劉朝清,孫 凡,夏孝禮,袁 成,鐘 晨,梁學(xué)奇,木拉提
(1.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院,新疆 石河子 832000;2.南陽(yáng)市中心醫(yī)院,河南 南陽(yáng) 473000;3.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院胃腸甲狀腺外科,新疆 石河子 832000)
慢性腎臟病(CKD)是一種常見(jiàn)的慢性病,也是一個(gè)影響全球性健康的問(wèn)題,據(jù)統(tǒng)計(jì),中國(guó)CKD患病率已超過(guò)10%,意味著中國(guó)將近1.2億成年人患有腎病[1]。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)是CKD患者常見(jiàn)及嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,隨著CKD患者逐漸增多,透析設(shè)備不斷完善、透析技術(shù)不斷提高,CKD患者的生存期逐漸延長(zhǎng),因而SHPT患者也逐年上升。SHPT是指慢性腎臟病患者鈣、磷離子平衡紊亂導(dǎo)致的代償性甲狀旁腺激素過(guò)度分泌及甲狀旁腺代償性增生。臨床表現(xiàn)為骨骼、心腦血管、神經(jīng)精神等多系統(tǒng)及多臟器病變,其中對(duì)腎性骨病導(dǎo)致的骨骼系統(tǒng)病變是主要表現(xiàn)之一,特別是骨痛,嚴(yán)重影響終末期腎衰竭引起的SHPT患者生活質(zhì)量。早期一般通過(guò)低磷飲食、藥物、透析等治療可以控制患者癥狀及甲狀旁腺激素水平,但是對(duì)于難治性SHPT常常需要外科手術(shù)干預(yù)。手術(shù)治療方式主要有三種,分別為:甲狀旁腺次全切除術(shù)(SPTX)、全甲狀旁腺切除術(shù)(TPTX)和全甲狀旁腺切除+甲狀旁腺自體移植術(shù)(TPTX+AT),目前較為推薦及流行的手術(shù)方式為TPTX+AT[2]。現(xiàn)有研究中,對(duì)于骨痛相關(guān)性研究相對(duì)較少,而本研究通過(guò)分析SHPT患者行TPTX+AT手術(shù)前后患者骨痛緩解程度和血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果,對(duì)TPTX+AT治療SHPT的骨痛療效進(jìn)行研究,同時(shí)分析術(shù)前血清學(xué)指標(biāo)與術(shù)后骨痛療效相關(guān)性,為臨床治療方案的選擇和手術(shù)時(shí)機(jī)提供參考。
1.1研究對(duì)象:選取2012年10月~2021年8月于石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院初次行TPTX+AT治療的50例伴有骨痛的腎源性SHPT患者作為研究對(duì)象。
納入標(biāo)準(zhǔn):①所有患均為慢性腎臟病所致的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn),且內(nèi)科治療無(wú)效;②術(shù)前均有骨痛癥狀;③手術(shù)前后均行NRS疼痛評(píng)分;④具有手術(shù)指征患者;⑤均行全甲狀旁腺切除+前臂移植術(shù);⑥臨床資料和隨訪完整者。排除標(biāo)準(zhǔn):①具有手術(shù)禁忌證;②全身情況較差不能耐受手術(shù);③患有惡性腫瘤、嚴(yán)重傳染性疾病及造血功能障礙等;④其他原因?qū)е碌墓峭?;⑤其他手術(shù)方式;⑥臨床資料和隨訪不全者;⑦依從性差者;⑧有精神病史或家族史者。
1.2研究方法
1.2.1手術(shù)指征:參照2009年美國(guó)腎臟病基金會(huì)、改善全球腎臟病預(yù)后(KDIGO)發(fā)布的指南[3]及2016 年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)甲狀腺外科委員會(huì)制定的《慢性腎功能衰竭繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)外科臨床實(shí)踐專家共識(shí)》[4]:①臨床表現(xiàn):嚴(yán)重的骨痛、骨質(zhì)疏松、肌痛、皮膚瘙癢、異位鈣化等嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。②對(duì)內(nèi)科藥物(鈣敏感受體激動(dòng)劑、維生素D及其類似物等)治療無(wú)效或抵抗的高鈣血癥(血清鈣> 4 mmol/L)或高磷血癥(血清磷>1.94 mmol/L)。③持續(xù)性全段甲狀旁腺素(iPTH)>800 pg/ml(參考值15~65 pg/ml)。④超聲檢查提示至少1枚甲狀旁腺增大且直徑>1 cm 或最大體積>300 mm3或99mTc-MIBI顯示高密度濃縮影。
1.2.2術(shù)前處理:完善相關(guān)常規(guī)檢查,如:血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、甲狀旁腺激素、血凝、血型等檢驗(yàn);甲狀腺及甲狀旁腺超聲、99mTc-MIBI雙時(shí)相顯像、心臟彩超、雙側(cè)腎上腺超聲、雙側(cè)頸部血管超聲、頭顱正側(cè)位片、胸部正側(cè)位片、雙側(cè)手指正斜位、骨盆正位、骨密度等檢查。組織多學(xué)科會(huì)診,主要包括超聲科、核醫(yī)學(xué)科、腎病科、麻醉科、心內(nèi)科、手術(shù)團(tuán)隊(duì)、護(hù)理團(tuán)隊(duì)、ICU等相關(guān)科室。血液透析患者術(shù)前連續(xù)3 d均行無(wú)肝素血液透析1次。腹膜透析患者術(shù)前使用常規(guī)腹膜透析液進(jìn)行透析,術(shù)后更換為正常鈣濃度的腹膜透析液,并且囑患者術(shù)前將透析液排空。術(shù)前向患者介紹NRS評(píng)分使用方法[5]。數(shù)字疼痛評(píng)分(NRS)有多個(gè)版本 ,其中目前最常用的NRS0-10版,數(shù)字從低到高表示從無(wú)痛到最痛,0分表示無(wú)痛,10分表示劇痛,由患者選擇分值來(lái)量化其疼痛程度。
1.2.3手術(shù)方法:所有手術(shù)由固定手術(shù)團(tuán)隊(duì)完成,手術(shù)方式均為TPTX+AT。根據(jù)術(shù)前彩超及核素顯像定位,按照從左下-左上-右下-右上的順序依次進(jìn)行顯露切除。如果不足4枚甲狀旁腺者則常規(guī)切除部分胸腺。于雙側(cè)氣管旁置橡膠引流管一根,查無(wú)活動(dòng)性出血,逐層閉合切口。并選取體積最小且外觀相對(duì)無(wú)結(jié)節(jié)狀增生的甲狀旁腺,切取部分旁腺組織組織約30~60 mg,用刀切成1 mm2小顆粒滴入少量生理鹽水備用,于患者非透析內(nèi)瘺側(cè)的前臂距肘窩2 cm的肱橈肌處取2 cm切口,依次逐層切開(kāi)分離至肌膜,將準(zhǔn)備好的甲狀旁腺小顆粒埋于肌膜,逐層縫合切口。所有術(shù)中切除的甲狀旁腺按照不同部位進(jìn)行標(biāo)記,最后送病理活檢,切除的腺體數(shù)目以病理結(jié)果計(jì)數(shù)為準(zhǔn)。
1.2.4術(shù)后處理:術(shù)后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者生命體征,觀察患者切口引流管引流情況,有無(wú)聲音嘶啞、呼吸困難、窒息、飲水嗆咳、音調(diào)降低、口唇周圍或手足末梢麻木感、四肢抽搐等癥狀。術(shù)后常規(guī)給予葡萄糖酸鈣靜脈泵入,葡萄糖酸鈣泵入的量按照術(shù)前甲狀旁腺激素水平計(jì)算:泵入的鈣量(g)=術(shù)前甲狀旁腺激素/100,用5%葡萄糖注射液配成50 ml微量泵泵入,根據(jù)血鈣檢測(cè)結(jié)果調(diào)整泵速,如血鈣>1.8 mmol/L時(shí)則逐漸停用靜脈泵入鈣,同時(shí)口服碳酸鈣D3片(鈣爾奇)每3小時(shí)1粒、骨化三醇膠囊(羅蓋全)晨起2粒。術(shù)后立即、1 d、3 d、7 d常規(guī)監(jiān)測(cè)甲狀旁腺激素、電解質(zhì)等指標(biāo),若病情特殊監(jiān)測(cè)更加緊密,同時(shí)行骨痛程度評(píng)分。血液透析患者術(shù)后1周行無(wú)肝素血液透析,腹膜透析患者常規(guī)行腹膜透析。術(shù)后第2~3天病情平穩(wěn)后轉(zhuǎn)入腎病內(nèi)科進(jìn)一步行透析治療,定期由醫(yī)師前往腎病內(nèi)科查看患者情況,一般術(shù)后第7天電解質(zhì)等穩(wěn)定后可報(bào)出院,術(shù)后門診隨診復(fù)查甲狀旁腺激素及電解質(zhì)等水平。
1.2.5觀察指標(biāo)及療效:收集患者的一般資料,包括年齡、性別、職業(yè)、學(xué)歷、原發(fā)病、透析方式、透析時(shí)間、確診SHPT時(shí)間等。手術(shù)前后輔助檢查,包括術(shù)前及術(shù)后短期(1 d、3 d、7 d)血清學(xué)指標(biāo),主要包括血清鈣、磷、鈣磷乘積、iPTH、堿性磷酸酶(ALP)等指標(biāo)的變化。使用疼痛評(píng)分對(duì)術(shù)前、術(shù)后7 d進(jìn)行骨痛評(píng)分,并計(jì)算骨痛評(píng)分改善率作為患者術(shù)后骨痛療效指標(biāo),骨痛改善率=(術(shù)前骨痛評(píng)分-術(shù)后骨痛評(píng)分)/術(shù)前骨痛評(píng)分×100%。iPTH采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè), 正常值為16~65 pg/ml;血清生化檢測(cè)使用血生化自動(dòng)分析儀,血清鈣、磷、ALP采用比色法,正常值:血清鈣2.2~2.7 mmol/L、血清磷0.85~1.51 mmol/L、ALP45~125 IU/L。
手術(shù)成功是指術(shù)后第1天血清iPTH<60 pg/ml[6]。持續(xù)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)是指術(shù)后血iPTH最低值>150 pg/ml,復(fù)發(fā)是指術(shù)后1周內(nèi)iPTH<60 pg/ml,隨后逐漸上升并且>150 pg/ml[7]。
2.1一般資料:根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn),最終共納入50例SHPT患者,其中男31例(占62.00%),女19例(占38.00%);平均年齡為(48.6±9.4)歲;體重指數(shù)(BMI)(24.95±10.84)kg/m2;透析方式中血液透析患者有37例(74.0%),腹膜透析8例(占16.00%),先為腹膜透析后改為血液透析5例(占10.00%);平均透析時(shí)間為(57.24±17.21)個(gè)月;確診SHPT平均時(shí)間為(30.28±25.5)個(gè)月;原發(fā)病中慢性腎炎26例(占52.00%),高血壓腎病12例(占24.00%),糖尿病腎病3例(占6.00%),多囊腎3例(占6.00%),肝炎病毒相關(guān)性腎炎2例(占4.00%),其他4例(占8.00%)。本研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。
2.2患者手術(shù)情況:納入的50例患者中手術(shù)成功者48例,術(shù)后第1天iPTH<60 pg/ml, 2例術(shù)后第1天iPTH>60 pg/ml手術(shù)未成功,手術(shù)成功率為96.00%。SHPT患者共切除甲狀旁腺腺體208枚,其中2例切除3枚(占4.00%),41例切除4枚(占82.00%),4例切除5枚(占8.00%),3例切除6枚(占6.00%),與術(shù)前高頻超聲及和核素顯像定位檢查基本相符合。肉眼見(jiàn)腺體均有不同程度增生。病理學(xué)檢查結(jié)果提示,結(jié)節(jié)性增生44例(占88.00%),腺瘤樣增生6例(占12.00%),伴甲狀腺乳頭狀癌4例,術(shù)中同時(shí)行甲狀腺癌根治術(shù)。具體術(shù)中情況及病理結(jié)果見(jiàn)圖1。
2.3術(shù)后并發(fā)癥:49例均未出現(xiàn)聲音嘶啞、呼吸困難、窒息、飲水嗆咳等并發(fā)癥,術(shù)后平均1 w左右平穩(wěn)岀院。其中1例因術(shù)后靜脈泵入葡萄糖酸鈣外滲導(dǎo)致軟組織壞死。
2.4患者術(shù)前、術(shù)后第1天、術(shù)后第3天及術(shù)后第7天的血清鈣、磷、鈣磷乘積、甲狀旁腺激素、堿性磷酸酶指標(biāo)比較:手術(shù)前后血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH、ALP比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);血鈣、血磷、鈣磷乘積符合正態(tài)分布,各時(shí)間點(diǎn)兩兩之間比較采用單因素重復(fù)測(cè)量的方差分析。iPTH與ALP數(shù)值不符合正態(tài)分布,采用多個(gè)相關(guān)樣本非參數(shù)檢驗(yàn)即Friedman檢驗(yàn)。見(jiàn)表1。
表1 SHPT患者行TPTX+AT手術(shù)前后各項(xiàng)生化指標(biāo)比較
2.5術(shù)前與術(shù)后第7天骨痛NRS評(píng)分比較:術(shù)后第7天骨痛NRS評(píng)分明顯低于術(shù)前,兩者比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)圖2。
圖2 手術(shù)前后骨痛NRS評(píng)分比較
2.6術(shù)前血清學(xué)等指標(biāo)與術(shù)前痛NRS評(píng)分及術(shù)后骨痛療效(骨痛NRS評(píng)分改善率)相關(guān)性分析:術(shù)前骨痛NRS評(píng)分與術(shù)前血iPTH、ALP、Ca、鈣磷乘積水平呈正相關(guān),與術(shù)前血磷水平無(wú)相關(guān)性,即術(shù)前血iPTH、ALP、Ca、鈣磷乘積越高,術(shù)前患者骨痛越明顯,術(shù)前血磷水平與骨痛無(wú)關(guān);術(shù)后骨痛療效與術(shù)前血iPTH、ALP、Ca、鈣磷乘積水平呈負(fù)相關(guān),與術(shù)前血磷水平無(wú)相關(guān)性,即術(shù)前血iPTH、ALP、Ca、鈣磷乘積越高,手術(shù)后骨痛療效改善率越低,骨痛療效越差,而術(shù)前血磷與術(shù)后骨痛療效無(wú)關(guān)??刂屏薸PTH對(duì)鈣、磷的影響后,對(duì)術(shù)前骨痛及骨痛療效與血鈣、血磷進(jìn)行偏相關(guān)分析,結(jié)果提示術(shù)前血清iPTH、ALP與術(shù)前骨痛呈正相關(guān)性,與術(shù)后骨痛療效呈負(fù)相關(guān)性,見(jiàn)圖3、圖4。術(shù)前血鈣、血磷與術(shù)前骨痛及術(shù)后骨痛療效相關(guān)性比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。患者年齡、透析方式、透析時(shí)間及確診時(shí)間與術(shù)前骨痛及骨痛療效均無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。
圖3 術(shù)前NRS評(píng)分與血清iPTH與ALP水平相關(guān)性
圖4 術(shù)后NRS評(píng)分與血清iPTH與ALP水平相關(guān)性
SHPT早期臨床癥狀不明顯,但隨著病情的進(jìn)展,長(zhǎng)期高水平甲狀旁腺激素(PTH)的刺激,會(huì)導(dǎo)致破骨細(xì)胞活躍,溶解破壞全身骨質(zhì),骨鈣入血,特別是四肢大關(guān)節(jié)等部位,造成不同程度的骨痛、骨質(zhì)疏松、骨骼畸形等[8]。因此骨痛也成為腎源性SHPT患者就診的主要原因之一。據(jù)Christopher等報(bào)道[9],在研究的90例患者中,骨痛患者占95.6%??梢?jiàn)骨痛是一個(gè)嚴(yán)重影響SHPT生存質(zhì)量的重要問(wèn)題,必須引起臨床醫(yī)師的重視。
在SHPT患者早期,可通過(guò)口服藥物(西那卡塞等)控制患者骨痛等癥狀,但是難治性SHPT仍靠手術(shù)治療。甲狀旁腺增生的病理類型可分為以下四種[10]:彌漫性增生、早期彌漫性結(jié)節(jié)性增生、結(jié)節(jié)性增生和單一的結(jié)節(jié)性腺體。當(dāng)發(fā)展為結(jié)節(jié)性增生時(shí),SHPT患者可能對(duì)藥物治療敏感性降低,甚至不敏感,這個(gè)時(shí)候就需要外科手術(shù)治療[11]。本研究中的患者均為經(jīng)腎病內(nèi)科藥物治療無(wú)效后行手術(shù)治療,這也解釋了為何本研究中術(shù)后患者腺體病理類型只有結(jié)節(jié)性增生和腺瘤樣增生。
經(jīng)過(guò)很多學(xué)者的不懈努力,手術(shù)方式不斷改進(jìn)與提高,目前手術(shù)方式主要有三種。Stanbury等在1960年首次提出甲狀旁腺次全切除(SPTX) ,該手術(shù)降低了術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生率,但由于保留的甲狀旁腺發(fā)生增生,繼而導(dǎo)致復(fù)發(fā)率增加[12]。為了降低復(fù)發(fā)率,1967 年Ogg等首次提出了TPTX ,這種手術(shù)方式雖有效降低了術(shù)后復(fù)發(fā)率,但術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生率卻大大增加[13]。為了兼顧上述兩種手術(shù)方式的優(yōu)點(diǎn),降低術(shù)后復(fù)發(fā)率、低鈣血癥發(fā)生率等因素,1977 年,Wells 等人首次提出了TPTX+AT[14]。相關(guān)文獻(xiàn)[15]報(bào)道,TPTX+AT可提高慢性腎病患者的生活質(zhì)量,減少繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的復(fù)發(fā),即使術(shù)后復(fù)發(fā),增生甲狀旁腺也方便手術(shù)切除,因此TPTX+AT成為目前比較流行及推薦的手術(shù)方式[16]。相關(guān)研究已證實(shí),不管是何種手術(shù)方式,甲狀旁腺切除術(shù)后血鈣、磷、鈣磷乘積、甲狀旁腺激素水平、堿性磷酸酶等血清學(xué)指標(biāo)較術(shù)前明顯改變,骨痛等癥狀明顯緩解[17]。本研究為回顧性研究,通過(guò)查詢病例系統(tǒng)共收集50例行PPTX+AT的SHPT患者的術(shù)前、術(shù)后第1天、第3天、第7天的生化指標(biāo)及患者骨痛評(píng)分,分析發(fā)現(xiàn)血清鈣、磷在術(shù)后呈現(xiàn)進(jìn)行性下降的趨勢(shì)。與已有研究不同的是,本研究中患者術(shù)后7 d內(nèi)并未出現(xiàn)嚴(yán)重低鈣血癥,甚至部分患者術(shù)后第1天血鈣高于術(shù)前,考慮是由于術(shù)后常規(guī)靜脈泵入葡萄糖酸鈣有關(guān)。因此建議術(shù)后可根據(jù)術(shù)前血清甲狀旁腺激素常規(guī)靜脈泵入葡萄糖酸鈣,同時(shí)根據(jù)術(shù)后血鈣來(lái)調(diào)節(jié)泵入的鈣量,并逐步改為口服鈣劑,這樣能夠明顯降低術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生率。甲狀旁腺激素水平較術(shù)前明顯下降,術(shù)后7 d內(nèi)呈現(xiàn)出先下降再上升的趨勢(shì),大約在術(shù)后第3天,甲狀旁腺激素水平最低,繼而再次上升。術(shù)后 ALP 呈現(xiàn)明顯的先升后降趨勢(shì),這與喬楠等報(bào)道[18]相同,說(shuō)明行 PTX 可以通過(guò)調(diào)節(jié)骨代謝使 SHIPT患者的骨破壞得到控制。骨痛癥狀在術(shù)后明顯緩解,術(shù)后第7天骨痛NRS評(píng)分明顯低于術(shù)前,兩者比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)??傮w而言,TPTX + AT能夠有效降低患者血清iPTH、Ca、P等水平,明顯緩解骨痛癥狀,說(shuō)明TPTX+AT治療SHPT患者短期效果顯著,這與之前研究[19]基本一致。
在進(jìn)行術(shù)前骨痛與血清學(xué)等指標(biāo)相關(guān)性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)骨痛與血清iPTH呈強(qiáng)相關(guān)性。與術(shù)前ALP也呈強(qiáng)相關(guān)性,這一發(fā)現(xiàn)與另一項(xiàng)研究一致,該研究在分析骨質(zhì)疏松癥患者的背痛時(shí)發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果[20],與血Ca呈弱相關(guān)性。上述結(jié)論與相關(guān)文獻(xiàn)[21]報(bào)道一致,但是在研究中發(fā)現(xiàn)SHPT骨痛與iPTH、ALP呈中等正相關(guān)??赡芘c樣本量不同有關(guān),且只研究了35例患者,有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來(lái)證實(shí)或者反駁該結(jié)論。
目前對(duì)于術(shù)前血清學(xué)等指標(biāo)對(duì)骨痛療效相關(guān)性研究較少,本研究將術(shù)后骨痛改善率作為術(shù)后骨痛療效,進(jìn)而與術(shù)前血清學(xué)指標(biāo)、年齡、透析時(shí)間等行Spearman相關(guān)性分析,發(fā)現(xiàn)術(shù)后骨痛療效與術(shù)前血iPTH、ALP、Ca、鈣磷乘積水平呈負(fù)相關(guān),其中與術(shù)前血iPTH、ALP呈中等度負(fù)相關(guān),與血Ca、鈣磷乘積水平呈一般強(qiáng)度負(fù)相關(guān)性,與術(shù)前血磷水平、年齡、透析時(shí)間、透析方式、確診SHPT時(shí)間等無(wú)相關(guān)性。因iPTH調(diào)節(jié)鈣磷水平,升高血鈣,降低血磷,當(dāng)控制了iPTH對(duì)鈣、磷的影響后,對(duì)術(shù)前骨痛及骨痛療效與血鈣、血磷進(jìn)行偏相關(guān)分析,結(jié)果提示術(shù)前血鈣、血磷與術(shù)前骨痛及術(shù)后骨痛療效相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
綜上所述,術(shù)前血iPTH、ALP與術(shù)前骨痛呈正相關(guān),而與術(shù)后骨痛療呈負(fù)相關(guān)。即術(shù)前血清iPTH、ALP越高,患者術(shù)前骨痛越明顯,而手術(shù)后骨痛療效越差。故建議對(duì)伴有骨痛的SHPT患者如果以內(nèi)科藥物治療應(yīng)早期積極行手術(shù)治療,有利于提高患者術(shù)后骨痛短期療效。本研究觀察到ALP與骨痛之間存在相對(duì)較高的相關(guān)性。但是遺憾的是只對(duì)短期療效進(jìn)行了分析,期待更進(jìn)一步的研究,隨訪記錄患者遠(yuǎn)期療效,從而得出更加全面、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕Y(jié)論。