而搭建的，但直至新冠疫情將其推向幕前，沒有任何一款mRNA腫瘤疫苗通過三期臨床試驗。

同樣是mRNA技術(shù)，為什么腫瘤疫苗數(shù)年研究無果，偏偏在新冠疫苗的應用節(jié)點上被推向了成功？

楊海濤告訴南風窗，這與兩種疫苗的臨床試驗規(guī)模有關。

一般而言，癌癥治療的試驗規(guī)模只有幾十人至幾百人，樣本數(shù)不夠大，對安全和實用效果的評估也就不夠科學和精準?！霸谌澜缯?萬個相同病情、相同年齡、相同生活和飲食習慣的癌癥病人，難度和開銷多大？但新冠疫苗目的是預防，臨床試驗對象的選拔條件更寬松，三期臨床試驗能輕易擴展至3萬人?！?/p>

腫瘤疫苗為新冠疫苗搭建起技術(shù)基礎，而新冠疫苗的應用，加速驗證了mRNA技術(shù)路徑的安全性和實用性，為往后腫瘤疫苗的研發(fā)掃清障礙，二者“互相成就”。

據(jù)不完全統(tǒng)計，全球有約1000種腫瘤疫苗處于研發(fā)階段，數(shù)百家生物制藥公司投身其中。楊海濤預計，再過5年左右，其中數(shù)款腫瘤疫苗將通過三期臨床試驗，被批準上市。到時，腫瘤疫苗會成為腫瘤療法的焦點所在，也會成為一些患者戰(zhàn)勝病魔的希望。

癌癥正在成為人類不可避免的新常態(tài)。對于1/4甚至1/2的人來說，罹患上這種疾病，只是或早或晚的問題。

《癌癥傳》的作者認為，抗癌與戰(zhàn)爭有不少共通之處，“優(yōu)勝劣汰、連綿不絕、毀譽參半、絕處逢生，且不可避免地會出現(xiàn)傷害、罪孽、遺忘以及死亡”。人類幾乎從未扭轉(zhuǎn)過這場戰(zhàn)爭的局勢。

距離勝利還有一段艱難的路程要走，但人們從未放棄過抗爭。