貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的效果分析①

徐男男 付文軼 張 寧（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽 110004）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種復(fù)雜的自身免疫性多系統(tǒng)疾病，臨床異質(zhì)性強，潛在的發(fā)病率和病死率都很高，其可導(dǎo)致身體多器官、多組織受累，給生活質(zhì)量帶來不同程度的負面影響［1-3］。激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑類藥物在SLE的治療中有著至關(guān)重要的地位，但對于部分特殊患者，傳統(tǒng)的激素聯(lián)合免疫抑制劑治療也存在著不可耐受等問題，因此近些年來貝利尤單抗等生物制劑療法成為治療SLE的研究熱點。

反應(yīng)性B淋巴細胞參與SLE的發(fā)病機制，被激活的成熟B細胞分泌多種細胞質(zhì)和細胞核抗原的自身抗體產(chǎn)生［4］。B淋巴細胞刺激因子（B lymphocyte stimulator，BLyS），也被稱為B細胞活化因子（B cellactivating factor，BAFF），是腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）細胞因子超家族成員［5］。抑制BLyS的結(jié)合可促進B細胞凋亡，抑制B細胞分化和生存。由于BLyS在SLE患者中過度表達，可成為SLE的一個重要治療靶點。貝利尤單抗（belimumab）是一種針對BLyS的人免疫球蛋白單克隆抗體，是第一個被批準用于治療SLE的新藥［6］。

在國內(nèi)外的諸多臨床試驗以及臨床具體應(yīng)用中均證實貝利尤單抗加標準治療在降低整體疾病活動度和降低發(fā)作的發(fā)生率和嚴重程度方面是有效的［7-8］。但貝利尤單抗在中國患者的臨床應(yīng)用情況鮮有報道，因此該研究收納了住院以及門診使用貝利尤單抗治療SLE患者的相關(guān)數(shù)據(jù)，意在評估分析貝利尤單抗的療效。

1 資料與方法

1.1 資料 本研究為單中心回顧性隊列研究，入選對象為2020年12月9日至2021年11月16日20例應(yīng)用貝利尤單抗治療SLE的患者。入選標準：所有入選病例均符合2019年ACR/EULAR對SLE的診斷標準，因無法耐受大劑量激素治療，或激素聯(lián)合免疫抑制劑治療后療效不佳，仍有反復(fù)大量蛋白尿、腎功能異常、頑固血小板減低等情況而接受貝利尤單抗10 mg/kg靜脈輸液治療方案的患者。

1.2 方法 收集患者的一般人口學(xué)資料（性別、年齡、體重等），臨床特征（病程、靶器官受累情況、SLEDAI-2K評分），實驗室檢查結(jié)果（血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、24 h尿蛋白定量、ANA滴度、抗dsDNA抗體、血清補體、免疫球蛋白定量、CRP、ESR、胸部CT、全腹部CT、心臟彩超等），治療情況（貝利尤單抗治療前激素用量，貝利尤單抗治療后激素減量情況，貝利尤單抗累計應(yīng)用次數(shù)）通過所收集數(shù)據(jù)，對比貝利尤單抗治療前后患者的SLEDAI-2K評分，激素前后用量，血紅蛋白，24 h尿蛋白定量，血清白蛋白，血清補體C3、C4，免疫球蛋白IgG、IgA、IgM，抗dsDNA抗體及D二聚體等差異性。激素用量以片計，醋酸潑尼松為5 mg/片，甲潑尼龍為4 mg/片。SLEDAI-2K評分［9］包括9個器官系統(tǒng)的24項臨床指標，進行0～15分的評分。≤4分為基本無活動，5～9分為輕度活動，10～14分為中度活動，≥15分為重度活動。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 利用SPSS26.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，GraphPad prism 8進行統(tǒng)計圖繪制。計量資料符合正態(tài)分布的，用±s表示，并利用配對t檢驗；不符合正態(tài)分布的，用中位數(shù)及第25位百分數(shù)，第75位百分數(shù)表示［M（P25，P75）］，并用配對Wilcoxon秩和符號檢驗。改善率（%）=（治療后指標-治療前指標）/治療前指標×100%，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以平均值表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)表示。所有檢驗以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征 本研究共收集了20例病歷資料，其中女性患者18例，男性患者2例，平均年齡（35.5±11.1）歲，SLE中位病程66（12，114）個月，貝利尤單抗治療中位時間86（29，185）d，累計用藥次數(shù)（5±3）次。其中2例因為疫情因素，應(yīng)用1次貝利尤單抗后暫停用藥。狼瘡疹6例，反復(fù)口腔潰瘍3例，關(guān)節(jié)受累10例，多漿膜腔積液8例，不同程度腎臟受累13例，神經(jīng)系統(tǒng)受累2例，血液系統(tǒng)受累17例，肺動脈高壓2例（表1）。

表1 入組患者一般情況Tab.1 Basic characteristics of enrolled patients

2.2 貝利尤單抗治療前后SLE患者SLEDAI-2K評分及激素用量變化 貝利尤單抗治療后，患者的SLEDAI-2K評分有下降（Z=-3.83，P＜0.01），激素用量減少（Z=-2.80，P=0.01），抗dsDNA抗體下降（Z=-2.56，P＜0.01），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

表2 貝利尤單抗治療前后SLE患者SLEDAI-2K評分、dsDNA水平及激素用量變化Tab.2 SLEDAI-2K score，dsDNA level and hormone dosage before and after treating with belimumab

2.3 貝利尤單抗治療前后SLE患者血清補體及免疫球蛋白水平變化 貝利尤單抗治療后，患者的血清補體C3（t=-4.02，P＜0.01）、C4（t=-3.34，P＜0.01）升高，免疫球蛋白IgG（t=3.69，P＜0.01）、IgA（t=3.52，P＜0.01）、IgM（Z=-3.43，P＜0.01）下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

表3 貝利尤單抗治療前后SLE患者血清補體及免疫球蛋白水平變化（g/L）Tab.3 Complement and immunoglobulin level in serum of SLE patients before and after treating with belimumab（g/L）

2.4 貝利尤單抗治療前后SLE患者其他生化指標的變化 貝利尤單抗治療后，患者的血沉下降（Z=-2.70，P=0.01），血紅蛋白含量升高（t=-3.11，P=0.01），血清白蛋白升高（t=-4.76，P＜0.01），D二聚體下降（Z=-3.55，P＜0.01），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表4）。

表4 貝利尤單抗治療前后SLE患者其他生化指標變化Tab.4 Other indicators in serum of SLE patients before and after treating with belimumab

2.5 貝利尤單抗治療前后SLE患者腎功能及尿蛋白變化 貝利尤單抗治療后，患者的24 h尿蛋白定量下降（Z=-3.82，P＜0.01），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。患者的肌酐（Z=-1.49，P=0.13），尿素（Z=-0.50，P=0.62），尿酸（Z=-1.35，P=0.18）均有下降趨勢，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表5）。

表5 貝利尤單抗治療前后SLE患者腎功能及尿蛋白變化Tab.5 Renal function and urine protein of SLE patients before and after treating with belimumab

2.6 貝利尤單抗治療前后SLE患者各檢測指標的改善率 貝利尤單抗治療后，患者的尿白蛋白、D二聚體、抗dsDNA抗體及SLEDAI-2K評分下降明顯，而補體C3、C4及血清白蛋白升高明顯（圖1）。

圖1 貝利尤單抗治療前后SLE患者SLEDAI-2K評分、激素用量及實驗室指標的改善率Fig.1 Improvement rate of SLEDAI-2K score，hormone dosage and laboratory indicators of SLE patients before and after belizumab treatment

3 討論

糖皮質(zhì)激素在SLE急性控制中的療效已經(jīng)得到證實，在20世紀50年代糖皮質(zhì)激素被引入治療自身免疫性疾病，并有助于提高SLE患者的生存率［10］。然而，在其引入后不久，人們就清楚地認識到，在接受糖皮質(zhì)激素治療的患者中，可能會出現(xiàn)劑量依賴性的副作用，隨后的一系列研究表明，長期使用它們可能會產(chǎn)生多器官系統(tǒng)的永久性損傷［11］。大多數(shù)研究使用5.0～7.5 mg/d作為臨界值范圍，超過這個范圍，損害發(fā)生的風險會顯著增加，但即使是低劑量，隨著時間的推移，也會增加患白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松、骨折和冠狀動脈疾病的風險［12］。與糖皮質(zhì)激素單藥治療相比，糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療對狼瘡性腎炎患者的預(yù)后更好，緩解率更高，但卻是以極高的感染率和卵巢衰竭為代價［13］。

在20世紀70年SLE有了新的里程碑式研究，這些研究表明，靜脈應(yīng)用環(huán)磷酰胺聯(lián)合口服糖皮質(zhì)激素類藥物優(yōu)于其他方案，但環(huán)磷酰胺確實有一些潛在的副作用，包括白細胞減少、感染風險、膀胱毒性和惡性腫瘤風險增加［14-15］。因此環(huán)磷酰胺在臨床上被用作嚴重狼瘡的誘導(dǎo)治療，霉酚酸類藥物（如：嗎替麥考酚酯）及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（如：他克莫司）等藥物作為SLE的長期維持治療，但即便是上述藥物毒副作用小，亦存在胃腸道癥狀、骨髓抑制、感染風險和免疫抑制導(dǎo)致的長期腫瘤風險［16］?？汞懰幨侵委烻LE最古老的藥物之一［17］。然而，多年來抗瘧藥物的使用僅限于皮膚和/或關(guān)節(jié)受累者，因此在狼瘡治療中發(fā)揮了非主要核心作用［18］。

綜上可見，雖然糖皮質(zhì)激素類藥物及免疫抑制劑在SLE的治療中發(fā)揮了至關(guān)重要作用，但對于大量糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑類藥物不耐受的患者，狼瘡的治療無遺是存在難度，因此是否有更好的藥物替代上述治療，成為這類患者的新希望。

從SLE的發(fā)病機制分析，雖然非常復(fù)雜，但目前明確的機制有：纖維蛋白溶解障礙和補體活化，B淋巴細胞雙向調(diào)控，過度活躍產(chǎn)生大量自身抗體均在該疾病的機制中發(fā)揮重要作用［19-22］。自身抗體可介導(dǎo)紅細胞破壞誘發(fā)貧血，補體系統(tǒng)也進一步加重血細胞破壞［23-24］；自身抗體還可以誘導(dǎo)多器官損傷，例如狼瘡性腎炎等［25-26］。貝利尤單抗正是一種針對BLyS的人免疫球蛋白單克隆抗體。本研究顯示貝利尤單抗治療后，可直接靶向B細胞，抑制B淋巴細胞活化，顯著減少了激素用量，從而使體內(nèi)抗dsDNA自身抗體水平降低，減少免疫復(fù)合物的形成，抑制補體的活化，使補體水平升高，并且也限制了對自身紅細胞的破壞，血紅蛋白水平升高，最終改善SLE患者的狀態(tài)，發(fā)揮積極的治療作用。

本研究通過對比患者應(yīng)用貝利尤單抗前后各項試驗指標、SLEDAI-2K評分及激素用量變化，發(fā)現(xiàn)貝利尤單抗可以協(xié)助激素減量，同時改善貧血，減輕蛋白尿，緩解低蛋白血癥、低補體、高免疫球蛋白、高滴度抗dsDNA抗體及體內(nèi)高凝狀態(tài)等情況，從而證明了貝利尤單抗治療SLE的有效性，這與國外既往發(fā)表的一些文獻結(jié)果一致［27-28］，所以貝利尤單抗對國人的療效也是存在的。

因此，生物制劑貝利尤單抗對狼瘡的治療，無疑給無法耐受傳統(tǒng)的激素聯(lián)合免疫抑制劑治療患者以新的希望。但因貝利尤單抗在我國上市時間不久，加之受疫情影響，部分患者未能按療程用藥，甚至失訪，因此本研究入選例數(shù)偏少，難免存在偏倚，相信在未來臨床工作中，隨著應(yīng)用貝利尤單抗患者的例數(shù)增多，可進一步利用更多病例的相關(guān)數(shù)據(jù)去分析證實本文相關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)論。