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    咀嚼片的研發(fā)要點及研究進展

    2022-11-16 08:49:34孫秉喆邢嘉萌嚴真尹莉芳中國藥科大學(xué)藥學(xué)院藥劑系南京0009江蘇省緩釋智能制劑及關(guān)鍵功能性輔料開發(fā)與評價工程研究中心南京0009
    中南藥學(xué) 2022年10期
    關(guān)鍵詞:片劑甜味劑輔料

    孫秉喆,邢嘉萌,嚴真,尹莉芳,*(.中國藥科大學(xué)藥學(xué)院藥劑系,南京 0009;.江蘇省緩釋智能制劑及關(guān)鍵功能性輔料開發(fā)與評價工程研究中心,南京 0009)

    咀嚼片是指于口腔中咀嚼后吞服的片劑[1]。目前上市的咀嚼片種類多樣,主要包括制酸類、維生素類、鈣片類等,能夠滿足不同用藥人群的需求。相較于傳統(tǒng)片劑,咀嚼片可以彌補其吞咽困難、服用不便等缺陷,提高患者的順應(yīng)性,特別是對于兒童、老人等吞咽困難的患者,一定程度上解決了兒童用藥品種單調(diào)的缺陷,同時提高了老年患者的用藥安全性[2]。咀嚼片的制備工藝和輔料大多與普通片劑相似,但因在口腔中咀嚼后服用,對口感要求更高,如何提高咀嚼片的口感是制備過程中的重點和難點。本文總結(jié)了咀嚼片的常用輔料和質(zhì)量控制的一些注意事項,同時對現(xiàn)階段研發(fā)進展進行了綜述。

    1 咀嚼片的常用輔料

    相較于普通片劑,咀嚼片在口腔中嚼碎停留,對口感要求相對更高。為實現(xiàn)更好的順應(yīng)性,咀嚼片通常選用具有矯味功能、水溶性較好的輔料,并通過添加合適的矯味劑或其他掩味技術(shù)改善口感[3]。不同輔料的使用應(yīng)熟悉輔料的優(yōu)勢和適用范圍,以期更好地指導(dǎo)制劑的研發(fā)與生產(chǎn)。

    1.1 填充劑

    咀嚼片中常用的填充劑包括甘露醇、葡聚糖、微晶纖維素、乳糖、木糖醇等。甘露醇是一種存在于動物和植物中的天然糖醇,是咀嚼片中最常用的填充劑,一般處方占比為10%~90%。甘露醇理化性質(zhì)穩(wěn)定,不易吸濕,常與濕敏性藥物合用,用甘露醇制備的顆粒易于干燥[4]。甘露醇還可以用作咀嚼片中的矯味劑,其甜度是蔗糖的一半,且溶解會吸熱,產(chǎn)生涼爽的口感,麻痹味蕾,起到矯味作用,目前多用于制酸類、維生素類、硝酸甘油類等藥物中。

    葡聚糖也可以用作咀嚼片的填充劑,多用于粉末直壓工藝。Luca 等[5]對不同分子量的葡聚糖作填充劑對片劑的影響進行了研究,發(fā)現(xiàn)低分子量的葡聚糖擁有良好的食用性和快速的溶出速率,更適合作為咀嚼片的填充劑;高分子量的葡聚糖吸水會發(fā)生溶脹,還可以用作崩解劑。武田制藥上市產(chǎn)品碳酸鑭咀嚼片(Fosrenol?)使用了葡聚糖作為填充劑。

    微晶纖維素是一種機械強度高、流動性好的填充劑,與甘露醇等填充劑以一定比例混合后可以改善甘露醇等脆性輔料造成的咀嚼片脆碎度較差的缺陷。Dastjerdi 等[6]指出,合用微晶纖維素和甘露醇,可以增加最終顆粒的可壓性,降低制劑在儲存時發(fā)生硬度變化的風(fēng)險。此外,微晶纖維素吸水膨脹,在咀嚼片中還可以起到一定的崩解作用。默克的上市產(chǎn)品孟魯司特鈉咀嚼片(Singulair?)和拜耳的上市產(chǎn)品氯雷他定咀嚼片(Claritin?)均使用了微晶纖維素作為填充劑。

    除此之外,乳糖、木糖醇等也可以在咀嚼片中作填充劑。值得注意的是,先天性乳糖酶缺乏者進食含乳糖的藥品時可能導(dǎo)致乳糖不耐受,因此,對于乳糖不耐受人群尤其是兒童患者,應(yīng)盡量或完全避免使用含有乳糖的咀嚼片[7]。木糖醇與甘露醇類似,因具有甜味且溶解吸熱,使口腔產(chǎn)生涼爽感,在用作填充劑的同時也可以矯味。但過量食用木糖醇可能升高三酰甘油水平,引起心血管疾病,故不常使用[4]。

    1.2 甜味劑

    咀嚼片還需加入甜味劑進行矯味,優(yōu)良的甜味劑應(yīng)具有甜度適宜、不產(chǎn)生或產(chǎn)生少量熱量、不致齲齒、不引起血糖波動及代謝紊亂等特性。根據(jù)來源不同,甜味劑可分為天然甜味劑和人工合成甜味劑。常用的天然甜味劑有蔗糖、山梨醇、麥芽糖醇等。近年來,人工合成甜味劑在咀嚼片中的應(yīng)用愈加廣泛,使用較多的有阿司帕坦、糖精鈉等。大部分甜味劑可掩蓋原料藥的苦味,但在制劑的應(yīng)用中受到不良反應(yīng)的限制[8],進行藥物設(shè)計時應(yīng)對甜味劑嚴加篩選,確保用藥安全。部分國內(nèi)外上市產(chǎn)品處方中所用甜味劑匯總見表1。

    表1 部分國內(nèi)外上市產(chǎn)品處方中所用甜味劑Tab 1 Flavoring agents used in the formulation of some marketed products at home and abroad

    1.2.1 天然甜味劑 蔗糖可以作為咀嚼片的矯味劑。當蔗糖的含量較高時,片劑的硬度可能會增大,導(dǎo)致崩解變慢、咀嚼困難。高濃度蔗糖可能會引起兒童齲齒,過度使用會在一定程度上導(dǎo)致肥胖、代謝紊亂、血糖波動等不良反應(yīng),對于1型糖尿病患者,應(yīng)盡量或完全避免使用含蔗糖的藥物[9]。

    其他天然甜味劑包括異麥芽酮糖醇、麥芽糖醇、山梨醇等,較蔗糖甜度低,但可以在矯味的同時,不引起血糖波動。

    異麥芽酮糖醇是蔗糖的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物,有令人愉悅的甜味,甜度約為蔗糖的50%~60%。異麥芽酮糖醇熱量低,不會導(dǎo)致血糖的突然升高,是一種非致齲性輔料。同時,其溶解吸熱可以忽略不計,溫和的甜味口感使其適于作為咀嚼片的矯味劑[4]。

    麥芽糖醇作為蔗糖的替代品,是一種非致齲性、無毒、無過敏性和無刺激性的天然甜味劑,常用于兒童藥物制劑。有研究證明,在相同的甜度條件下,與麥芽糖醇和其他強力甜味劑的聯(lián)合使用相比,麥芽糖醇和三氯蔗糖的組合使用能更加有效地掩蓋對乙酰氨基酚咀嚼片中原料藥的不良氣味[10]。

    山梨醇也常用作咀嚼片的矯味劑,其在口腔中溶解后吸熱,產(chǎn)生涼爽感,掩蓋不良氣味,不產(chǎn)生熱量且不易導(dǎo)致齲齒。成人建議用量為每周2 g·kg-1[11],因含有山梨醇的藥物會引起兒童腹瀉和吸收不良等胃腸道不良反應(yīng),故在兒童群體中使用受限。

    1.2.2 人工合成甜味劑 為達到更好的矯味效果,高強度合成甜味劑被越來越多地應(yīng)用于咀嚼片中,合成甜味劑的優(yōu)點有熱量較低、甜度更高、升糖作用不明顯等[12]。

    從十年前后所呈現(xiàn)學(xué)習(xí)材料的對比中清晰地看出,十年前的教學(xué)材料絕大部分是教師“給的”,而十年后所用學(xué)習(xí)材料基本來自學(xué)生,尤其是新知探究學(xué)習(xí)過程中幾乎所有的學(xué)習(xí)素材都由學(xué)生創(chuàng)作提供,教師選擇學(xué)習(xí)材料的范圍大大增加,也給教師調(diào)控的能力帶來了極大的挑戰(zhàn)!教師要快速參與學(xué)生間的學(xué)習(xí),選擇合適的學(xué)習(xí)材料促進學(xué)生對“倍”內(nèi)涵的理解。而學(xué)生可根據(jù)自己的學(xué)習(xí)能力獲得不同的學(xué)習(xí)體會和收獲,有了更大的學(xué)習(xí)時空和創(chuàng)新機會,充分體現(xiàn)了學(xué)生的主體地位。

    阿司帕坦是咀嚼片中最常用的一種人工合成甜味劑,甜度是蔗糖的150~200 倍。阿司帕坦具有非致齲性的特性,且不會升高血糖,適用于糖尿病和肥胖癥患者;吸濕性低,可用于濕敏性藥物的制備;理化性質(zhì)穩(wěn)定,與大部分藥物不發(fā)生反應(yīng)[4]。阿司帕坦與蔗糖或糖精鈉等甜味劑具有協(xié)同效應(yīng),聯(lián)合使用后可以掩蓋糖精等的不良口感。在兒童用藥中使用阿司帕坦需要注意,阿司帕坦日劑量大于57 mg·kg-1時,可能會引起癲癇患兒相關(guān)不良反應(yīng)[13]。此外,阿司帕坦熱穩(wěn)定性差,攝入后在體內(nèi)迅速代謝成苯丙氨酸、甲醇等,故不可用于苯丙酮尿癥患者[14]。

    三氯蔗糖也是一種常用的人工合成甜味劑,甜度約為蔗糖的600 倍。與許多高效甜味劑不同,三氯蔗糖沒有明顯的苦味,加上其在各種條件下的高穩(wěn)定性,是許多制劑的首選甜味劑[15]。

    常用的合成甜味劑還有糖精鈉。糖精鈉的甜度是蔗糖的200~700 倍,是一種高效甜味劑,常與單糖漿、甜蜜素合用。需注意當用量增加時,甜味會和苦味一起增加,每次用量應(yīng)不超過0.015 g。糖精鈉屬于磺胺類,磺胺類藥物過敏的患者應(yīng)避免使用[4]。

    1.3 芳香劑

    咀嚼片中常加入芳香劑,如薄荷香精、蘋果香精、橘子香精、草莓香精等,以改善口感,提高順應(yīng)性。香精較多地應(yīng)用于食品,國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心原輔包登記信息中香精登記相對較少。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心在《實行關(guān)聯(lián)審評審批的藥包材和藥用輔料范圍(試行)》中提出,已在批準上市的藥品中長期使用,且用于局部經(jīng)皮或口服途徑風(fēng)險較低的輔料,如矯味劑、甜味劑、香精、色素等執(zhí)行相應(yīng)行業(yè)標準,不納入本目錄。藥品中香精的選擇范圍可以拓寬到食用級香精。

    1.4 其他掩味技術(shù)

    檸檬酸無臭,有強烈的酸味。張鍵[16]使用檸檬酸作阿司匹林咀嚼片的矯味劑和穩(wěn)定劑,加入檸檬酸后,阿司匹林的酸味被掩蓋,不再對咽喉產(chǎn)生刺激。此外,檸檬酸對阿司匹林的水解反應(yīng)也有一定的抑制作用??诜z入的檸檬酸易被吸收,且無毒,但過量或頻繁食用檸檬酸可能會造成牙齒腐蝕。檸檬酸和檸檬酸鹽會增強腎病患者腸道對鋁的吸收,因此,服用鋁化合物來控制磷酸鹽吸收的腎衰竭患者不建議服用檸檬酸或含檸檬酸鹽的產(chǎn)品[17]。

    明膠、黃原膠等因其形成的膠漿劑黏稠,可以干擾味蕾,起到掩味作用。甘油本身的甜味使其也可用于矯味,例如諾華的上市制劑卡馬西平咀嚼片(Tegretol?)使用明膠和甘油進行矯味。還有品種使用醋酸纖維素直接將顆粒包衣進行掩味,代表制劑為法莫替丁咀嚼片(Pepcid AC?)。

    Tanikan 等[18]使用聚合物Eudragit EPO 和蠟質(zhì)材料(十六醇、硬脂酸或蜂蠟)包裹藥物進行掩味。最終選擇十六醇將Eudragit EPO 和撲熱息痛進行包裹,撲熱息痛咀嚼片中原料藥的不良氣味得到有效掩蓋。利用此法進行掩味的材料還可以替換成醋酸纖維素、氨基磺酸等。

    除上述矯味技術(shù)之外,將藥物制成微囊或微球等中間體也可以阻滯藥物在口腔釋放,減少藥物與味蕾的直接接觸,從而掩蓋不良氣味。離子交換技術(shù)通過離子交換過程充分吸附可解離藥物,使患者不會感受到藥物的苦味。利用環(huán)糊精將藥物包入其分子內(nèi)部空腔并形成穩(wěn)定的包合物,可以降低藥物在口腔的溶解,起到掩味的作用。沸石、活性炭、二氧化硅等具有多孔的物質(zhì)也可以作為藥物的吸附載體,降低藥物在口中的濃度,在掩味的同時還可以起到緩、控釋作用[19]。

    2 咀嚼片的質(zhì)量控制

    2018年8月,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)出臺了《咀嚼片的質(zhì)量屬性工業(yè)指南》。該指南對咀嚼片的質(zhì)量屬性提出了相關(guān)要求[20],其中關(guān)鍵屬性主要包括硬度、脆碎度、崩解時限、溶出等,應(yīng)予以重視。另外,需關(guān)注咀嚼片在模擬生理介質(zhì)中的性能變化,為制劑臨床研究提供更加科學(xué)和全面的體外評估。

    2.1 硬度

    咀嚼片的硬度控制是其制備過程中的重要環(huán)節(jié)。過大的硬度會導(dǎo)致牙齒損傷、義齒斷裂、食道刺激等不良反應(yīng)。尤其對于兒童和老年患者,咀嚼片的硬度過大可能會顯著降低用藥順應(yīng)性。咀嚼片的硬度也不宜過小,硬度過小可能導(dǎo)致咀嚼片的脆碎度不合格,繼而導(dǎo)致在包裝、運輸、貯存過程中受撞擊易發(fā)生破碎。

    《咀嚼片的質(zhì)量屬性工業(yè)指南》中要求,咀嚼片的硬度應(yīng)能承受嚴格的制造、包裝、運輸和分銷過程,并且易于被患者咀嚼。將片劑硬度與壓碎片劑的載荷相結(jié)合,在保證制備、包裝、運輸過程中片劑完整性的條件下,建議咀嚼片的硬度應(yīng)較小(<12 kp),在合理的情況下,也可以考慮更大的硬度(>12 kp)[20]。因人類咬合力存在很大差異[21],故咀嚼片的硬度不宜過大。咬合力較小的患者服用硬度過大的咀嚼片可能會導(dǎo)致咀嚼不完全,引起藥物吸收不完全,甚至腸梗阻等風(fēng)險。咀嚼片會在接觸人類唾液時膨脹、崩解和軟化,有助于患者將其完全咀嚼。有研究證明咀嚼片在咀嚼前短暫(約30 s)暴露于唾液中可有效促進崩解,降低硬度[20]。

    FDA 指出咀嚼片的硬度和咀嚼困難程度的關(guān)系可以通過公式Chewing difficuty index(咀嚼困難指數(shù))=Fdt計算得到,其中Fd為片劑硬度,t為片劑厚度[22]。

    2.2 脆碎度

    脆碎度是反映片劑抗震耐磨能力的指標,也是咀嚼片的重要工藝參數(shù),一般使用片劑脆碎度測定儀測定。咀嚼片需要在兼顧易咀嚼的同時,避免因生產(chǎn)、運輸?shù)冗^程中震動或摩擦作用產(chǎn)生破損。咀嚼片脆碎度受多個因素影響。

    2.2.1 制粒過程 目前常用的制粒工藝有高速剪切制粒和流化床制粒。高速剪切制?;旌闲Ч谩⑺俣瓤?、能耗低,可用于高黏度物料制粒,當速度過快時,可能導(dǎo)致細粉過多從而使脆碎度變差,當速度過慢時,顆粒大小不一,均勻度較差。流化床制得的顆粒粒度均勻、流動性和壓縮成型好,但當物料粒徑過小時,細粉易通過抖袋孔隙被吹走,或因靜電吸附作用吸附在抖袋上,導(dǎo)致收率降低[23]。應(yīng)根據(jù)物料性質(zhì)的不同選擇不同的制粒方法。

    2.2.2 干燥方式 常用的干燥設(shè)備有廂式干燥機和流化床。廂式干燥機干燥時水分不均勻的現(xiàn)象常有發(fā)生,使得咀嚼片的脆碎度相對較差[24];流化床干燥制得的粒子水分較為均勻,但流化床干燥會破壞易碎的顆粒[25],同時當制得的顆粒水分較高、批量較大時,容易在流化床內(nèi)板結(jié),不利于流化。

    2.2.3 其他因素 除上述影響因素外,原輔料的晶型、壓縮成型性等對咀嚼片的脆碎度均有影響。藥物晶型可能隨生產(chǎn)工藝的不同發(fā)生變化。立方晶系的結(jié)晶對稱性好、表面積大,壓縮時易于成型,脆碎度較小;鱗片狀或針狀結(jié)晶容易形成層狀排列,故壓縮后的藥片容易裂片,脆碎度較大,需要經(jīng)粉碎工序粉碎,以打破晶體,降低脆碎度。

    2.3 崩解時限

    對于咀嚼片,崩解時間應(yīng)該足夠短,以防止在患者沒有完全咀嚼片劑的情況下發(fā)生胃腸道阻塞。體外崩解試驗時,咀嚼片應(yīng)在規(guī)定的時間內(nèi)在合適的介質(zhì)中完全崩解,F(xiàn)DA 并未對咀嚼片的崩解時限作出要求[20]。Nasser 等[26]提出,咀嚼片的崩解時限與片劑的硬度有關(guān),一般來說,大小和成分相似的片劑,硬度增加和孔隙率降低會降低水穿透片劑的速度,從而減緩崩解速度。

    2.4 溶出

    咀嚼片的藥物吸收取決于完整吞咽或咀嚼后片劑中藥物的釋放,因此,咀嚼片需要進行體外溶出度測試,其體外溶出試驗與普通片劑相似。對于開發(fā)過程中咀嚼片的產(chǎn)品表征應(yīng)至少在4 種介質(zhì)中進行,如水、pH 為1.2 的酸性介質(zhì)、pH為4.5 和6.8 的緩沖介質(zhì)。FDA 通常不建議在體外溶出試驗前粉碎咀嚼片,不同患者的咀嚼模式不同,不同產(chǎn)品特性也存在較大差異,需視具體情況而定[20]。

    2.5 模擬生理介質(zhì)中的性能

    藥物開發(fā)過程中,需要對影響藥物體內(nèi)性能的因素進行充分的評估。利用模擬生理介質(zhì)的體外方法,可以評估口服劑型的體內(nèi)可能性,例如硬度項下提到的暴露于人體模擬唾液進行硬度變化測試,還有使用模擬禁食和進食狀態(tài)的含酶胃液和腸液對制劑進行評估[20]。

    3 相關(guān)研究進展

    將臨床不良反應(yīng)較多的傳統(tǒng)片劑改良成咀嚼片,可以有效減小胃腸道刺激性,使藥物在體內(nèi)迅速發(fā)揮作用的同時提高生物利用度。目前上市的咀嚼片大多發(fā)揮全身作用,近年來,為進一步拓寬咀嚼片的用藥領(lǐng)域,實現(xiàn)藥物釋藥速度的控制和靶向治療等更高的需求,許多國內(nèi)外學(xué)者對此進行了研究。

    3.1 緩釋咀嚼片

    注意缺陷多動障礙(ADHD)是兒童和青少年中最常見的神經(jīng)發(fā)育障礙,鹽酸哌甲酯緩釋咀嚼片(Quillichew?)經(jīng)FDA 批準,用于治療6 周歲及以上的ADHD 患者[27]。鹽酸哌甲酯緩釋咀嚼片中哌甲酯離子與聚苯乙烯磺酸鈉顆粒的磺酸鹽基團離子結(jié)合,以離子交換樹脂的形式達到緩釋效果[28],聚苯乙烯磺酸鈉顆粒本身不會被人體吸收,進入胃腸道中會與胃腸液中的離子發(fā)生交換,鹽酸哌甲酯從樹脂酸鹽中釋放出來,然后進行擴散[29]。該品種進行了咀嚼和整體吞咽的藥動學(xué)試驗,結(jié)果顯示兩者生物等效,且耐受性良好。

    3.2 結(jié)腸靶向咀嚼片

    Nour 等[30]制備了一種新型的結(jié)腸靶向咀嚼片,以非甾體抗炎藥布馬地宗鈣為主藥,選用了兩種pH 依賴性聚合物:Eudragit?S100 和Eudragit?L100,作為微球的制備材料,將藥物包裹于微球后進行壓片。其體外釋放結(jié)果表明,該制劑能夠充分調(diào)節(jié)藥物釋放,達到靶區(qū)前最小釋放和靶區(qū)最大釋放。其在家兔體內(nèi)的藥動學(xué)試驗也證明,與市售布馬地宗鈣片(Octomotol?)相比,該制劑具有良好的結(jié)腸靶向性。

    3.3 胃滯留咀嚼片

    胃潰瘍發(fā)生在胃黏膜內(nèi)層,引起灼痛、胃部不適、胃灼熱和消化不良。Suputra 等[31]開發(fā)了一種胃滯留型咀嚼片,使用槲皮素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)的固體分散體來提高活性藥物成分(API)的溶解性;以海藻酸鈉為凝膠形成劑;以碳酸鈣為鈣源和二氧化碳產(chǎn)生劑,增加制劑的滯留效果;以羥丙甲纖維素K100M 為藥物緩釋聚合物,延長槲皮素在胃中的釋放時間,提高咀嚼片對于胃潰瘍的治療效果,表現(xiàn)出優(yōu)異特性,達到緩釋效果。

    3.4 可咀嚼凝膠片

    美國藥典中稱為咀嚼片的制劑除了普通的硬咀嚼片外還有軟咀嚼片。軟咀嚼片是一種凝膠基片劑,類似于口香糖,質(zhì)地柔軟、有彈性,一般通過模制或擠出工藝制成。軟咀嚼片常使用具有凝膠特性的輔料,如明膠、果膠、黃芩、淀粉、瓊脂等,且通常含有超過10%的水,以助于保持柔軟,因此,為了防止細菌生長,需要添加大量的防腐劑[32]。目前已上市的軟咀嚼片大多為維生素類制劑,例如成長快樂?復(fù)合維生素軟片、Vitafusion?維生素B12軟糖等。

    4 展望

    咀嚼片由于攜帶方便,生物利用度高,服用時無需水等優(yōu)點受到了國內(nèi)外各大制藥企業(yè)的廣泛關(guān)注,尤其在兒童用藥方面值得進一步開發(fā),具有廣闊的市場前景。本文從上市產(chǎn)品入手,結(jié)合現(xiàn)階段關(guān)于咀嚼片的研究,分析了咀嚼片制備常用輔料和關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù),為咀嚼片的研究開發(fā)提供參考。但咀嚼片研發(fā)中仍存在待解決的問題,如咀嚼片的口感問題。將現(xiàn)有矯味劑進行篩選、組合使用,或開發(fā)新型矯味劑和掩味技術(shù),以改善咀嚼片口感、減少不良反應(yīng)的工作仍需要進行。此外,如何與新型制劑手段結(jié)合以拓寬咀嚼片的用藥領(lǐng)域等問題仍需探討。

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