早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變患兒治療后屈光狀態(tài)的改變

尹雪，楊暉，傅征，魏熙翔，熊薇薇，李秀婷

(廈門市兒童醫(yī)院眼科，福建 廈門 361000)

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)是一種主要發(fā)生于未成熟兒和低出生體重兒，進(jìn)行性視網(wǎng)膜血管異常生長(zhǎng)、病理性新生血管生成的致盲性眼病。大部分ROP可在母體外繼續(xù)發(fā)育到自然退化，但對(duì)高危閾值前期及閾值期 ROP需進(jìn)行治療[1]，目前常見(jiàn)的治療方式包括視網(wǎng)膜光凝術(shù)及抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物玻璃體內(nèi)注射術(shù)[2]。然而這兩種治療方法對(duì)于患兒屈光度的影響說(shuō)法不一[3‐6]。有研究[3‐4]發(fā)現(xiàn)經(jīng)光凝術(shù)治療后的ROP患兒發(fā)生近視及高度近視的概率增高，也有研究[5‐6]發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療與視網(wǎng)膜激光光凝治療均可引起屈光不正，且兩者發(fā)生率沒(méi)有顯著差異。本研究旨在探討不同治療措施對(duì)ROP患兒屈光發(fā)育的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

采用回顧性分析。納入2019年1月至2020年12月廈門市兒童醫(yī)院住院治療并成功的ROP患兒72例(127只眼)。所有患兒于檢查前雙眼用0.5%托吡卡胺(美多麗，日本參天)充分散瞳，0.4%鹽酸丙卡因表面麻醉后置開瞼器，使用三代廣角數(shù)碼視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)(RetCam III，美國(guó))和間接檢眼鏡進(jìn)行眼底篩查。根據(jù)《中國(guó)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南(2014年)》[7]進(jìn)行分區(qū)分型。本研究符合《赫爾辛基宣言》的要求，經(jīng)過(guò)廈門市兒童醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，取得對(duì)象監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書。

按治療方式分為三組。納入標(biāo)準(zhǔn)：以纖維增殖為主的II區(qū)3期ROP，經(jīng)單次激光光凝治療后視網(wǎng)膜血管的發(fā)育趨于正常，臨床癥狀消失的患兒為激光組(25例41眼)；AP‐ROP、I區(qū)病變、伴plus的II區(qū)或III區(qū)病變，經(jīng)單次玻璃體腔注射抗VEGF藥物后視網(wǎng)膜血管的發(fā)育趨于正常，臨床癥狀消失的患兒為注藥組(23例38眼)；不伴plus的II區(qū)或III區(qū)2期病變，經(jīng)隨訪觀察病變逐漸消退，血管發(fā)育到周邊的患兒為自然消退組(24例48只眼)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1)單次治療后病變未能控制，再次補(bǔ)充治療者；2)病變進(jìn)展為4期或以上者；3)屈光間質(zhì)不清無(wú)法行視網(wǎng)膜檢影驗(yàn)光者；4)同一患兒，一只眼睛行激光光凝，另一只眼睛行玻璃體腔注藥者；5)有其他器質(zhì)性眼病，接受其他眼部治療者。

1.2 方法

激光組：患兒行全身麻醉，光凝手術(shù)在暗室下進(jìn)行。采用光太SUPRA810半導(dǎo)體激光光凝機(jī)，在+28D透鏡輔助的雙目間接檢眼鏡直視下進(jìn)行光凝術(shù)。激光能量為80～120 mV，曝光持續(xù)時(shí)間0.2 s，在瞄準(zhǔn)光指引下行視網(wǎng)膜無(wú)血管區(qū)激光光凝，對(duì)于周邊網(wǎng)膜無(wú)血管區(qū)，采用鞏膜壓迫器壓迫眼球鞏膜輔助操作。激光光凝的范圍：嵴上到鋸齒緣之間視網(wǎng)膜無(wú)血管區(qū)。術(shù)后卡波姆眼用凝膠包眼。

注藥組：所有患兒監(jiān)護(hù)人均被充分告知抗VEGF藥物(雷珠單抗和康柏西普)的作用原理、治療詳情及潛在風(fēng)險(xiǎn)，由其自行選擇藥物種類，并簽署知情同意書。治療前妥布霉素滴眼液(托百士，美國(guó)愛(ài)爾康)滴眼3 d，患兒行全身麻醉，常規(guī)消毒鋪巾，聚維酮碘局部消毒，用30G針頭1 mL注射器抽取10 mg/mL藥物0.025 mL于角膜緣后1.5 mm平行于眼軸方向穿刺注射，并妥布霉素地塞米松眼膏(典必殊，美國(guó)愛(ài)爾康)包眼并使用妥布霉素滴眼液7 d。

所有患兒分別于治療前(因C組無(wú)需治療，故C組未采集此期數(shù)據(jù))、治療后1個(gè)月(C組為矯正胎齡40～44周)、4個(gè)月、7個(gè)月和1年開始進(jìn)行睫狀肌麻痹后檢影驗(yàn)光。檢查前雙眼用0.5%復(fù)方托吡卡胺滴眼液點(diǎn)眼4次，共計(jì)40 min后進(jìn)行驗(yàn)光，0.4%鹽酸丙美卡因表面麻醉后置開瞼器，護(hù)士固定患兒頭部保證眼球正位，由同一驗(yàn)光師在暗室中進(jìn)行帶狀光檢影并記錄屈光狀態(tài)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

用等量有效球鏡(SE)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，SE=球鏡度數(shù)+1/2散光度數(shù)。SE≥-0.50D認(rèn)為近視。采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，計(jì)量資料采用個(gè)數(shù)(n)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，三組屈光狀態(tài)采用LSD多重分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患兒一般情況比較

與自然消退組比較，光凝組、注射組出生胎齡和出生體重差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表1)。

表1 三組患兒一般情況比較Table 1 General situation of infants in three groups

2.2 各組患兒屈光狀態(tài)比較

治療前，激光組和注藥組球鏡度和等效球鏡度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后1、4、7、12個(gè)月，三組患兒的球鏡度和等效球鏡度的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05；表2，3)。

表2 三組患兒球鏡度比較Table 2 The sphere of infants in three groups

表3 三組患兒等效球鏡度比較Table 3 Spherical equivalent of infants in three groups

治療后不同時(shí)期三組球鏡和等效球鏡行LSD檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：B注藥組的球鏡和等效球鏡小于自然退化組及激光組，而自然退化與激光組的球鏡和等效球鏡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表4)。

表4 三組患兒球鏡和等效球鏡LSD多重分析Table 4 LSD multiple analysis of sphere and spherical equivalent in three groups

治療后12個(gè)月時(shí)各組近視發(fā)生率分別是2.4%(1/41)、7.8%(3/38)和2.0%(1/48)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.356)。各組患者隨訪中未發(fā)現(xiàn)高度近視及高度散光。

3 討論

ROP患兒過(guò)早脫離母體子宮環(huán)境，其眼球發(fā)育及正視化過(guò)程受外界影響較大，導(dǎo)致屈光不正發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高[8]。ROP即使經(jīng)過(guò)自然消退或經(jīng)過(guò)臨床干預(yù)后視網(wǎng)膜血管發(fā)育恢復(fù)正常，其視網(wǎng)膜功能障礙仍持續(xù)存在，也會(huì)導(dǎo)致屈光不正，以近視更為突出[9‐10]。

有研究[11‐12]表明：視網(wǎng)膜激光光凝較玻璃體腔注藥更易導(dǎo)致ROP患兒術(shù)后出現(xiàn)近視和高度近視，考慮可能和激光損傷周邊視網(wǎng)膜，造成周邊視野形覺(jué)剝奪有關(guān)。但也有學(xué)者[13‐14]對(duì)比視網(wǎng)膜光凝術(shù)后與玻璃體腔注射抗VEGF藥物術(shù)后屈光發(fā)育的結(jié)果發(fā)現(xiàn)：兩組患兒近視發(fā)生率無(wú)顯著差異。而本研究中激光組與注藥組、自然消退組近視發(fā)生率無(wú)明顯差別，考慮可能是因?yàn)榧す饨M病例納入標(biāo)準(zhǔn)為：?jiǎn)未渭す夤饽委煹囊岳w維增殖為主的II區(qū)3期ROP，無(wú)ROP I區(qū)病例，且激光范圍小以減少破壞周邊視野；激光治療組使用的是180nm的紅外光。有研究[15]表明激光治療的ROP患兒的近視化進(jìn)程與使用的激光類型和受累區(qū)有關(guān)，紅色激光比二極管激光會(huì)引起較少的近視化[16]，而發(fā)病在I區(qū)的患兒比在II區(qū)的患兒有更大的近視化概率[17]。

本研究發(fā)現(xiàn)玻璃體腔內(nèi)注藥后ROP患兒的球鏡和等效球鏡小于自然退化及激光術(shù)后的患兒。按照眼球正視化規(guī)律來(lái)預(yù)測(cè)，經(jīng)玻璃體腔注射抗VEGF藥物的ROP患兒將來(lái)在學(xué)齡期更易發(fā)生近視。這一現(xiàn)象的機(jī)制目前尚不明確，可能和眼球發(fā)育相關(guān)。新生兒眼球的生物學(xué)發(fā)育指標(biāo)正常依賴于玻璃體腔一定濃度的VEGF以及VEGF誘導(dǎo)的某些信號(hào)通路表達(dá)[18‐19]，但是玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療可能一定程度抑制了ROP患兒玻璃體腔VEGF的濃度，從而產(chǎn)生了對(duì)眼球生物學(xué)發(fā)育指標(biāo)相關(guān)生長(zhǎng)因子、眼球生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)信號(hào)通路的影響，導(dǎo)致玻璃體腔注射抗VEGF 藥物治療后ROP患兒正視化加快，屈光度減少[20‐21]。

本研究結(jié)果顯示經(jīng)不同治療措施的ROP患兒近視發(fā)生率無(wú)明顯差異，但是經(jīng)玻璃體腔注射抗VEGF藥物的ROP患兒正視化進(jìn)程更快。本研究的局限在于單中心研究，樣本量較少，容易出現(xiàn)偏差，注藥組沒(méi)有將注射雷珠單抗和注射康柏西普患兒進(jìn)一步分組，無(wú)法判斷不同抗VEGF類藥物對(duì)于患兒屈光度的影響。且隨訪時(shí)間較短，缺乏幼兒期及青少年期的屈光狀態(tài)，無(wú)法比較遠(yuǎn)期的屈光狀態(tài)。

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