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    點(diǎn)擊化學(xué):離經(jīng)叛道,但好用

    2022-11-17 03:28:47朱秋雨
    南風(fēng)窗 2022年21期
    關(guān)鍵詞:普利斯諾貝爾化學(xué)獎諾獎

    朱秋雨

    “猜對了!”10月4日,當(dāng)諾貝爾官方宣布三位化學(xué)家獲獎時,我給朋友發(fā)了一張此前預(yù)測得獎?wù)叩牧奶旖貓D。

    這不是想自我炫耀。2022年諾貝爾自然科學(xué)獎“化學(xué)獎”甩掉了此前偏愛冷門研究的氣質(zhì),讓普通人也有了一把參與感。

    熱門候選人最終加冕。

    斯坦福大學(xué)女科學(xué)家卡羅琳·貝爾托西(Carolyn R. Bertozzi)因生物正交化學(xué)領(lǐng)域的開拓性成就獲獎。美國Scripps研究所教授卡爾·巴里·夏普利斯(K. Barry Sharpless)、丹麥哥本哈根大學(xué)教授摩頓·梅爾達(dá)爾(Morten Meldal)因開創(chuàng)“點(diǎn)擊化學(xué)”領(lǐng)域而得獎。

    有趣的是,公布結(jié)果1小時前,諾獎官方賬號也決意自我暴露一番。它轉(zhuǎn)發(fā)了一張居里夫人身著法式桔梗裙的照片。配文是“1911年,居里夫人斬獲諾貝爾化學(xué)獎時,她成為史上第一位兩次獲諾貝爾獎的人”。

    1小時后的結(jié)果印證了諾獎的提前“漏題”。81歲的夏普利斯成為有史以來第五位“梅開二度”斬獲諾獎的科學(xué)家。卡羅琳·貝爾托西則是第八位女性諾貝爾化學(xué)獎得主。無疑,這兩位都是諾獎得主中的少數(shù)派。

    官方為此給出頒獎理由:“2022年諾貝爾化學(xué)獎是要尋找全新的化學(xué)理想,讓簡單性和功能性占主導(dǎo)地位?!弊尰瘜W(xué)走向功能主義,成為諾獎今年選擇的風(fēng)向標(biāo)。

    這是一屆非常落地的諾貝爾化學(xué)獎。

    點(diǎn)擊化學(xué),是利用巧妙的化學(xué)反應(yīng),將兩個小型分子組合在一起,就像拼接樂高玩具時找到“咔—嚓”的接口,以意想不到的簡單方式人為地合成復(fù)雜分子。

    生物正交化學(xué),運(yùn)用與點(diǎn)擊化學(xué)相似的思路,描繪的也是連接的藝術(shù)。不同的是,作用對象是有機(jī)的細(xì)胞。

    本篇無意贅述獲獎科學(xué)家成就的偉大。比起科研的成果,“天才”科學(xué)家們?nèi)绾卧诔砷L路徑上認(rèn)識到自己的天賦并一路向前,這一點(diǎn)更讓人好奇。

    這一屆諾獎化學(xué)得主,個性都帶著一點(diǎn)“怪”。顯然,科學(xué)界需要“怪人”。

    怪老頭、漁夫與安全帶

    周圍人評價巴里·夏普利斯,說他脾性有點(diǎn)古怪。他經(jīng)常說不出完整的句子,思維也很跳躍,經(jīng)常提出非傳統(tǒng)的想法。

    他的一只眼睛很早就失明了。原因是在一次實(shí)驗(yàn)時沒戴護(hù)目鏡。爆炸的試管玻璃割傷了他的眼角膜?!靶姨澾€有一只眼睛,視力保存完好?!彼?992年的札記中寫道。

    與兩屆諾貝爾獎得主形象反差更大的是,夏普利斯從小到大的夢想都與化學(xué)無關(guān)。比起在學(xué)校拿A,他更喜歡與叔叔到河里捕魚。

    1960年,醫(yī)學(xué)預(yù)科生夏普利斯在美國達(dá)特茅斯大學(xué),選修了熱愛的有機(jī)化學(xué)課。但他放假期間從未留在學(xué)校做實(shí)驗(yàn),甚至還在物理考試中掛了科。他說:“我更愛釣魚。”

    大學(xué)畢業(yè)之際,夏普利斯打算繼續(xù)進(jìn)修醫(yī)學(xué)。但化學(xué)教授湯姆·斯賓塞勸他“試著讀一年化學(xué)”,并幫他聯(lián)系了斯坦福大學(xué)的教授。他的研究生生涯就此開始。夏普利斯回憶道:“我甚至都沒有申請化學(xué)方向的研究生,就被斯坦福錄取了。本來我都以為自己要回新澤西當(dāng)個漁夫了?!?/p>

    這期間,他還遇上了一生摯愛,女孩揚(yáng)·杜塞爾。后來,夏普利斯自傳、對外公開的札記,很多都是妻子的代筆。

    千禧年間,夏普利斯開始走向?qū)W術(shù)巔峰。2001年,他因手性催化氧化反應(yīng)方面的貢獻(xiàn)榮獲諾貝爾化學(xué)獎,又在當(dāng)年提出了人生至今為止最重要的理論。

    他的想法十分具有顛覆性,就像當(dāng)年去釣魚而不是刷題般“離經(jīng)叛道”。他認(rèn)為,化學(xué)家們是時候停止模仿自然分子了,而應(yīng)當(dāng)創(chuàng)造新的理想—人為合成復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)。

    在2001年發(fā)表的學(xué)術(shù)文章中,夏普利斯寫道,在自然界,無論是核酸、蛋白質(zhì)、還是多糖,都是由小型分子通過碳-雜原子鍵拼接起來的,而這些小型分子的總數(shù)量僅在35個左右。

    夏普利斯回憶,當(dāng)?shù)谝淮闻c外人談?wù)擖c(diǎn)擊化學(xué)時,化學(xué)家們對此很反感?!八麄冋J(rèn)為‘這太簡單了,就像是對他們此前工作的一種侮辱?!?/blockquote>

    如果可以模仿自然界的法則,將各種小型分子拼接起來,人類不就可以快速合成有用分子?

    在此基礎(chǔ)上,夏普利斯提倡運(yùn)用碳-雜原子鍵,而非有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域長期偏愛的碳-碳原子鍵,使分子結(jié)合在一起。

    他將這個過程命名為“點(diǎn)擊化學(xué)”。

    夏普利斯回憶,當(dāng)?shù)谝淮闻c外人談?wù)擖c(diǎn)擊化學(xué)時,化學(xué)家們對此很反感?!八麄冋J(rèn)為‘這太簡單了,就像是對他們此前工作的一種侮辱?!?/p>

    曾在夏普利斯實(shí)驗(yàn)室就讀博士后,任教于哈佛大學(xué)的埃里克·雅各布森回憶,理念剛提出時,夏普利斯剛拿第一個諾獎。但他當(dāng)時熱衷于對外介紹點(diǎn)擊化學(xué)?!拔矣浀糜^眾們只是互相看著對方,認(rèn)為他已經(jīng)失去了理智。”

    雅各布森總結(jié),點(diǎn)擊化學(xué)超出了傳統(tǒng)化學(xué)家的思考模式?!盎瘜W(xué)家們一般會思考,‘嗯,這是我想制造的分子,而不是尋求將事物連接起來的方式?!?/p>

    有趣的是,“點(diǎn)擊化學(xué)”這一學(xué)術(shù)名詞,由化學(xué)家的妻子杜塞爾命名。期刊編輯出身的杜塞爾,引用了一個美國俗語“click it or ticket”(不系安全帶就吃罰單),將丈夫的發(fā)現(xiàn)取名為“點(diǎn)擊化學(xué)”(click chemistry)。

    類似扣安全帶(click)的碳-雜原子鍵扣搭,讓小型分子之間的拼接像系安全帶一樣簡單高效。

    女性、搖滾樂

    夏普利斯的成果與本屆女性諾獎得主卡羅琳·貝爾托西沒有太多交集。甚至在諾獎發(fā)布會上,在場記者提出了疑問:“所以說,點(diǎn)擊化學(xué)與生物正交化學(xué)是兩個不同的分支,只是它們都屬于合成分子的范疇?”

    對方回答:“沒錯?!?/p>

    但兩位“少數(shù)派”諾獎得主有相似的成長路徑。與夏普利斯一樣,卡羅琳·貝爾托西讀大學(xué)本科時,還不知道自己要選擇什么。她出生在高知家庭,父親是麻省理工學(xué)院物理學(xué)教授。家里有三個孩子,都是女孩。

    化學(xué)系90%都是男性,因此實(shí)驗(yàn)室的管理被“有毒的、大男子主義的氣質(zhì)籠罩”。在本科期間,她多次申請加入不同的有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)室,屢次被拒。

    在父親的教導(dǎo)下,女孩們對于夢想有了統(tǒng)一的認(rèn)知。那就是成為核物理學(xué)家。

    但當(dāng)人生進(jìn)行下去,每個女性都“走偏了”。

    貝爾托西的“歪路”首先出現(xiàn)在她上高中時。因玩搖滾音樂獲得幾個獎項(xiàng)后,她收到了幾個大學(xué)的音樂專業(yè)邀請。她還因?yàn)樽闱蛱叩煤毛@得哈佛大學(xué)的體育獎學(xué)金。但興許忌憚于家庭的教育,她覺得自己“總要以科學(xué)為中心”,最終選擇就讀生物系。

    轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在大二上的有機(jī)化學(xué)課。她發(fā)現(xiàn)了心之所愛,主動轉(zhuǎn)到化學(xué)系。

    但這是她女性身份對人生產(chǎn)生阻礙的開始。

    她在受訪時回憶,化學(xué)系90%都是男性,因此實(shí)驗(yàn)室的管理被“有毒的、大男子主義的氣質(zhì)籠罩”。在本科期間,她多次申請加入不同的有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)室,屢次被拒。

    “我顯然對有機(jī)化學(xué)有天然的親和力,但在本科時,我很難找到一個可以工作的實(shí)驗(yàn)室。我沒能如愿將理論學(xué)習(xí)運(yùn)用到實(shí)驗(yàn)室中。這時我第一次意識到,女性會被非正式的方式阻擋在科學(xué)的一些領(lǐng)域之外?!?/p>

    貝爾托西堅持了下來。她先在生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)室找到了一份工作,又去了物理化學(xué)實(shí)驗(yàn)室。上世紀(jì)80年代,在加州大學(xué)舊金山分校就讀博士后的貝爾托西,找到了想用一生探索的命題。

    那時,細(xì)胞外的聚糖是熱門的學(xué)術(shù)話題。人們將這一成分比喻成花生巧克力外包裹的糖衣,認(rèn)為其對人類細(xì)胞起保護(hù)作用。

    這一領(lǐng)域還與癌癥研究密切相關(guān)。一個顯著的發(fā)現(xiàn)是,癌癥細(xì)胞的糖蛋白表現(xiàn)與正常細(xì)胞不同。

    這是學(xué)術(shù)圈都知道的已知結(jié)論。但貝爾托西決定攀登一座科學(xué)界公認(rèn)的很難跨越的高峰:到底什么導(dǎo)致了癌癥細(xì)胞與普通細(xì)胞表層糖類表現(xiàn)不同?

    要想知道答案,看清楚、可視化細(xì)胞外的糖類,是當(dāng)務(wù)之急。

    與蛋白質(zhì)或核酸不同,科學(xué)界還沒有針對糖類的成像技術(shù)。“這些工具是如此原始,沒有辦法對細(xì)胞、生物體或組織進(jìn)行測量。一定還有更好的方法?!必悹柾形餍南搿?/p>

    她在1990年代末提出了代謝標(biāo)記方法—通過制造糖的細(xì)胞飲食中的代謝前體,將探針標(biāo)簽插入糖中,來追蹤糖類。為了不對細(xì)胞本身產(chǎn)生破壞,貝爾托西拋棄了傳統(tǒng)的熒光蛋白標(biāo)記法,最后采用了與“點(diǎn)擊化學(xué)”類似的思路。

    “探針本身不能直接插入,它們太大,而且細(xì)胞的酶會破壞它們。但我們可以在糖上放一個化學(xué)手柄,然后再添加探針?!彼@樣闡述自己的思路。簡而言之,這也是一種關(guān)于連接的藝術(shù)。

    她的奇思妙想在一次次實(shí)驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)。

    2005年,貝爾托西在論文中詳細(xì)描述了被她稱為“生物正交化學(xué)”的新型反應(yīng)。即,在生物體內(nèi)發(fā)生化學(xué)反應(yīng),但不與任何本地生物過程相互作用。

    有了這樣的創(chuàng)造,聚糖被人類可視化得一清二楚。她發(fā)現(xiàn),細(xì)胞表層的糖類,遠(yuǎn)比此前認(rèn)為的“糖衣巧克力”復(fù)雜。

    糖蛋白不是緊緊包裹著細(xì)胞。相反,貝爾托西形容,糖蛋白的活動,就像長在土地上的樹林或灌木,經(jīng)常會像植物般“隨風(fēng)搖擺、隨波而動”。

    除草機(jī)、功能主義

    回到2022年的諾貝爾化學(xué)獎。

    三個獲獎人,隸屬于兩個獨(dú)立的分支。但頒獎人強(qiáng)調(diào)兩者的共同氣質(zhì):簡單、直接,在現(xiàn)實(shí)有廣泛的應(yīng)用?!坝袝r簡單的答案是最好的?!敝Z獎組委會評價道。

    三個獲獎人,隸屬于兩個獨(dú)立的分支。但頒獎人強(qiáng)調(diào)兩者的共同氣質(zhì):簡單、直接,在現(xiàn)實(shí)有廣泛的應(yīng)用?!坝袝r簡單的答案是最好的?!敝Z獎組委會評價道。

    “我們的化學(xué)已進(jìn)入功能主義時代。”與傳統(tǒng)的大科學(xué)時代不同,功能主義時代強(qiáng)調(diào)實(shí)用性,知識與科學(xué)生產(chǎn)不斷向應(yīng)用層面靠近,后者也反作用于科學(xué)研究。這樣的趨勢,在近年諾貝爾科學(xué)獎的頒發(fā)思路中可見一斑。

    巴里·夏普利斯和摩頓·梅爾達(dá)爾在“點(diǎn)擊化學(xué)”領(lǐng)域的獨(dú)立發(fā)現(xiàn),給了合成分子廣泛應(yīng)用前景,促進(jìn)了材料化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、藥物化學(xué)、超分子化學(xué)等多個領(lǐng)域的騰飛。

    但別忘了,實(shí)現(xiàn)這一偉大進(jìn)步的關(guān)鍵,是兩人確保了該反應(yīng)能夠在氧氣,以及廉價且環(huán)保的溶劑—水中發(fā)生,避免了以往合成分子的高昂成本。

    貝爾托西則將自己的生物正交化學(xué)反應(yīng)與癌癥研究結(jié)合起來。她為此離開待了20年的加州大學(xué),2015年前往有醫(yī)學(xué)院的斯坦福大學(xué)。成功可視化聚糖在細(xì)胞表層的活動后,她在理解聚糖與癌癥的關(guān)系上取得了突破。

    她發(fā)現(xiàn),癌癥細(xì)胞周圍含有大量唾液酸,這種細(xì)胞表層糖類有極大的迷惑作用,讓負(fù)責(zé)吞噬癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài),從而使癌細(xì)胞在人體內(nèi)大量復(fù)制、蔓延。

    “這些唾液酸就像草?!必悹柾形餍稳荩?dāng)前著力的新型癌癥療法,就像“除草機(jī)”一樣,要把癌癥細(xì)胞表層的“草”全都割掉,讓免疫細(xì)胞恢復(fù)識別癌細(xì)胞的能力。

    為此,她先后成立了10間公司,推進(jìn)這一研究的新藥應(yīng)用。目前,該免疫療法已進(jìn)入晚期癌癥患者的臨床一期試用。

    最后,將時間回溯到2001年。

    那時,夏普利斯在瑞典發(fā)表第一次諾貝爾化學(xué)獎獲獎感言。他談到了自己的童年。

    他記得很清楚,除了被教導(dǎo)做事要優(yōu)雅、聰明以外,追求“有用”是學(xué)校教給他的一大法則。如今,夏普利斯用最實(shí)用和功能主義的方式,與21世紀(jì)的科學(xué)界一起,定義了新時代的化學(xué)。

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