硫氧還蛋白相互作用蛋白在糖尿病及其并發(fā)癥中的作用

夏 銳， 趙曉琴

(太原理工大學(xué)體育學(xué)院體育教育系， 太原 030024)

硫氧還蛋白相互作用蛋白(thioredoxin interaction protein，TXNIP)于1994年首次在1，25-二羥維生素D3作用的HL-60早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)，又命名為維生素D3上調(diào)蛋白1(vitamin D3up-regulated protein 1，VDUP1)。隨后，通過酵母雙雜交鑒定TXNIP是一種硫氧還蛋白(thioredoxin，Trx)結(jié)合蛋白質(zhì)，將其命名為硫氧還蛋白相互作用蛋白。TXNIP幾乎在所有正常組織細(xì)胞中廣泛表達(dá)，可被紫外線、過氧化氫和高糖等多種應(yīng)激所誘導(dǎo)。TXNIP具有極其重要的生物學(xué)功能，能夠調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞自噬等。TXNIP不僅參與了糖尿病的發(fā)生發(fā)展，且與糖尿病心肌病、糖尿病腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病等并發(fā)癥緊密相關(guān)。本文就TXNIP與糖尿病及其并發(fā)癥的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 硫氧還蛋白相互作用蛋白概述

人體TXNIP基因位于染色體1q21.1上，全長(zhǎng)4 174 bp，由391個(gè)氨基酸殘基組成，分子量為46 kD。TXNIP蛋白含有類抑制蛋白的N端(10～152 aa)及C端(175～298 aa)，氧化型的TXNIP在Cys-63和Cys-247之間含有二硫鍵，其Cys-247可以與Trx的Cys-32反應(yīng)形成穩(wěn)定的復(fù)合物，這對(duì)TXNIP與硫氧還蛋白的有效相互作用至關(guān)重要。TXNIP是硫氧還蛋白的負(fù)調(diào)節(jié)因子，TXNIP可以通過與硫氧還蛋白相互結(jié)合進(jìn)而抑制其活性，促進(jìn)蛋白質(zhì)半胱氨酸磺化和亞硝酸化，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)。TXNIP的C端有2個(gè)PPXY基序(331～334 AA和375～378 AA)，它能與E3泛素連接酶(E3 Ubiquitin Ligases，E3)的WW結(jié)構(gòu)域相互作用，從而促進(jìn)TXNIP的蛋白酶體降解[1]。此外，TXNIP啟動(dòng)子中包含有主要轉(zhuǎn)錄激活因子碳水化合物反應(yīng)元件(carbohydrate response element，ChoRE)，該元件是葡萄糖誘導(dǎo)TXNIP轉(zhuǎn)錄的充分必要條件，參與葡萄糖調(diào)控β細(xì)胞基因表達(dá)的分子機(jī)制，這對(duì)于TXNIP參與糖脂代謝的調(diào)控十分重要。ChoRE在原代培養(yǎng)過表達(dá)TXNIP的人體主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中可促進(jìn)早期細(xì)胞凋亡，并損害一氧化氮的生物活性。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和一氧化氮的生成則可降低TXNIP過表達(dá)。而內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的增加和一氧化氮生物活性的受損，將進(jìn)一步導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。心血管疾病是糖尿病的主要并發(fā)癥，而內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為是心血管疾病的最早可檢測(cè)階段，TXNIP表達(dá)水平與內(nèi)皮功能障礙的相關(guān)性提示，TXNIP可能是糖尿病病人心血管并發(fā)癥的潛在生物標(biāo)志物[2]。此外，TXNIP能夠通過氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥、自噬和代謝在許多不同的疾病(例如糖尿病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥等)中發(fā)揮重要作用[3, 4]。

2 硫氧還蛋白相互作用蛋白參與糖尿病的發(fā)生發(fā)展

糖尿病是由胰島素分泌缺陷或受損所致的以高血糖為特征的代謝性疾病，而TXNIP是葡萄糖和脂質(zhì)代謝的主要調(diào)節(jié)劑。TXNIP通過穿梭在細(xì)胞質(zhì)、線粒體、細(xì)胞外基質(zhì)及細(xì)胞核中發(fā)揮調(diào)節(jié)糖脂代謝的作用[5]。位于細(xì)胞質(zhì)膜上的TXNIP能通過內(nèi)吞作用抑制糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(glucose transporter 1，GLUT1)的葡萄糖攝取功能[6, 7]。轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外基質(zhì)的TXNIP能促進(jìn)糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1內(nèi)化，限制葡萄糖攝取和糖酵解[8]。下調(diào)細(xì)胞核內(nèi)的TXNIP能夠上調(diào)糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的表達(dá)，促進(jìn)了GLUT1的葡萄糖攝取[9, 10]。總之，TXNIP在糖尿病發(fā)病前期對(duì)調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病前期，TXNIP、硫氧還蛋白的表達(dá)已明顯升高，而通過阻斷TXNIP的生成或拮抗其作用，可以降低糖尿病的發(fā)生，避免進(jìn)一步發(fā)展為糖尿病及其并發(fā)癥[11]。

糖尿病病理生理學(xué)的關(guān)鍵步驟是胰腺中負(fù)責(zé)胰島素分泌的胰島β細(xì)胞喪失。胰島β細(xì)胞抗氧化劑含量低，易受氧化損傷導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。而TXNIP在糖尿病時(shí)胰島細(xì)胞凋亡進(jìn)程中扮演著重要的角色。研究顯示，在高糖刺激胰島細(xì)胞1(insulin 1，INS-1)時(shí)，導(dǎo)致TXNIP表達(dá)顯著提高的同時(shí)伴有大量的細(xì)胞凋亡，而給胰島細(xì)胞1導(dǎo)入TXNIP基因引起TXNIP過表達(dá)，即便是正常糖濃度，INS-1細(xì)胞凋亡也有增加；培養(yǎng)TXNIP基因缺陷的小鼠胰島組織，高糖則不會(huì)導(dǎo)致INS-1細(xì)胞凋亡[12]。TXNIP引起細(xì)胞凋亡主要是通過拮抗硫氧還蛋白的抗凋亡作用來激發(fā)細(xì)胞凋亡信號(hào)。TXNIP通過結(jié)合硫氧還蛋白并抑制其活性及表達(dá)，同時(shí)競(jìng)爭(zhēng)性地阻礙硫氧還蛋白和凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(apoptosis signal regulating kinase-1，ASK1)的結(jié)合，使ASK1得以釋放并激活其下游的p38蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK)，引發(fā)細(xì)胞凋亡[13]。研究表明，在高糖等應(yīng)激條件下，TXNIP會(huì)穿梭進(jìn)入線粒體。在線粒體中TXNIP與硫氧還蛋白2結(jié)合使其氧化，進(jìn)而減少硫氧還蛋白與ASK1的結(jié)合，使得ASK1被激活，最終啟動(dòng)與細(xì)胞色素3和活化的胱天蛋白酶3(caspase-3 )相關(guān)的線粒體凋亡通路[14]。此外，TXNIP還能通過TXNIP-p38 MAPK-p16/p53通路來影響胰島β細(xì)胞衰老。研究發(fā)現(xiàn)[15]，TXNIP過表達(dá)可促進(jìn)INS-1細(xì)胞p38 MAPK磷酸化，進(jìn)而使抑癌相關(guān)的p16、p53蛋白表達(dá)增加，從而引起INS-1細(xì)胞衰老。而TXNIP沉默可通過抑制p38 MAPK磷酸化，進(jìn)而使p16、p53蛋白表達(dá)減少，最終減輕β細(xì)胞衰老。因此，抑制TXNIP生成能減輕糖尿病時(shí)胰島β細(xì)胞的丟失，改善繼發(fā)的胰島素分泌和代償不足，延緩糖尿病的進(jìn)展。此外，DNA甲基化在基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮重要作用。目前已有相關(guān)證據(jù)表明，TXNIP基因甲基化程度與糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)之間具有相互關(guān)系：TXNIP基因甲基化水平越低，糖尿病患病率越高[16, 17]。其中，TXNIP的3′UTR甲基化位點(diǎn)cg19693031與糖尿病有關(guān)，且cg19693031也與持續(xù)性高血糖相關(guān)[10]。DNA甲基化在糖尿病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，然而對(duì)于具體的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。糖尿病是一種多基因遺傳性疾病，單個(gè)基因的DNA甲基化改變難以全面揭示疾病發(fā)生的分子機(jī)制。各種表觀遺傳修飾酶抑制劑，以及有相似作用的藥物不斷被開發(fā)研究，有望干預(yù)或逆轉(zhuǎn)DNA甲基化，從而治療糖尿病及其并發(fā)癥[18]。此外，運(yùn)動(dòng)與飲食等環(huán)境因素均可作為逆轉(zhuǎn)糖尿病血管并發(fā)癥DNA甲基化異常的有力調(diào)節(jié)劑。

3 硫氧還蛋白相互作用蛋白參與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展

糖尿病是一種慢性代謝紊亂疾病，且糖尿病并發(fā)癥是糖尿病患者致死的主要原因。糖尿病并發(fā)癥主要包括糖尿病性心肌病、糖尿病血管病變等。其中糖尿病并發(fā)癥以心血管并發(fā)癥危害最甚，其次是糖尿病血管病變。糖尿病血管病變是常見的糖尿病并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致糖尿病病人死亡的主要原因之一。缺血性組織中血管生成受損是糖尿病的一個(gè)重要特征[19]。臨床上糖尿病血管病變主要分為大血管病變和微血管病變[20]。由大血管動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的大血管并發(fā)癥(例如冠心病)是導(dǎo)致糖尿病病人過早死亡的主要原因，此外糖尿病還與微血管并發(fā)癥(例如糖尿病腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病)有關(guān)[21, 22]。研究表明，冠心病(coronary artery disease，CAD)患者外周血白細(xì)胞TXNIP表達(dá)增加[23-25]。然而，外周血白細(xì)胞TXNIP過表達(dá)與冠心病發(fā)生發(fā)展的相關(guān)機(jī)制尚不明確，未來可進(jìn)一步深入研究。最新證據(jù)顯示，與cg19693031去甲基化相關(guān)的TXNIP表達(dá)的增加，可能通過NLRP3炎性小體途徑，使單核細(xì)胞進(jìn)入炎癥激活狀態(tài)，并在巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞的形成中發(fā)揮重要作用，進(jìn)而參與冠心病的發(fā)展[26, 27]。糖尿病病人微血管病變的主要部位是腎和視網(wǎng)膜等處的微血管，其病理變化主要是毛細(xì)血管基底膜增厚。糖尿病腎病多與糖尿病性視網(wǎng)膜病變同時(shí)存在。視網(wǎng)膜微血管病變多見于青年起病型的糖尿病病人，是世界上成人失明的主要原因。

3.1 TXNIP與糖尿病心肌病

糖尿病并發(fā)癥中以心血管并發(fā)癥的危害最甚，并成為糖尿病人死亡的主要原因。長(zhǎng)期的高血糖能夠引起心肌代謝障礙和冠脈微血管病變，致使心肌發(fā)生局灶性壞死，病人出現(xiàn)心血管泵血功能下降，甚至心力衰竭。目前已證實(shí)，糖尿病可以引起心肌損傷和細(xì)胞凋亡，其凋亡的機(jī)制與糖尿病時(shí)TXNIP蛋白表達(dá)有關(guān)。糖尿病時(shí)TXNIP的上調(diào)會(huì)通過抑制硫氧還蛋白的活性，并減弱其抗凋亡功能進(jìn)而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。而TXNIP的上調(diào)以及隨后TXNIP-Trx1復(fù)合物的增加，是糖尿病誘導(dǎo)血管生成不足從而加重心肌缺血損傷的又一新發(fā)現(xiàn)的病理途徑[14]。關(guān)于TXNIP對(duì)糖尿病心肌損傷的影響機(jī)制，可能不僅僅局限于其與硫氧還蛋白相互作用誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡[28]。Myers等[12]發(fā)現(xiàn)，高血糖誘導(dǎo)的TXNIP能通過GLUT1直接調(diào)節(jié)胰島素依賴型葡萄糖攝取，導(dǎo)致心肌肌力儲(chǔ)備受損。而Yu等[29]發(fā)現(xiàn)，糖尿病心肌缺血可上調(diào)心肌梗死區(qū)內(nèi)皮細(xì)胞TXNIP 的表達(dá)和活性氧ROS水平(reactive oxygen species，ROS)，而TXNIP能通過ROS來調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路(canonical Wnt/β-catenin pathway，Wnt/β-catenin)，進(jìn)而抑制心肌內(nèi)皮細(xì)胞增殖。以上結(jié)果提示，TXNIP必然參與糖尿病心肌損傷的發(fā)生發(fā)展，但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步探索。

糖尿病心血管并發(fā)癥中以心肌缺血再灌注損傷(ischemia and reperfusion injury，IR)所占比例最為多見。研究發(fā)現(xiàn)，TXNIP在糖尿病心肌缺血再灌注損傷后高表達(dá)，而TXNIP敲除則可促進(jìn)自噬標(biāo)志物(microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)從LC3I(胞漿型)向LC3II(膜型)的轉(zhuǎn)化，降低p62蛋白表達(dá)，同時(shí)使腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和白細(xì)胞介素-6 (interleukin- 6，IL6)基因水平顯著降低，提示TXNIP可能通過激活自噬和抑制炎癥，進(jìn)而減輕心肌缺血再灌注損傷[30]。最近，Gao等[31]首次報(bào)道了心肌TXNIP表達(dá)在缺血時(shí)被誘導(dǎo)，在再灌注時(shí)進(jìn)一步增加。TXNIP在IR期間能誘導(dǎo)自噬小體的形成，同時(shí)TXNIP能夠抑制自噬小體的清除，由于過度自噬誘導(dǎo)不受控制，再灌注期自噬小體清除減少，最終導(dǎo)致與自噬相關(guān)的心肌細(xì)胞凋亡。以上結(jié)果提示，TXNIP在糖尿病心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

3.2 TXNIP與糖尿病腎病

糖尿病腎病又稱腎小球硬化癥，是由糖尿病引起的腎血流量增加導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞及胞外基質(zhì)增殖，腎小管上皮細(xì)胞凋亡，最后發(fā)展為以腎小球硬化為主的病理特征。其發(fā)病率逐年上升，已成為終末期腎病的第二大病因，是糖尿病病人嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一。糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展與TXNIP的過表達(dá)密切相關(guān)。正常情況下TXNIP在腎小球不表達(dá)，在腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)極少[32]；而糖尿病腎病病人及動(dòng)物模型的腎皮質(zhì)TXNIP蛋白表達(dá)和mRNA水平明顯增加，同時(shí)體外高糖培養(yǎng)的腎小球系膜細(xì)胞，腎小管上皮細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞TXNIP蛋白表達(dá)和mRNA水平也明顯增加[33]。在糖尿病大鼠腎病早期腎組織TXNIP表達(dá)水平即明顯增加，同時(shí)其表達(dá)與腎組織的氧化應(yīng)激水平，炎性浸潤(rùn)以及纖維化程度密切相關(guān)[34]。而敲除TXNIP能抑制高糖引發(fā)的腎細(xì)胞ROS的生成，顯著緩解上述腎組織病變以及尿蛋白質(zhì)的排泄[35]。以上結(jié)果提示，TXNIP必定參與了糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。

TXNIP在糖尿病腎病中的作用機(jī)制尚不完全清楚。Huang[36]等報(bào)道，TXNIP可能通過自噬失調(diào)對(duì)糖尿病腎病發(fā)揮作用。糖尿病腎病時(shí)腎小管細(xì)胞的TXNIP、LC3Ⅰ/LC3-Ⅱ和p62的表達(dá)明顯增加，細(xì)胞自噬空泡形成增多。siRNA轉(zhuǎn)染沉默TXNIP可降低LC3-Ⅱ和p62的表達(dá)，以及減少腎小管細(xì)胞自噬空泡，阻斷自噬體與溶酶體的融合，并損害LC3-Ⅱ和p62的降解。提示高糖誘導(dǎo)的TXNIP過度表達(dá)可能是糖尿病腎小管自噬功能障礙的原因之一。TXNIP對(duì)糖尿病腎病的影響還可能是通過TXNIP-NALP3(neutrophilic alkaline phosphatase-3，NALP-3)信號(hào)通路發(fā)揮作用。Gu等[37]報(bào)道，高糖環(huán)境能以時(shí)間依賴性和劑量依賴性的方式，通過上調(diào)腎組織TXNIP的表達(dá)和激活NLRP3炎癥小體，進(jìn)而增加IL-1和IL-18的分泌。而TXNIP基因沉默能抑制高糖引發(fā)的NLRP3炎癥小體激活，以及IL-1和IL-18的表達(dá)[38]。此外，TXNIP對(duì)糖尿病腎病的足細(xì)胞表型改變具有潛在影響。Song等[39]報(bào)道，敲除TXNIP能破壞糖尿病腎病的腎小管上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，使ROS生成量減少，進(jìn)而通過抑制雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)途徑的激活，進(jìn)而改善足細(xì)胞表型的改變，還能預(yù)防足細(xì)胞損傷和腎小球硬化。綜上所述，抑制TXNIP可能是減緩及治療糖尿病腎病的一種策略。

3.3 TXNIP與糖尿病性視網(wǎng)膜病

糖尿病性視網(wǎng)膜病是世界上成人失明的主要原因，糖尿病性視網(wǎng)膜病變也是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，是一種具有特異性改變的眼底病變。高血糖和眼內(nèi)VEGF的過度積累會(huì)導(dǎo)致增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病變，其特征是病理性血管生成和視力受損。研究發(fā)現(xiàn)，TXNIP的表達(dá)與糖尿病性視網(wǎng)膜病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。在糖尿病狀態(tài)下，視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)高度誘導(dǎo)TXNIP表達(dá)，Duan等[40]調(diào)查了TXNIP的缺失是否會(huì)改變糖尿病相關(guān)的視網(wǎng)膜血管生成。研究發(fā)現(xiàn)，將人視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞(human retinal microvascular endothelial cells，HRMECs)暴露于中高糖(high glucose，HG)環(huán)境中可促進(jìn)細(xì)胞遷移和管狀形成，但不能促進(jìn)細(xì)胞增殖。敲除TXNIP可抑制HRMECs中的高糖誘導(dǎo)的ROS生成、遷移、管形成和蛋白激酶B Akt(protein kinase B，AKt)/mTOR途徑的激活，進(jìn)而抑制VEGF和高糖誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管生成[41]。

糖尿病引發(fā)視網(wǎng)膜病變的機(jī)制與氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)及細(xì)胞自噬等有關(guān)。而通過抑制TXNIP的表達(dá)，可以進(jìn)一步抑制炎癥因子水平，進(jìn)而減輕糖尿病性視網(wǎng)膜病變大鼠視網(wǎng)膜的病理[41]。此外，最新研究發(fā)現(xiàn)[42]，TXNIP基因敲除會(huì)降低高糖培養(yǎng)視網(wǎng)膜細(xì)胞磷脂酰肌醇-3-羥激酶(phosphatidylinositol-3-hydroxykinase，PI3K)、AKT和mTOR的表達(dá)；而TXNIP基因敲除細(xì)胞在經(jīng)PI3K途徑抑制劑LY294002處理后，P62蛋白表達(dá)減少，細(xì)胞自噬相關(guān)復(fù)合體Atg12-Atg5(autophagy related gene，Atg)蛋白積聚，提示TXNIP可以通過抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，進(jìn)行正向調(diào)控高糖條件下大鼠視網(wǎng)膜細(xì)胞自噬[43]。TXNIP作為重要的調(diào)節(jié)因子，在糖尿病性視網(wǎng)膜病變的氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)及自噬等過程中發(fā)揮重要作用，為糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制提供了新的認(rèn)識(shí)。

3.4 TXNIP與糖尿病其他并發(fā)癥

TXNIP還參與糖尿病其他并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。糖尿病病人患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)也高。TXNIP在高糖條件下可以通過調(diào)節(jié)Parkin(一種E3泛素連接酶)/PINK1(PTEN-included putative kinase protein 1，PINK1)介導(dǎo)多巴胺能細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂吞噬，靶向TXNIP可能是降低高血糖條件下帕金森疾病風(fēng)險(xiǎn)的一種有希望的治療策略[44, 45]。血清TXNIP水平改變與2型糖尿病血管病變密切相關(guān)，控制血清TXNIP水平可能有助于控住2型糖尿病病人血管并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展[46]。此外，TXNIP還在糖尿病病人肌肉中的表達(dá)持續(xù)升高，致使糖尿病誘發(fā)骨骼肌胰島素抵抗[47]，提示TXNIP可能是改善糖尿病骨骼肌胰島素抵抗的潛在分子治療靶點(diǎn)(Fig.1)。

4 問題與展望

TXNIP不僅參與了糖尿病的發(fā)生發(fā)展，而且通過氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、炎癥、自噬和代謝等多種途徑在糖尿病及其并發(fā)癥的病理進(jìn)程中發(fā)揮決定性作用。TXNIP缺失和抑制能減輕糖尿病時(shí)胰島β細(xì)胞的丟失，改善繼發(fā)的胰島素分泌和代償不足，延緩糖尿病及其并發(fā)癥的進(jìn)展。因此，TXNIP有望成為減緩及治療糖尿病及其并發(fā)癥的潛在新靶點(diǎn)。

然而，TXNIP與糖尿病發(fā)生發(fā)展相關(guān)的研究較少，且僅在有限的人群中進(jìn)行了探索，目前尚不完全了解TXNIP如何與其他蛋白質(zhì)相互作用，在不同的細(xì)胞類型和不同的細(xì)胞定位中響應(yīng)各種刺激的基本分子機(jī)制。糖尿病是一種多因素共同導(dǎo)致的疾病，其中TXNIP基因是如何與其他基因或危險(xiǎn)因素協(xié)同作用共同參與糖尿病的發(fā)生發(fā)展尚不明確，TXNIP單個(gè)基因的DNA甲基化改變尚也難以全面揭示糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生的分子機(jī)制。此外，飲食、運(yùn)動(dòng)等環(huán)境因素均可作為干預(yù)糖尿病血管并發(fā)癥DNA甲基化異常的有力調(diào)節(jié)劑。目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)運(yùn)動(dòng)對(duì)TXNIP表達(dá)影響的研究較少，未來亦可作為相關(guān)研究重點(diǎn)。如果將來能夠開發(fā)出更具特異性的TXNIP基因抑制劑，或是采用某種更加有效簡(jiǎn)便的方法將其沉默，必將為廣大糖尿病病人帶來福音。