70例化療藥物所致肝損傷惡性腫瘤患者的臨床分析

馬玉潔，張育榮，桑蝶，梁平，李詩語，張潔

北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100122

目前惡性腫瘤已成為危害人民健康的主要原因之一，僅2020年全球新發(fā)惡性腫瘤1930萬例，死亡1000萬例。中國新發(fā)惡性腫瘤約456.9萬例，死亡約300.3萬例，新發(fā)和死亡病例均居世界首位。腫瘤的治療尤為重要，化療是惡性腫瘤重要的治療手段，可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長[1]。但化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，也會對正常組織細(xì)胞造成損傷。藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是臨床常見的化療不良反應(yīng)之一。惡性腫瘤患者在化療期間?？沙霈F(xiàn)肝損傷，嚴(yán)重者可導(dǎo)致化療中斷或減量，從而影響抗腫瘤治療效果[2]。本研究回顧性分析70例惡性腫瘤患者化療藥物所致肝損傷的特征、診斷及治療情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年3月至2021年10月北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的伴化療藥物所致肝損傷的惡性腫瘤患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為惡性腫瘤；②化療前肝功能正常；③化療后出現(xiàn)不同程度肝功能異常，根據(jù)2015年版《藥物性肝損傷診治指南》[3]明確診斷為化療藥物所致肝損傷。排除標(biāo)準(zhǔn)：①化療前合并肝膽疾??；②既往行肝介入治療；③既往慢性肝炎病史；④原發(fā)或繼發(fā)性肝惡性腫瘤；⑤合并化療禁忌證。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入70例伴化療藥物所致肝損傷的惡性腫瘤患者，其中，男性10例（14.3%），女性60例（85.7%）；年齡28～74歲，中位年齡51歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 DILI 分級標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)指南[3]對DILI嚴(yán)重程度進(jìn)行分級。0級（無肝損傷）：患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應(yīng)。1級（輕度肝損傷）：血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和/或堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）呈可恢復(fù)性升高，總膽紅素（total bilirubin，TBIL）﹤2.5 mg/dl，且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）﹤1.5，多數(shù)患者可適應(yīng)，可有或無乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體重減輕等癥狀。2級（中度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBIL≥2.5 mg/dl，或雖無TBIL升高但I(xiàn)NR≥1.5，上述癥狀可有加重。3級（重度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TBIL≥5.0 mg/dl，伴或不伴INR≥1.5，患者癥狀進(jìn)一步加重，需要住院治療，或住院時間延長。4級[急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）]：血清ALT和/或ALP水平升高，TBIL≥10.0 mg/dl或每日上升≥1.0 mg/dl，INR≥2.0或凝血酶原活動度（prothrombin time activity，PTA）﹤40%，可同時出現(xiàn)腹腔積液、肝性腦病或與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭。5級（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能生存。

1.3 資料收集

收集70例化療藥物所致肝損傷惡性腫瘤患者的病歷資料，包括性別、年齡、原發(fā)腫瘤類型、化療藥物種類、實(shí)驗(yàn)室檢查、發(fā)生肝損傷的時間及嚴(yán)重程度、保肝藥物的種類、給藥方法及患者轉(zhuǎn)歸等資料。

1.4 治療方法

所有患者根據(jù)肝損傷分級，分別給予保肝治療：雙環(huán)醇50 mg，每日3次，口服；復(fù)方甘草酸單銨S 160 mg，每日1次，靜脈滴注；還原型谷胱甘肽1.8 g，每日1次，靜脈滴注。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤類型及化療方案

本組70例患者中，乳腺癌47例（67.1%），接受紫杉醇聯(lián)合鉑類或吡柔比星方案化療；肺癌11例（15.7%），接受培美曲塞聯(lián)合鉑類方案化療；結(jié)直腸癌6例（8.6%）、胃癌2例（2.9%），接受貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合卡培他濱方案治療；鼻咽癌2例（2.9%），接受吉西他濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案化療；胰腺癌1例（1.4%），接受白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案化療；淋巴瘤1例（1.4%），接受利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+長春新堿+多柔比星方案治療。

2.2 化療藥物使用情況

本組70例患者中，使用化療藥物最多的是紫杉醇脂質(zhì)體25例，占35.7%，其次鉑類21例，占30.0%，多柔比星及環(huán)磷酰胺均為9例，各占12.9%，培美曲塞8例，占11.4%，白蛋白紫杉醇7例，占10.0%，奧沙利鉑6例，占8.6%，吉西他濱4例，占5.7%，伊立替康及長春新堿均為1例，各占1.4%。（表1）

表1 70例DILI惡性腫瘤患者的化療藥物使用情況

2.3 化療藥物導(dǎo)致肝損傷的嚴(yán)重程度

70例患者中，腫瘤肝轉(zhuǎn)移17例，有基礎(chǔ)疾病22例（包括脂肪肝18例，肝囊腫8例），發(fā)生1級肝損傷59例（84.3%），2級肝損傷9例（12.9%），3級肝損傷2例（2.9%），無嚴(yán)重肝損傷及死亡病例。大多數(shù)患者預(yù)后良好，其中完全治愈50例（71.4%），好轉(zhuǎn)20例（28.6%），好轉(zhuǎn)患者繼續(xù)口服保肝藥物治療。

3 討論

近年來隨著惡性腫瘤的發(fā)病率逐年上升，腫瘤的治療方法越來越多，化療仍是治療腫瘤的重要方法之一，在腫瘤的治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)已成為腫瘤患者的常見問題[4]。本研究分析70例惡性腫瘤患者化療藥物所致肝損傷的臨床資料，其中女性60例，男性10例，女性占85.7%，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致[5]。本組化療所致肝損傷患者的年齡為28～74歲，由此可見，任何年齡均有發(fā)生肝損傷的可能，值得臨床關(guān)注。分析70例肝損傷患者的腫瘤類型，可以看出，女性乳腺癌化療患者易出現(xiàn)DILI，肺癌及結(jié)直腸癌/胃癌次之，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[6]。本組70例惡性腫瘤患者使用化療藥物依次為紫杉醇脂質(zhì)體、鉑類、多柔比星、環(huán)磷酰胺、培美曲塞、白蛋白紫杉醇、奧沙利鉑、吉西他濱、伊立替康、長春新堿，以上藥物出現(xiàn)DILI的概率各不相同，與文獻(xiàn)報(bào)道一致，紫杉醇類藥物聯(lián)合化療導(dǎo)致肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)較大[7]，本組70例患者中，56例（80.0%）接受聯(lián)合化療患者出現(xiàn)肝損傷，其中25例接受紫杉醇類聯(lián)合化療患者出現(xiàn)肝損傷，占35.7%，提示聯(lián)合化療發(fā)生DILI的機(jī)會更大，值得臨床醫(yī)師更加關(guān)注化療藥物的不良反應(yīng)[8]。

肝臟是人體進(jìn)行藥物代謝的主要器官，對于腫瘤患者，如果出現(xiàn)肝功能異常，將影響患者的抗腫瘤治療。而脂肪肝是肝臟功能異常的原因之一，與飲酒、高脂血癥、肝損傷等因素關(guān)系密切[9]。脂肪肝會引起脂肪代謝下降，大量脂肪堆積在肝細(xì)胞中，可導(dǎo)致肝損傷進(jìn)一步加重。本組70例患者中，有18例患者合并脂肪肝；發(fā)生1級肝損傷59例（84.3%），2級肝損傷9例（12.9%），3級肝損傷2例（2.9%），未發(fā)生嚴(yán)重肝損傷及死亡病例。大多數(shù)患者預(yù)后良好，完全治愈50例（71.4%），好轉(zhuǎn)20例（28.6%），好轉(zhuǎn)患者繼續(xù)口服保肝藥物治療。根據(jù)指南，如果出現(xiàn)以下情況之一可考慮停藥：①血清ALT或AST﹥320 U/L；②血清ALT或AST﹥5×ULN，持續(xù)2周；③血清ALT或AST﹥3×ULN，且TBIL﹥2 mg/dl或34.2 μmol/L或 INR﹥1.5；④血清 ALT或 AST﹥3×ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（﹥5%）。根據(jù)指南，化療藥物導(dǎo)致的2級以上DILI均應(yīng)停止化療，給予保肝治療[3]。

綜上所述，化療藥物所致肝損傷常見，故化療前應(yīng)充分評估肝功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)，治療期間定期監(jiān)測肝功能等指標(biāo)。一旦出現(xiàn)肝損傷，根據(jù)指南減量使用或者停止化療，積極給予保肝、對癥治療，使肝功能盡快恢復(fù)，確保惡性腫瘤患者的正?？鼓[瘤治療，提高患者生活質(zhì)量，延長生存期[10]，使患者最大化獲益。