黃芪及其復(fù)方輔助常規(guī)降糖藥治療2型糖尿病的Meta分析

王鍇華，邰文鈺，韓暖，馮林，陳南溪，陳智超，劉東春*，趙亮（.沈陽(yáng)藥科大學(xué)中藥學(xué)院，沈陽(yáng) 006；.京都大學(xué)大學(xué)院綜合生存學(xué)館，日本 京都 606-8306）

2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）是一種主要由胰島素功能障礙導(dǎo)致的內(nèi)分泌代謝紊亂疾病[1]，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)，90%的糖尿病患者屬于2 型糖尿病[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，糖尿病是由于素體陰虛，飲食不節(jié)，勞欲傷氣，情志失調(diào)所致，與機(jī)體的免疫和血瘀有密切關(guān)系[3]，此外，飲食結(jié)構(gòu)不合理、心理因素、藥物作用及其他疾病等都有可能導(dǎo)致2 型糖尿病[4]。

黃芪及其復(fù)方在2 型糖尿病的治療過(guò)程中有著廣泛的應(yīng)用，與不同中藥的相互聯(lián)用，可以通過(guò)不同的信號(hào)通路調(diào)控改善胰島素抵抗[5]，并且有學(xué)者通過(guò)代謝組學(xué)的方式篩選到了多個(gè)靶點(diǎn)來(lái)調(diào)節(jié)糖代謝[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，黃芪中三萜皂苷類、黃酮類、多糖類等活性物質(zhì)可以改善腸菌群[7]，并且對(duì)腸腦軸的調(diào)節(jié)、修復(fù)腦損傷起著關(guān)鍵作用[8]，同時(shí)還可以促進(jìn)胰島素分泌[9]，從多方面治療2 型糖尿病。目前，黃芪及其復(fù)方已經(jīng)成為治療2 型糖尿病的常用中藥及復(fù)方，常規(guī)降糖藥聯(lián)合中藥方劑的降糖效果會(huì)顯著提高[10]。目前為止，雖然有多種隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)考察兩者聯(lián)用的療效，但并無(wú)系統(tǒng)的評(píng)價(jià)，因此，本研究擬采用Meta 分析評(píng)價(jià)黃芪及其復(fù)方輔助常規(guī)降糖藥治療2 型糖尿病的有效性和安全性，為黃芪及其復(fù)方在臨床上的應(yīng)用提供科學(xué)的依據(jù)以及新的思路。

1 資料和方法[11-12]

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 使用了黃芪及其復(fù)方聯(lián)合常規(guī)降糖藥和僅使用常規(guī)降糖藥治療2 型糖尿病的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象 西醫(yī)按照《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2020年版）》[13]，中醫(yī)按照《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)診療指南（2016年版）》[14]，滿足兩者或兩者其一。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 1 型糖尿病患者；② 患有嚴(yán)重的肝腎功能障礙患者，患有惡性腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；③ 哺乳、妊娠期女性；④ 近一個(gè)月服用其他影響觀察效果的藥物治療疾病的患者；⑤近一個(gè)月有糖尿病酮癥酸中毒等急性代謝紊亂以及合并感染的患者；⑥ 對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏的患者；⑦個(gè)別案例、非隨機(jī)試驗(yàn)等情況。

1.1.4 觀察指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)有空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 h-PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TCHO）、三酰甘油（TG）。

1.2 檢索策略

在PubMed、中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)上檢索2000年1月—2020年12月發(fā)表的關(guān)于臨床上使用黃芪及其復(fù)方輔助常規(guī)降糖藥治療2 型糖尿病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)。中文檢索詞：“黃芪”“2 型糖尿病”“臨床”等；英文檢索詞：“HuangQi”“type 2 diabetes mellitus”“clinic”“Astragalus”等，檢索范圍為全文。中文檢索式：SU%＝‘黃芪’AND SU%＝‘2 型糖尿病’AND SU%＝‘臨床’；英文檢索式：（（diabetes mellitus type 2）AND（Astragalus））AND（clinic）。此外，還采用高級(jí)檢索以FPG 為關(guān)鍵詞，主題不含數(shù)據(jù)挖掘、妊娠、大鼠、小鼠，進(jìn)行文獻(xiàn)補(bǔ)充。同時(shí)，還增加了機(jī)檢后人工復(fù)查的方式來(lái)納入文獻(xiàn)，并且為提高文獻(xiàn)查全率，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選了全部納入文獻(xiàn)所引用的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

首先由兩名評(píng)審員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)選擇、質(zhì)量分析，交換評(píng)審，若有不同意見(jiàn)，請(qǐng)第三人判斷。最終被納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表進(jìn)行評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、研究者和受試者施盲、研究結(jié)局盲法評(píng)價(jià)、數(shù)據(jù)完整性、報(bào)告偏倚和其他偏倚七項(xiàng)內(nèi)容，每項(xiàng)分為高風(fēng)險(xiǎn)（紅色）、不清楚（黃色）、低風(fēng)險(xiǎn)（綠色）三種評(píng)價(jià)，高風(fēng)險(xiǎn)0 分、不清楚1 分、低風(fēng)險(xiǎn)2 分，總分14 分，其中總分為0～4分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，5～9分為中質(zhì)量文獻(xiàn)，10～14 分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析方法

Meta 分析采用軟件為Revman 5.3，用加權(quán)均數(shù)差值（weight mean difference，WMD）和95%的可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示連續(xù)型變量。采用Cochrane Q 檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，P＜0.1，認(rèn)為研究間異質(zhì)性存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。異質(zhì)性大小使用I2進(jìn)行評(píng)估，同質(zhì)性研究結(jié)果為I2＜50%，分析時(shí)采用固定效應(yīng)模型；反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并使用R 語(yǔ)言（R 4.2.0）進(jìn)行發(fā)表偏倚分析[15]。在進(jìn)行組間治療前后差值比較時(shí)，對(duì)只知道治療前后均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的資料，根據(jù)Cochrane 手冊(cè)采用以下公式計(jì)算治療前后差值的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差[16]：

均數(shù)差值＝均數(shù)治療后－均數(shù)治療前

標(biāo)準(zhǔn)差：SD＝（SD治療前2＋SD治療后2）1/2

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)流程圖

共檢索文獻(xiàn)700 篇，初步篩選，排除69 篇綜述文獻(xiàn)，127 篇重復(fù)文獻(xiàn)以及40 篇其他原因不符合要求的文獻(xiàn)，最后篩選出464 篇符合要求，并記錄檢查。其次，通過(guò)閱讀摘要，排除104 篇重復(fù)研究，174 篇非聯(lián)合常規(guī)降糖藥或常規(guī)治療方法研究和110 篇其他原因排除的研究，最后獲取76 篇全文，排除16 篇非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和24篇其他原因排除，最終納入36 篇符合要求的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[17]。

2.2 研究描述及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的36 篇文獻(xiàn)中，患者共2986 名，其中使用黃芪及其復(fù)方聯(lián)合常規(guī)降糖藥治療的患者1505 例，只使用常規(guī)降糖藥治療的患者1481例。納入研究的基本特征見(jiàn)表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表見(jiàn)圖1。在患者的納入方面中增加了中醫(yī)的診斷，不排除有主觀性的差異，在一些文獻(xiàn)中增加了“適當(dāng)運(yùn)動(dòng)”的項(xiàng)目，并且不同的黃芪及復(fù)方藥物成分復(fù)雜，藥物品質(zhì)、成分及劑型各有不同，可能會(huì)使不同的研究之間存在異質(zhì)性。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included studies

圖1 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Fig 1 Risk of bias in included studies

2.3 分析結(jié)果

2.3.1 對(duì)2 型糖尿病患者FPG 的影響 共納入了29 個(gè)研究，對(duì)照組與試驗(yàn)組治療前后的2 型糖尿病患者FPG 變化情況在這些研究中均進(jìn)行了比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明各研究數(shù)據(jù)之間有顯著異質(zhì)性（P＝0.0002，I2＝55%），故進(jìn)行Meta 分析時(shí)使用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組FPG 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝－0.86，95%CI（－1.06，－0.66），P＜0.000 01]（見(jiàn)圖2），可以認(rèn)為試驗(yàn)組降低2 型糖尿病患者FPG 的作用比對(duì)照組更明顯。

圖2 試驗(yàn)組與對(duì)照組中2 型糖尿病患者FPG 的比較Fig 2 FPG of T2DM patients in the treatment group and control group

2.3.2 對(duì)2 型糖尿病患者2 h-PG 的影響 共納入29 個(gè)研究，對(duì)照組與試驗(yàn)組治療前后的2 型糖尿病患者2 h-PG 變化情況在這些研究中均進(jìn)行了比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明各研究數(shù)據(jù)之間沒(méi)有顯著異質(zhì)性（P＝0.10，I2＝26%），故進(jìn)行Meta 分析時(shí)使用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝－1.19，95%CI（－1.35，－1.02），P＜0.000 01]（見(jiàn)圖3），可認(rèn)為試驗(yàn)組降低2型糖尿病患者2 h-PG 的作用比對(duì)照組更明顯。

圖3 試驗(yàn)組與對(duì)照組中2 型糖尿病患者2 h-PG 的比較Fig 3 2 h-PG of T2DM patients in the treatment group and control group

2.3.3 對(duì)2 型糖尿病患者HbA1c 的影響 共納入23 個(gè)研究，對(duì)照組與試驗(yàn)組治療前后的2 型糖尿病患者HbA1c 變化情況在這些研究中均進(jìn)行了比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明各研究數(shù)據(jù)之間有顯著異質(zhì)性（P＝0.03，I2＝39%），故進(jìn)行Meta 分析時(shí)使用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝－0.56，95%CI（－0.72，－0.40），P＜0.000 01]（見(jiàn)圖4），試驗(yàn)組降低患者HbA1c 的作用比對(duì)照組更明顯。

圖4 試驗(yàn)組與對(duì)照組中2 型糖尿病患者HbA1c 的比較Fig 4 HbA1c of T2DM patients in the treatment group and control group

2.3.4 對(duì)2 型糖尿病患者TCHO 的影響 共納入9 個(gè)研究，對(duì)照組與試驗(yàn)組治療前后的2 型糖尿病患者TCHO 變化情況在這些研究中均進(jìn)行了比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明各研究數(shù)據(jù)之間沒(méi)有顯著異質(zhì)性（P＝0.32，I2＝14%），故進(jìn)行Meta 分析時(shí)使用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝－0.54，95%CI（－0.76，－0.33），P＜0.000 01]（見(jiàn)圖5），可認(rèn)為兩組均可降低2 型糖尿病患者的TCHO 水平，但試驗(yàn)組降低2 型糖尿病患者TCHO 的作用比對(duì)照組更明顯。

圖5 試驗(yàn)組與對(duì)照組中2 型TCHO 的比較Fig 5 TCHO of T2DM patients in the treatment group and control group

2.3.5 對(duì)2 型糖尿病患者TG 的影響 共納入9個(gè)研究，對(duì)照組與試驗(yàn)組治療前后的2 型糖尿病患者TG 變化情況在這些研究中均進(jìn)行了比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明各研究數(shù)據(jù)之間沒(méi)有顯著異質(zhì)性（P＝0.62，I2＝0%），故進(jìn)行Meta 分析時(shí)使用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝－0.30，95%CI（－0.50，－0.10），P＝0.003]（見(jiàn)圖6），可以認(rèn)為兩組均可降低2型糖尿病患者的TG 水平，但試驗(yàn)組降低2 型糖尿病患者TG 的作用比對(duì)照組更明顯。

圖6 試驗(yàn)組與對(duì)照組中2 型糖尿病患者TG 的比較Fig 6 TG of T2DM patients in the treatment group and control group

2.3.6 不良反應(yīng) 共有15 項(xiàng)研究中考察了藥物不良反應(yīng)，共有4 項(xiàng)研究中受試者出現(xiàn)了不良反應(yīng)。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明各研究數(shù)據(jù)之間沒(méi)有顯著異質(zhì)性（P＝0.43，I2＝0%），故進(jìn)行Meta 分析時(shí)使用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝0.76，95%CI（0.53，1.08），P＝0.13]（見(jiàn)圖7），可以認(rèn)為在聯(lián)用黃芪及其復(fù)方后，不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

圖7 藥物相關(guān)不良反應(yīng)直接 Meta 分析結(jié)果Fig 7 Direct meta-analysis of drug-related adverse reactions

2.4 倒漏斗圖分析及發(fā)表偏倚

分別對(duì)FPG、2 h-PG、HbA1c、TCHO、TG的指標(biāo)繪制了到漏斗圖（見(jiàn)圖8）并進(jìn)行Egger 檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，F(xiàn)PG、2 h-PG、TCHO 所有數(shù)據(jù)點(diǎn)均分布在倒漏斗圖對(duì)稱軸兩側(cè)，Egger 檢驗(yàn)結(jié)果顯示P＝0.6705，P（2 h-PG）＝0.7610 提示納入研究發(fā)表偏倚性較小，而HbA1c、TG 數(shù)據(jù)分布不對(duì)稱Egger 檢驗(yàn)結(jié)果顯示P（HbA1c）＝0.0313，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚[54-55]。

圖8 主要評(píng)價(jià)指標(biāo)倒漏斗圖分析Fig 8 Funnel plot of main evaluation indicators

3 討論

2 型糖尿病是最常見(jiàn)的代謝疾病之一，本研究發(fā)現(xiàn)黃芪及其復(fù)方在臨床聯(lián)合常規(guī)降糖藥治療2 型糖尿病中可以顯著降低FPG 和2 h-PG，并通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，其存在的發(fā)表偏倚較小，具有一定的可信性。血糖調(diào)節(jié)主要與機(jī)體糖代謝和胰島素調(diào)節(jié)有關(guān)，黃芪作為方劑中的君藥，通過(guò)多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)上述功能。

糖代謝是血糖調(diào)節(jié)的最主要方式，在2 型糖尿病模型中，黃芪的所有主要成分均已被證明可顯著降低血糖水平和體質(zhì)量，并改善葡萄糖耐量受損[56]，例如黃芪多糖可以通過(guò)恢復(fù)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)受體和蛋白激酶B 磷酸化活性來(lái)增加糖耐量[57]，與此同時(shí)，黃芪多糖可以維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)和降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[58]，起到增加糖耐量和調(diào)節(jié)糖代謝的作用。

胰島素信號(hào)傳導(dǎo)是調(diào)節(jié)血糖的重要途徑，如二甲雙胍主要以增加外周組織的胰島素敏感性從而進(jìn)行血糖調(diào)節(jié)，但其嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)使患者依從性降低。如果二甲雙胍輔以黃芪方劑治療，方中黃芪多糖可以通過(guò)腸道中和胰腺的甜味受體調(diào)節(jié)葡萄糖攝取以及胰島素分泌，并通過(guò)逆轉(zhuǎn)GLUTs 和STRs/GLP-1/GLP-1R 通路激活來(lái)緩解2 型糖尿病[59-60]，其降糖作用明顯優(yōu)于單獨(dú)使用二甲雙胍[61]。另外，黃芪中的三萜皂苷-黃芪甲苷可以激活抑制 mTOR 的磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK），從而進(jìn)一步改善胰島素抵抗和血脂異常，并反應(yīng)在TG 和TCHO 指標(biāo)的降低上[62]。除此之外，黃芪也在腸道菌群[63]、炎癥[64]、細(xì)胞凋亡[65]等方面發(fā)揮著協(xié)同改善糖脂代謝的作用。

本研究共納入了36 項(xiàng)關(guān)于黃芪及其復(fù)方聯(lián)合常規(guī)降糖藥在2 型糖尿病的臨床相關(guān)研究，結(jié)果表明，相對(duì)常規(guī)降糖藥，聯(lián)用黃芪或其復(fù)方后，療效更加明顯，對(duì)FPG、2 h-PG、HbA1c、TCHO、TG 指標(biāo)均有較為顯著的改善，并且在經(jīng)過(guò)Egger 檢驗(yàn)，F(xiàn)PG 和2 h-PG 的數(shù)據(jù)并不存在顯著的發(fā)表偏倚，進(jìn)一步說(shuō)明黃芪在輔助常規(guī)降糖藥的治療中有著更好的療效。對(duì)于HbA1c 來(lái)說(shuō)，可能存在一定的發(fā)表偏倚，有待進(jìn)一步研究。在不良反應(yīng)的匯總中，雖然馬立明等[45]在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合黃芪及其復(fù)方后，患者不良反應(yīng)顯著降低，但經(jīng)過(guò)對(duì)多項(xiàng)研究的匯總發(fā)現(xiàn)該項(xiàng)數(shù)據(jù)極有可能為特殊現(xiàn)象，多數(shù)試驗(yàn)表明聯(lián)用黃芪及其復(fù)方對(duì)常規(guī)治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)并無(wú)顯著影響。

本研究的局限性：① 納入研究的文獻(xiàn)主要以國(guó)內(nèi)機(jī)構(gòu)為主，對(duì)國(guó)外機(jī)構(gòu)的研究納入較少；②各項(xiàng)研究中干預(yù)項(xiàng)不同，使用的降糖藥機(jī)制也不同，對(duì)指標(biāo)可能產(chǎn)生影響；③ 文中并未匯總黃芪和黃芪方中主要活性物質(zhì)聯(lián)合常規(guī)降糖藥的研究，結(jié)果可能存在疏漏。

綜上所述，本研究的證據(jù)表明，黃芪及其復(fù)方在輔助常規(guī)降糖藥治療糖尿病時(shí)，能在單獨(dú)使用降糖藥的基礎(chǔ)上降低2 型糖尿病患者的血糖（FPG、2 h-PG、HbA1c）、血脂（TCHO、TG），值得臨床上進(jìn)一步的研究和推廣。