不同β受體激動(dòng)劑聯(lián)合阿托伐他汀治療COPD合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病患者臨床療效的對(duì)比研究

葉 斌，葉 波

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pul‐monary Disease,COPD）在呼吸系統(tǒng)疾病中占據(jù)著較高的病發(fā)比例，其病發(fā)率和病死率高，患者病情惡化到一定程度還極易造成肺心病，從而對(duì)患者生活質(zhì)量以及生命健康都構(gòu)成嚴(yán)重威脅[1]。以往研究對(duì)COPD患者死亡后的尸體檢查發(fā)現(xiàn)，其中合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病患者比例高達(dá)77.7%，上述兩種疾病在老年人群中有較高的發(fā)病率，是常見的慢性病之一，嚴(yán)重危害人類健康，影響患者生活質(zhì)量。據(jù)推算，我國每年因冠心病去世的人數(shù)約有110萬，給患者及其家屬、國家?guī)砹顺林氐呢?fù)擔(dān)。該病發(fā)機(jī)制十分復(fù)雜，與肺功能、氧化應(yīng)激水平之間都具有密切聯(lián)系[2]。因此對(duì)患者的肺功能與氧化應(yīng)激水平實(shí)施密切監(jiān)測對(duì)于COPD患者的病情評(píng)估具有關(guān)鍵意義[3-4]。當(dāng)COPD與心絞痛、心肌梗死、心力衰竭等疾病同時(shí)存在時(shí)，可以遵循心絞痛、心肌梗死、心力衰竭等疾病治療指南，使COPD合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病患者治療更加規(guī)范化。目前臨床上治療COPD以藥物治療為主，其中β2受體激動(dòng)劑的抗炎效果顯著，可明顯改善患者的血清炎性水平，減輕不良癥狀，從而改善患者的肺功能[5]。同時(shí)，阿托伐他汀治療冠心病具有顯著的效果，可有效改善血漿內(nèi)皮素-1（endothelin-1,ET-1）與腦鈉肽（brain natriuretic peptide,BNP）水平，并減輕患者炎癥水平，改善氧化應(yīng)激指標(biāo)[6]。因此，本文旨在對(duì)比β受體激動(dòng)劑硫酸特布他林霧化液和布地格福吸入霧化劑分別聯(lián)合阿托伐他汀治療COPD合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病患者的療效、肺功能和氧化應(yīng)激水平，以及減少心血管事件的差異研究，旨在為COPD合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病的臨床治療提供有效參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料本次研究前瞻性選擇2019年1月-2021年12月成都市第一人民醫(yī)院收治的COPD合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病患者104例。依據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將所有納入患者分為治療A組、治療B組，每組各52例。其中，治療A組年齡41～78歲，病程12～16 d；治療B組年齡42～76歲，病程10～15 d。兩組納入患者的基礎(chǔ)資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有一定可比性，詳見表1。本治療方案獲得本院倫理委員會(huì)的認(rèn)可支持。

表1 兩組患者的基礎(chǔ)信息資料比較

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為COPD穩(wěn)定期且合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病的患者，依據(jù)《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南(2018年)》[7]和《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[8]中COPD穩(wěn)定期和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者伴有呼吸困難、咳嗽等慢性阻塞性肺病臨床癥狀[9]；③患者在治療前1個(gè)月內(nèi)未接受過COPD治療藥物；④患者以及家屬均知情同意本次研究，并簽訂研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者伴有明顯的阻滯劑禁忌證；②患者存在精神不正?；蛘J(rèn)知功能障礙等，不能獨(dú)立配合完成研究；③患者具有肺部功能感染以及惡性腫瘤等癥狀；④患者屬于支氣管哮喘；⑤患者對(duì)本次治療藥物具有過敏史。⑥慢性阻塞性肺疾病急性加重期的患者

1.3 干預(yù)方法治療A組：該組患者接受β2受體激動(dòng)劑干預(yù)，給予患者硫酸特布他林霧化液(Astra‐Zeneca AB，注冊(cè)證號(hào)H20140108，2 mL:5 mg*20支)進(jìn)行霧化吸入干預(yù)，1次5 mg，1日2次及阿托伐他汀干預(yù)。治療B組：該組患者予以阿托伐他汀干預(yù)，給予患者溫水口服阿托伐他汀鈣片(福建東瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193043，10 mg*28片)，1次20 mg，1日1次，同時(shí)給予布地格福吸入霧化劑。兩組患者均連續(xù)接受干預(yù)3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效評(píng)估顯效：納入患者的臨床不良癥狀基本消失，肺功能指標(biāo)監(jiān)測改善，肺部感染癥狀也基本消失。有效：納入患者的臨床不良癥狀部分好轉(zhuǎn)，肺功能指標(biāo)有所改善；無效：納入患者的臨床不良癥狀、肺功能指標(biāo)有所改善以及肺部感染癥狀均無好轉(zhuǎn)。有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 臨床癥狀緩解時(shí)間評(píng)估仔細(xì)記錄所有納入患者在干預(yù)后的咳嗽緩解時(shí)長、喘息緩解時(shí)長以及肺啰音消失時(shí)長。

1.4.3 血清炎性水平檢測所有患者在治療一月后均于清晨空腹抽取靜脈血5mL，4000 rpm/min，離心半徑5.0cm，離心15 min后，取上層血清于-80℃凍存以備待檢。通過酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)所有納入患者的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素8(Interleukin-8,IL-8)與白細(xì)胞介素6(in‐terleukin 6,IL-6)水平予以檢測，試劑盒均購自中國上海聯(lián)邁生物工程有限公司，具體操作按照說明書實(shí)施，控制批內(nèi)差異保持<10%，批間差異保持<15%[10]。

1.4.4 肺功能評(píng)估通過肺功能儀（德國，耶格醫(yī)療器械有限公司）對(duì)所有納入患者的第一秒用力呼氣容積（Forced expiratory volume in one second,FEV1）、FEV1百分比（Forced expiratory volume in one second percentage,FEV1%）、第一秒用力呼氣容積（Forced expiratory volume in one second,FEV1）/用力肺活量（Forced vital capacity,FVC）予以檢測評(píng)估[9]。

1.4.5 血漿ET-1和BNP水平評(píng)估通過酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)所有納入患者的血漿ET-1內(nèi)皮-素1和BNP水平予以檢測，試劑盒均購自中國上海西唐生物科技有限公司，具體操作按照說明書實(shí)施，控制批內(nèi)差異保持<10%，批間差異保持<15%[10]。

1.4.6 氧化應(yīng)激水平評(píng)估通過酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)所有納入患者的活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)、丙二醛(Malonic dialdehyde,MDA)、谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione Peroxidase,GPX)、超氧化物歧化酶Orgotein(Superoxide Dismutase,SOD)水平予以檢測，試劑盒均購自美國R&D公司，具體操作按照說明書實(shí)施，控制批內(nèi)差異保持<10%，批間差異保持<15%[11]。

1.4.7 藥物安全性評(píng)估仔細(xì)記錄所有納入患者在干預(yù)期間的轉(zhuǎn)氨酶上升，皮膚過敏，腹部疼痛，排便困難等不良癥狀出現(xiàn)情況以此評(píng)估藥物安全性。

1.4.8 主要心血管不良事件(major adverse cardio‐vascular events,MACE)發(fā)生率隨訪六個(gè)月，評(píng)估和記錄新發(fā)心絞痛、急性心肌梗死、心力衰竭的發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理本研究通過SPSS 26.0軟件對(duì)本次所有研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。其中計(jì)量資料主要通過均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）予以描述，組間比較則通過t予以檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料通過百分?jǐn)?shù)予以表示，組間比較則通過χ2予以檢驗(yàn)。均以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較治療B組接受聯(lián)合干預(yù)方案后的臨床治療有效率為92.3%高于治療A組69.2%（χ2=8.914，P<0.05）。見表2。

表2 兩組COPD患者的臨床療效比較[n(%)]

2.2 臨床癥狀緩解時(shí)間比較治療B組接受聯(lián)合干預(yù)方案后患者自覺咳嗽緩解時(shí)長、喘息緩解時(shí)長以及聽診肺啰音消失時(shí)長等指標(biāo)均顯著短于治療A組（P<0.05）。見表3。

表3 對(duì)比2組COPD患者的臨床癥狀緩解時(shí)間（±s）

表3 對(duì)比2組COPD患者的臨床癥狀緩解時(shí)間（±s）

組別治療A組治療B組tP例數(shù)5252咳 嗽緩解時(shí)長(d)6.38 ±2.79 4.75 ±1.48 3.722＜ 0.001喘息緩解時(shí)長(d)4.96 ±1.62 3.22 ±1.06 6.481＜ 0.001肺啰音消失時(shí)長(d)6.56 ±2.85 3.24 ±2.18 6.672＜ 0.001

2.3 血清炎性水平比較干預(yù)前，兩組患者TNFα、IL-8與IL-6水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；干預(yù)后，兩組患者TNF-α、IL-8與IL-6水平均下降（P＜0.05），且干預(yù)后治療B組患者的TNF-α、IL-8與IL-6水平均顯著低于治療A組（P＜0.05），說明B組患者炎癥更輕，見圖1。

圖1 血清炎性水平比較a表示與同組干預(yù)前比較P<0.05；b表示與同組干預(yù)前比較P<0.05。

2.4 血漿ET-1和BNP水平比較干預(yù)前，兩組患者血漿ET-1和水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；干預(yù)后，兩組患者血漿ET-1和BNP水平均顯著改善（P<0.05），且干預(yù)后治療B組患者的血漿ET-1和BNP水平顯著低于治療A組（P<0.05），說明B組患者心臟負(fù)荷較低，見圖2。

圖2 血漿ET-1和BNP水平比較a表示與同組干預(yù)前比較P<0.05；b表示與同組干預(yù)前比較P<0.05。

2.5 肺功能比較干預(yù)前，兩組患者的肺功能無明顯差異（P>0.05），干預(yù)后，兩組患者的肺功能有了明顯改善（P<0.05），且干預(yù)后治療B組患者的FEV1、FEV1%、FEV1/FVC水平則顯著高于治療A組（P<0.05），說明B組患者肺功能比A組患者好，見圖3。

圖3 肺功能比較a表示與同組干預(yù)前比較P<0.05；b表示與同組干預(yù)前比較P<0.05

2.6 氧化應(yīng)激水平比較干預(yù)前，兩組患者的ROS、MDA、GPX、SOD水平無明顯差異（P>0.05），干預(yù)后，兩組患者的ROS、MDA、GPX、SOD水平有了明顯改善（P<0.05），且干預(yù)后治療B組患者的ROS、MDA水平顯著低于治療A組，而GPX、SOD水平則顯著高于治療A組（P<0.05），說明B組氧化應(yīng)激水平更低，見圖4。

圖4 氧化應(yīng)激水平比較a表示與同組干預(yù)前比較P<0.05；b表示與同組干預(yù)前比較P<0.05

2.7 藥物安全性比較兩組COPD患者在干預(yù)過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，藥物干預(yù)方案安全性良好。治療A組出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶上升4例，皮膚過敏2例，腹部疼痛2例，排便困難3例，不良癥狀出現(xiàn)率為21.2%(11/52)；治療B組出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶上升1例，皮膚過敏1例，腹部疼痛0例，排便困難1例，不良癥狀出現(xiàn)率為5.8%(3/52)，暫停用藥后兩組患者不良癥狀均得到有效緩解，且治療B組患者的不良癥狀出現(xiàn)率明顯低于治療A組（P<0.05）。

2.8 心血管事件比較隨訪6個(gè)月期間，治療A組MACE 12例(23.1%)，其中新發(fā)心絞痛6例(11.5%)，急性心肌梗死2例(3.9%)，心力衰竭4例(7.7%)，治療B組MACE 7例(13.5%)，其中新發(fā)心絞痛3例(5.8%)，急 性 心 肌 梗 死1例(1.9%)，心 力 衰3例(5.8%)，B組MACE低于A組(P<0.05)。

3 討論

COPD作為臨床上常見的氣流受限性的呼吸系統(tǒng)疾病之一，其病發(fā)人群廣，老年人群為主，且目前隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，其病發(fā)幾率也在逐年遞增，進(jìn)而為患者帶來嚴(yán)重不良后果，降低其生活質(zhì)量，嚴(yán)重者合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病，從而對(duì)患者的生命健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅，已成為重要的社會(huì)公共問題。因此，對(duì)于COPD合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病患者予以安全有效的治療方案對(duì)緩解患者病情，改善其生活質(zhì)量具有重要意義[12-13]。

β2受體激動(dòng)劑作為一種支氣管擴(kuò)張劑，其具有抗炎效果，可以促使氣道表面的β-受體保持興奮，減弱微血管通透性，進(jìn)而減輕氣道不良癥狀。有研究表示，β2受體激動(dòng)劑可作為治療COPD患者的首選藥物[14-15]，但β2受體激動(dòng)劑種類較多，不同藥物的應(yīng)用效果對(duì)比有待驗(yàn)證，因此本文就布地格福吸入霧化劑相比硫酸特布他林霧化液兩種藥物的療效進(jìn)行對(duì)比同時(shí)，也有研究表示阿托伐他汀對(duì)COPD患者具有一定治療效果。其具有抗氧化效果，能有效減輕患者體內(nèi)的自由基水平，以此阻礙肺纖維化的發(fā)生。同時(shí)，阿托伐他汀能有效抑制患者肺部多種炎性細(xì)胞的募集和趨化，抑制炎性細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子，從而起到抗炎效果。此外，阿托伐他汀還能改善患者的肺功能可改善COPD患者肺功能，降低病發(fā)率和病死率[16-17]。

目前臨床有研究證實(shí)β2受體激動(dòng)劑與阿托伐他汀均對(duì)COPD具有一定療效[18]。本研究結(jié)果顯示布地格福吸入霧化劑組患者在干預(yù)后的臨床治療有效率顯著高于硫酸特布他林霧化液組（χ2=8.914，P<0.05），且布地格福吸入霧化劑組患者在干預(yù)后的咳嗽緩解時(shí)長、喘息緩解時(shí)長以及肺啰音消失時(shí)長等指標(biāo)均顯著短于硫酸特布他林霧化液組（P<0.05）；同時(shí)，干預(yù)后兩組患者TNF-α、IL-8與IL-6水平較干預(yù)前均顯著下降（P<0.05），且干預(yù)后布地格福吸入霧化劑組患者的TNF-α、IL-8與IL-6水平均顯著小于硫酸特布他林霧化液組（P<0.05）；干預(yù)后兩組患者血漿ET-1和BNP水平較干預(yù)前均顯著改善（P<0.05），且干預(yù)后布地格福吸入霧化劑組患者的血漿ET-1和BNP水平顯著低于硫酸特布他林霧化液組（P<0.05）；干預(yù)后兩組患者的肺功能較干預(yù)前有了明顯改善（P<0.05），且干預(yù)后布地格福吸入霧化劑組患者的FEV1、FEV1%、FEV1/FVC水平則顯著高于硫酸特布他林霧化液用藥組（P<0.05）；兩組COPD患者在干預(yù)過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，藥物干預(yù)方案安全性良好，且布地格福吸入霧化劑組患者的不良癥狀出現(xiàn)率明顯低于硫酸特布他林霧化液組（P<0.05），由此可以提示將β2受體激動(dòng)劑布地格福吸入霧化劑與阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用于COPD治療的療效顯著，可加快臨床癥狀緩解時(shí)間，有效改善患者肺功能、血漿ET-1與BNP水平，減輕血清炎性水平，且藥物安全性良好。其原因分析如下：β2受體激動(dòng)劑能有效減輕患者體內(nèi)的炎性水平，抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生，從而促使患者肺部和氣道的炎癥均能獲得有效控制。阿托伐他汀則能有效加快支氣管內(nèi)皮細(xì)胞因子生長，提高患者的通氣功能，促使肺部血管得到擴(kuò)張，進(jìn)而改善其肺功能。因此兩者聯(lián)合應(yīng)用，可有效進(jìn)一步改善患者的肺功能，減輕其炎癥水平以及不良癥狀。郭新躍研究證實(shí)，阿托伐他汀可顯著改善患者的肺功能，并減輕其炎性因子水平，與本文研究結(jié)果相似[19]。

薛華等研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者體內(nèi)的氣流受限不僅和患者自身機(jī)體的異常炎性水平有關(guān)，在疾病發(fā)生進(jìn)展過程中，還和氧化應(yīng)激水平的變化情況具有密切聯(lián)系。氧化應(yīng)激的出現(xiàn)可對(duì)患者的肺部組織造成損傷，還能使得炎性因子水平上升，進(jìn)而加重患者病情。SOD作為人體內(nèi)一種有效的自由基清除劑，對(duì)清除COPD患者體內(nèi)過高的自由基發(fā)揮著重要作用，而在清除患者過高自由基時(shí)又需耗費(fèi)大量SOD，所以COPD體內(nèi)的患者SOD水平相較于正常人群而言較低。GPX作為人體內(nèi)重要的抗氧化指標(biāo)，能有效控制脂質(zhì)過氧化，降低MDA的生成率，從而達(dá)到降低對(duì)患者造成的脂質(zhì)氧化損傷[20]。因此，本文將重點(diǎn)監(jiān)測患者的氧化應(yīng)激水平，以此評(píng)估患者的病情變化情況。本研究中干預(yù)后兩組患者的ROS、MDA、GPX、SOD水平較干預(yù)前有了明顯改善（P<0.05），且干預(yù)后布地格福吸入霧化劑組患者的ROS、MDA水平顯著低于硫酸特布他林霧化液組，而GPX、SOD水平則顯著高于單純用藥組（P<0.05），提示β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合阿托伐他汀能有效發(fā)揮抗炎和抗氧化應(yīng)激的效果。Liu Y等研究文獻(xiàn)表示，β2受體激動(dòng)劑對(duì)改善氧化應(yīng)激水平具有明顯效果，還可改善患者的肺功能，與本文研究結(jié)果相似[21]。同時(shí)，本文發(fā)現(xiàn)隨訪6個(gè)月期間，治療A組應(yīng)用布地格福吸入霧化劑總心血管事件發(fā)生率明顯降低，說明布地格福吸入霧化劑相比硫酸特布他林霧化液對(duì)患者心臟疾病預(yù)后有明顯改善。

綜上所述，將β2受體激動(dòng)劑布地格福吸入霧化劑與阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用于COPD治療中，其臨床療效顯著，可加快臨床癥狀緩解時(shí)間，有效改善患者肺功能、血漿ET-1與BNP水平，減輕血清炎性水平，控制氧化應(yīng)激水平，降低心血管事件，藥物安全性良好，值得推廣。由于研究的樣本量受到一定的限制，所以其研究數(shù)據(jù)需進(jìn)一步加大樣本量進(jìn)行研究證實(shí)。