托法替布片聯(lián)合甲氨蝶呤片治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的臨床效果及安全性

鄒 維 朱盈俊 沈孟達(dá) 韓 微 魏 巍

浙江省余姚市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，浙江余姚 315400

銀屑病關(guān)節(jié)炎（psoriatic arthritis，PsA）是一種以皮膚銀屑病和關(guān)節(jié)炎癥為特征的自身免疫性疾病，可引起關(guān)節(jié)及其周圍軟組織的疼痛、腫脹、僵硬和運(yùn)動(dòng)功能障礙[1-2]。目前PsA 治療主要為傳統(tǒng)合成疾病修飾性抗風(fēng)濕藥物（disease-modifying antirheumatic drug，DMARD），如甲氨蝶呤[3]。在臨床上一般建議甲氨蝶呤與其他藥物一起使用來治療風(fēng)濕性疾病[4-6]。如果患者對(duì)傳統(tǒng)的合成DMARD 沒有反應(yīng)，會(huì)被建議使用生物DMARD[7-8]。研究表明，Janus 激酶抑制劑（Janus kinase inhibitor，JAKi）對(duì)PsA 引起的炎癥具有明顯的抑制作用[9]。托法替布片是一種口服的JAKi，已經(jīng)在27 個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）[10]。托法替布片可以防止RA 滑膜組織的炎癥反應(yīng)，但尚未有研究報(bào)道對(duì)PsA 炎癥的直接影響和長(zhǎng)期安全性。為進(jìn)一步了解PsA 的治療，本研究探討托法替布片和甲氨蝶呤片聯(lián)合治療的效果和安全，為臨床提供可靠的治療依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足Moll 和Wright 的PsA 分類標(biāo)準(zhǔn)[11]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近5 年內(nèi)患有惡性腫瘤；②有慢性感染史、最近2 個(gè)月嚴(yán)重感染或近6 個(gè)月有任何感染機(jī)會(huì)；③感染艾滋病毒；④患有淋巴組織增生性疾??；⑤伴充血性心力衰竭；⑥肝臟、腎臟、血液、胃腸道、內(nèi)分泌、心臟、肺、神經(jīng)和大腦等器官有嚴(yán)重的未控制疾?。虎呋加谢顒?dòng)性結(jié)核?。虎嗔馨图?xì)胞和中性粒細(xì)胞嚴(yán)重減少或貧血；⑨懷孕、處于哺乳期或考慮懷孕；⑨有膿皰型、紅皮病型銀屑病。

1.2 一般資料

選擇2018 年1 月至2019 年6 月浙江省余姚市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診或病房收治的62 例PsA 患者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（31 例）和觀察組（31 例）。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。本研究符合世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)制定的《赫爾辛基宣言》。

表1 兩組一般資料比較

1.3 治療方法

觀察組口服托法替布片（輝瑞制藥有限公司，批號(hào)：X99288，AP4444DW4057）5 mg/次，bid；口服甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司，批號(hào)：036210909）10 mg/次，qw。對(duì)照組甲氨蝶呤片劑量與觀察組相同，并口服來氟米特片（蘇州長(zhǎng)征欣凱制藥有限公司，批號(hào)：181105、181106）20 mg/次，qd?？偗煶虨?4 周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 治療4、8、12、16 和24 周后，根據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）[12]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者達(dá)到ACR20[ACR20 指壓痛關(guān)節(jié)數(shù)（tender joint count，TJC）和關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（swellen joint count，SJC）有20%的改善]的例數(shù)，具體評(píng)價(jià)的關(guān)節(jié)數(shù)除了用于RA 評(píng)價(jià)的68 個(gè)壓痛關(guān)節(jié)和66 個(gè)腫脹關(guān)節(jié)外，另增加8 個(gè)遠(yuǎn)端趾間關(guān)節(jié)，即分別為76 個(gè)壓痛關(guān)節(jié)和74 個(gè)腫脹關(guān)節(jié)。

1.4.2 其他評(píng)價(jià)指標(biāo) 在治療前及治療4、8、12、16 和24 周后，對(duì)銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（psoriatic area and severity index，PASI）、SJC、健康評(píng)估問卷（health assessment questionnaire，HAQ）[12]、視覺模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）[13]、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）和TJC 進(jìn)行評(píng)估和記錄。

1.4.3 安全性 記錄不良事件的發(fā)生情況，并調(diào)查這些不良事件與使用不同藥物之間的關(guān)系。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)（M）和四分位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P <0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同時(shí)間點(diǎn)臨床療效比較

對(duì)照組中1 例粒細(xì)胞缺乏癥患者在治療8 周后未能繼續(xù)研究，觀察組中的1 例患者因經(jīng)濟(jì)問題停用托法替布片，未進(jìn)行進(jìn)一步研究。故最終分為對(duì)照組30 例和觀察組30 例。治療4、12 周后，觀察組達(dá)到ACR20 的比例高于對(duì)照組（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)各項(xiàng)指標(biāo)比較

治療8 周后，觀察組VAS 評(píng)分低于對(duì)照組；治療12 周后，觀察組TJA、SJA、VAS 評(píng)分低于對(duì)照組；治療16 周后，觀察組TJC 低于對(duì)照組；治療16、24 周后，觀察組VAS、HAQ 評(píng)分低于對(duì)照組（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)各項(xiàng)指標(biāo)比較[M（P25，P75）]

2.3 兩組不良反應(yīng)點(diǎn)發(fā)生率比較

治療期間各組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的肝、腎、心功能并發(fā)癥。對(duì)照組上呼吸道感染2 例，白細(xì)胞減少4 例，轉(zhuǎn)氨酶升高5 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為36.7%（11/30）；觀察組上呼吸道感染1 例，尿路感染1 例，帶狀水皰1 例，轉(zhuǎn)氨酶升高1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.3%（4/30）。觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組（χ2=4.356，P=0.037）。

3 討論

有研究顯示，PsA 患者經(jīng)托法替布治療后有反應(yīng)，病情和生活質(zhì)量得到改善[14-16]。Mease 等[17]研究顯示Etanercept 與甲氨蝶呤聯(lián)合治療PsA 的效果好于甲氨蝶呤單藥治療。研究顯示，5 mg、2 次/d 托法替布片治療3 個(gè)月后顯著改善了PsA 相關(guān)的主要臨床癥狀、體征和殘疾[18-20]。Ly 等[21]研究顯示，患者使用托法替布片在第3 個(gè)月時(shí)達(dá)到ACR20 的比例明顯高于使用安慰劑的患者。本研究結(jié)果顯示，兩組在治療結(jié)束時(shí)都達(dá)到了ACR20，提示托法替布可以被考慮作為PsA 的治療選擇。本研究結(jié)果顯示，觀察組的藥物不良反應(yīng)明顯低于對(duì)照組，與Kivitz 等[22]得到的結(jié)果一致。提示托法替布片聯(lián)合甲氨蝶呤片治療PsA 是可行的。

綜上所述，托法替布片聯(lián)合甲氨蝶呤片與來氟米特片聯(lián)合甲氨蝶呤片治療PsA 的效果相當(dāng)，并且較來氟米特片聯(lián)合甲氨蝶呤片治療不良反應(yīng)少，為PsA 患者提供了一個(gè)新的治療選擇。