原發(fā)性肝癌經(jīng)肝動脈化療栓塞術后短期病死率及死因分析

劉 釗，李 智，2，楊凱侖，李思茵，朱曉黎，倪才方

1 蘇州大學附屬第一醫(yī)院 介入科，江蘇 蘇州 215006；2 克孜勒蘇柯爾克孜自治州人民醫(yī)院 介入中心，新疆 克孜勒蘇柯爾克孜自治州 845355

肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是原發(fā)性肝癌的主要治療手段。巴賽羅那指南推薦中期肝癌患者首選TACE治療，而我國診療規(guī)范[1]中TACE的適應證則更為廣泛，涵蓋了Ⅰb～Ⅲb期的患者。2015年我國一項12個中心參與的調(diào)查顯示，51%的首診肝癌患者接受了TACE治療。TACE是外科手術、局部消融后最常用的二線治療方法[2]。

盡管TACE是介入科的常規(guī)手術，但仍有術后死亡的發(fā)生。2001年1項納入265例患者的文獻[3]報道，TACE術后20 d的病死率高達9.4%。20余年來，隨著介入器材和理念的進步，TACE的安全性得到極大提高。然而，近年來關于TACE病死率這一客觀且重要數(shù)據(jù)鮮有報道，《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[1]和《中國肝細胞癌經(jīng)動脈化療栓塞(TACE)治療臨床實踐指南(2021年版)》[4]都未給出具體范圍。本研究回顧性分析741例原發(fā)性肝癌患者經(jīng)1466次TACE治療的臨床資料，重點報道了TACE后30 d內(nèi)的病死率，并對死亡病例的特征進行描述，分析死亡的可能原因。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2015 年1月—2020年12月蘇州大學附屬第一醫(yī)院介入科共對1098例患者進行了2079例次肝動脈內(nèi)介入治療。排除轉(zhuǎn)移性肝癌327例次、肝血管瘤101例次、肝囊腫1例次；排除單純動脈灌注治療62例次、聯(lián)合放射性粒子植入65例次、聯(lián)合脾動脈栓塞21例次、聯(lián)合消融治療36例次。最終，納入741例患者，共1466例次TACE治療，其中男性602例，女性139例。

1.2 診斷與分期 原發(fā)性肝癌的診斷基于三種情況：(1)穿刺活檢病理證實為肝細胞癌；(2)外科切除證實為肝細胞癌，術后復發(fā)者；(3)符合原發(fā)性肝癌臨床診斷標準，即有乙型肝炎或丙型肝炎，或任何原因引起的肝硬化；如病灶≤2 cm，需2種及以上影像學檢查符合“快進快出”的典型表現(xiàn)；如病灶≥2 cm，需1種及以上影像學檢查符合“快進快出”的典型表現(xiàn)。

參照中國肝癌分期方案(China Liver Cancer Staging,CNLC),根據(jù)全身狀況、肝功能、肝外轉(zhuǎn)移、血管侵犯將患者分為CNLC Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb、Ⅳ期。

1.3 治療方法 本組病例的TACE治療分別由6位副高及以上年資的介入醫(yī)師執(zhí)行。根據(jù)腫瘤大小、血供情況、肝功能狀況、術者習慣，TACE的手術細節(jié)稍有不同，但都遵守2011、2017、2019年原發(fā)性肝癌診療規(guī)范的要求和原則。

c-TACE中：(1)常規(guī)使用微導管，強調(diào)超選擇插管，導管頭端盡可能接近腫瘤。(2)注意尋找肝動脈以外的血供，如腸系膜上動脈、膈動脈、胃左動脈、胸廓內(nèi)動脈等。(3)在蒽環(huán)類、鉑類、氟尿嘧啶類藥物中選用1～3種，部分經(jīng)動脈灌注，灌注時間大于20 min，部分與碘油混合成乳劑進行栓塞。(4)一次手術，碘油用量不超過30 mL。(5)栓塞碘油后，通常追加栓塞適量的顆粒栓塞材料。(6)根據(jù)“按需TACE”原則，決定再次治療時機，兩次TACE間隔不小于1月。

d-TACE的基本原則同前，使用的載藥微球有DC bead或Callispheres bead，加載的化療藥為表柔比星，劑量取決于腫瘤負荷和肝功能狀況，但最大用量不超過100 mg。載藥完成后，棄上清，用對比劑稀釋至15～30 mL，透視下以1 mL/min的速度緩慢栓塞。栓塞終點為腫瘤染色消失。根據(jù)腫瘤體積預估載藥微球用量，合理分配化療藥，但如使用2瓶載藥微球仍未達到栓塞終點，則追加栓塞碘油和/或固體顆粒。對于體積較大的病灶采取分次栓塞。

1.4 隨訪 短期死亡定義為TACE術后30 d內(nèi)的死亡，且直接或間接與手術相關。所有患者隨訪至術后30 d。詳細記錄死亡病例的人口學特征、一般狀況、基礎疾病、肝功能、腫瘤特征、TACE過程、術后變化等信息。分析死亡病例的特征，探討可能的死亡原因。

2 結(jié)果

2.1 病死率 741例原發(fā)性肝癌患者術后30 d內(nèi)死亡10例(1.35%)，其中男性8例，女性2例，年齡46～80歲。1466例次TACE中，1281例次為c-TACE，共7例(0.55%)短期死亡；185例次為d-TACE，共3例(1.62%)短期死亡，由于死亡病例極少，不能對二者進行統(tǒng)計分析。1466例次TACE中，患者術前CNLC Ⅰ期448例次、Ⅱ期599例次、Ⅲ期419例次，分別發(fā)生短期死亡2例(0.45%)、2例(0.33%)、6例(1.43%)。

2.2 死亡病例

2.2.1 一般特征 本組10例死亡病例中，男性8例、女性2例，年齡46～80歲，中位年齡66歲。術前肝功能，8例為Child-Pugh A級，2例為Child-Pugh B級。主病灶直徑5.9～12.9 cm，平均(10.1±0.8)cm。4例有門靜脈癌栓，其中2例累及門靜脈主干，但有側(cè)支血管形成。5例為首次TACE，其余5例為第2～4次TACE。死亡距TACE時間1～30 d，平均(10.3±3.4)d(表1)。

2.2.2 死因推測 本組10例死亡病例中，4例術后出現(xiàn)膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶進行性升高，并伴有血凝延長，病情迅速惡化，保肝、支持等內(nèi)科治療無效，最終出現(xiàn)肝昏迷，考慮為急性肝功能衰竭。3例術后出現(xiàn)劇烈腹痛，血紅蛋白迅速下降，考慮為腫瘤破裂出血，其中1例術后CT證實(圖1)，1例診斷性腹穿證實，1例再次造影，未見明確造影劑外溢，栓塞少量明膠海綿，次日死亡，其余2例經(jīng)輸血、補液治療，分別于術后第1、3天死亡。1例術后當天出現(xiàn)胸痛，呼吸困難，指脈氧下降，術后第2天死亡，考慮為肺栓塞。1例曾因三度房室傳導阻滯行心臟起搏器植入，術前心超提示肺動脈高壓，該患者術后出現(xiàn)腹脹、顏面部及雙下肢水腫，于術后第4天死亡，考慮為心衰所致。1例術后白細胞、血小板進行性下降，白細胞最低至0，血小板最低至2×109/L，術后第7天出現(xiàn)多處皮膚青紫、肺部感染，術后第13天死亡，考慮為骨髓抑制。該患者術前白細胞、血小板在正常值范圍，TACE中化療藥物為奧沙利鉑100 mg+吡柔比星40 mg+雷替曲塞4 mg(表1)。

注：患者男性，66歲，第1次TACE術后3 d死亡。a，術前增強CT冠狀位，無腹水；b，術中造影，見多處腫瘤染色，栓塞碘油、Callisphere微球1瓶；c，術后第2天訴腹痛，平掃CT見腹腔大量積液，血紅蛋白從術前129 g/L降至55 g/L，考慮腫瘤破裂出血。

表1 死亡病例一般特征及死因推測

3 討論

圍手術期病死率是反應手術安全性的重要指標。隨著手術規(guī)范化的加強，該指標呈下降趨勢，但難以降至零。TACE在我國的開展已經(jīng)有40余年歷史[5]，但關于TACE圍手術期病死率的大樣本報道較少。本研究回顧了本中心近6年的所有TACE手術，在排除轉(zhuǎn)移瘤、聯(lián)合治療后，共納入741例患者，1466次TACE。其中10例短期死亡，人次病死率為1.35%，較2001年國內(nèi)報道的9.4%顯著下降[3]，與目前的國際報道相當[6]。2016年1篇納入217項RCT、15 351例患者的系統(tǒng)回顧顯示TACE的病死率為0.6%[5]。

本組病例中d-TACE的例次病死率為1.62%(3/185)，在數(shù)值上高于c-TACE的0.55%(7/1281)，但由于死亡例數(shù)極少，不能對二者進行統(tǒng)計分析。有文獻[7-8]認為d-TACE的不良反應高于c-TACE。今后有必要擴大樣本量，以客觀比較兩者的差異。以我國2019年的CNLC分期標準，評判患者TACE前狀態(tài)，結(jié)果顯示CNLC Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的病死率分別為0.45%(2/448)、0.33%(2/599)、1.43%(6/419)。這提示即使CNLC分期早的患者接受TACE手術，也有短期死亡的風險。

腫瘤體積大是死亡病例的顯著特征，本組10例死亡病例的病灶平均直徑達(10.1±0.8)cm。腫瘤體積大則健存肝組織少，TACE中的栓塞材料用量也相應多，即使超選擇栓塞也難以避免波及正常肝組織。該類患者術后肝功能損傷較重，而腫瘤在壞死吸收過程中又容易損傷腎功能和/或發(fā)生感染。多種因素交織，極易引發(fā)肝功能衰竭。本組10例死亡病例的死因推測有4例為肝功能衰竭。另一方面，體積大的肝癌往往突出肝臟表面，缺乏正常肝組織包繞，且腫瘤張力很高。為了保護健存肝組織、避免肝衰竭，不能像栓塞小肝癌那樣完全徹底的阻斷腫瘤供血動脈，甚至需要采取分次栓塞的策略。而TACE術后，隨著腫瘤組織的壞死液化，腫瘤張力進一步升高，一旦突破薄弱點就會發(fā)生破裂出血。本組10例死亡病例的死因推測有3例為破裂出血。因此，巨塊型肝癌是TACE治療的難點。

《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[1]對CNLC Ⅰb期肝癌數(shù)目和體積的界定是：單個腫瘤直徑大于5 cm或2～3個腫瘤、最大直徑小于3 cm。因此，全身狀況和肝功能好，無肝外轉(zhuǎn)移和血管侵犯的單發(fā)肝癌，無論腫瘤體積再大都可歸為CNLC Ⅰb期。該期患者首選的治療推薦是外科手術，其次才是TACE。筆者認為，雖然有TACE序貫/聯(lián)合消融治療大肝癌的探索[9-10]，但外科切除可迅速直接的降低腫瘤負荷，如果術后存在殘留或復發(fā)，再進行TACE也可能爭取較長的生存期。

本組10例死亡病例的死因推測有1例為骨髓抑制。該患者術前白細胞、血小板在正常值范圍，術中化療藥物為奧沙利鉑100 mg+吡柔比星40 mg+雷替曲塞4 mg，術后發(fā)生4度骨髓抑制，最終因彌漫性出血死亡。我國原發(fā)性肝癌診療規(guī)范并未對TACE中的化療藥物方案、劑量作出強制規(guī)定[1]。事實上，TACE的化療作用仍存在爭議，有文獻[11-12]認為是否加用化療藥物并不影響其療效。因此，應嚴格控制TACE的化療藥用量，避免骨髓抑制等化療相關并發(fā)癥。其余2例患者的死因推測為肺栓塞、心衰，這提示應加強圍手術期管理和基礎病評估。

本文的主要目的是研究近年來TACE的短期病死率，但死亡病例少，難以進行分層、析因等統(tǒng)計學分析。今后還需開展多中心研究，進一步擴大樣本量。另外，本組10例死亡病例皆未進行尸體解剖，只能根據(jù)病情變化和實驗室、影像檢查推測死亡原因，客觀性欠佳。

總之，TACE是一項安全性很高的介入技術，但仍有術后短期死亡的發(fā)生，本中心TACE的短期病死率為0.68%，死亡病例的共同特征是腫瘤體積大，常見的死因推測是肝功能衰竭和破裂出血。

倫理學聲明：本研究方案于2022年5月9日經(jīng)由蘇州大學附一院醫(yī)院倫理委員會審核，審核編號：(2022)倫研批第178號。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：劉釗負責課題設計，資料分析，撰寫論文；楊凱侖、李思茵負責數(shù)據(jù)的收集及整理分析；倪才方、朱曉黎負責課題思路及論文寫作指導；李智負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。