原發(fā)性肝癌經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后短期病死率及死因分析

劉 釗，李 智，2，楊凱侖，李思茵，朱曉黎，倪才方

1 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 介入科，江蘇 蘇州 215006；2 克孜勒蘇柯爾克孜自治州人民醫(yī)院 介入中心，新疆 克孜勒蘇柯爾克孜自治州 845355

肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是原發(fā)性肝癌的主要治療手段。巴賽羅那指南推薦中期肝癌患者首選TACE治療，而我國(guó)診療規(guī)范[1]中TACE的適應(yīng)證則更為廣泛，涵蓋了Ⅰb～Ⅲb期的患者。2015年我國(guó)一項(xiàng)12個(gè)中心參與的調(diào)查顯示，51%的首診肝癌患者接受了TACE治療。TACE是外科手術(shù)、局部消融后最常用的二線治療方法[2]。

盡管TACE是介入科的常規(guī)手術(shù)，但仍有術(shù)后死亡的發(fā)生。2001年1項(xiàng)納入265例患者的文獻(xiàn)[3]報(bào)道，TACE術(shù)后20 d的病死率高達(dá)9.4%。20余年來，隨著介入器材和理念的進(jìn)步，TACE的安全性得到極大提高。然而，近年來關(guān)于TACE病死率這一客觀且重要數(shù)據(jù)鮮有報(bào)道，《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[1]和《中國(guó)肝細(xì)胞癌經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(TACE)治療臨床實(shí)踐指南(2021年版)》[4]都未給出具體范圍。本研究回顧性分析741例原發(fā)性肝癌患者經(jīng)1466次TACE治療的臨床資料，重點(diǎn)報(bào)道了TACE后30 d內(nèi)的病死率，并對(duì)死亡病例的特征進(jìn)行描述，分析死亡的可能原因。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2015 年1月—2020年12月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院介入科共對(duì)1098例患者進(jìn)行了2079例次肝動(dòng)脈內(nèi)介入治療。排除轉(zhuǎn)移性肝癌327例次、肝血管瘤101例次、肝囊腫1例次；排除單純動(dòng)脈灌注治療62例次、聯(lián)合放射性粒子植入65例次、聯(lián)合脾動(dòng)脈栓塞21例次、聯(lián)合消融治療36例次。最終，納入741例患者，共1466例次TACE治療，其中男性602例，女性139例。

1.2 診斷與分期 原發(fā)性肝癌的診斷基于三種情況：(1)穿刺活檢病理證實(shí)為肝細(xì)胞癌；(2)外科切除證實(shí)為肝細(xì)胞癌，術(shù)后復(fù)發(fā)者；(3)符合原發(fā)性肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，即有乙型肝炎或丙型肝炎，或任何原因引起的肝硬化；如病灶≤2 cm，需2種及以上影像學(xué)檢查符合“快進(jìn)快出”的典型表現(xiàn)；如病灶≥2 cm，需1種及以上影像學(xué)檢查符合“快進(jìn)快出”的典型表現(xiàn)。

參照中國(guó)肝癌分期方案(China Liver Cancer Staging,CNLC),根據(jù)全身狀況、肝功能、肝外轉(zhuǎn)移、血管侵犯將患者分為CNLC Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb、Ⅳ期。

1.3 治療方法 本組病例的TACE治療分別由6位副高及以上年資的介入醫(yī)師執(zhí)行。根據(jù)腫瘤大小、血供情況、肝功能狀況、術(shù)者習(xí)慣，TACE的手術(shù)細(xì)節(jié)稍有不同，但都遵守2011、2017、2019年原發(fā)性肝癌診療規(guī)范的要求和原則。

c-TACE中：(1)常規(guī)使用微導(dǎo)管，強(qiáng)調(diào)超選擇插管，導(dǎo)管頭端盡可能接近腫瘤。(2)注意尋找肝動(dòng)脈以外的血供，如腸系膜上動(dòng)脈、膈動(dòng)脈、胃左動(dòng)脈、胸廓內(nèi)動(dòng)脈等。(3)在蒽環(huán)類、鉑類、氟尿嘧啶類藥物中選用1～3種，部分經(jīng)動(dòng)脈灌注，灌注時(shí)間大于20 min，部分與碘油混合成乳劑進(jìn)行栓塞。(4)一次手術(shù)，碘油用量不超過30 mL。(5)栓塞碘油后，通常追加栓塞適量的顆粒栓塞材料。(6)根據(jù)“按需TACE”原則，決定再次治療時(shí)機(jī)，兩次TACE間隔不小于1月。

d-TACE的基本原則同前，使用的載藥微球有DC bead或Callispheres bead，加載的化療藥為表柔比星，劑量取決于腫瘤負(fù)荷和肝功能狀況，但最大用量不超過100 mg。載藥完成后，棄上清，用對(duì)比劑稀釋至15～30 mL，透視下以1 mL/min的速度緩慢栓塞。栓塞終點(diǎn)為腫瘤染色消失。根據(jù)腫瘤體積預(yù)估載藥微球用量，合理分配化療藥，但如使用2瓶載藥微球仍未達(dá)到栓塞終點(diǎn)，則追加栓塞碘油和/或固體顆粒。對(duì)于體積較大的病灶采取分次栓塞。

1.4 隨訪 短期死亡定義為TACE術(shù)后30 d內(nèi)的死亡，且直接或間接與手術(shù)相關(guān)。所有患者隨訪至術(shù)后30 d。詳細(xì)記錄死亡病例的人口學(xué)特征、一般狀況、基礎(chǔ)疾病、肝功能、腫瘤特征、TACE過程、術(shù)后變化等信息。分析死亡病例的特征，探討可能的死亡原因。

2 結(jié)果

2.1 病死率 741例原發(fā)性肝癌患者術(shù)后30 d內(nèi)死亡10例(1.35%)，其中男性8例，女性2例，年齡46～80歲。1466例次TACE中，1281例次為c-TACE，共7例(0.55%)短期死亡；185例次為d-TACE，共3例(1.62%)短期死亡，由于死亡病例極少，不能對(duì)二者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。1466例次TACE中，患者術(shù)前CNLC Ⅰ期448例次、Ⅱ期599例次、Ⅲ期419例次，分別發(fā)生短期死亡2例(0.45%)、2例(0.33%)、6例(1.43%)。

2.2 死亡病例

2.2.1 一般特征 本組10例死亡病例中，男性8例、女性2例，年齡46～80歲，中位年齡66歲。術(shù)前肝功能，8例為Child-Pugh A級(jí)，2例為Child-Pugh B級(jí)。主病灶直徑5.9～12.9 cm，平均(10.1±0.8)cm。4例有門靜脈癌栓，其中2例累及門靜脈主干，但有側(cè)支血管形成。5例為首次TACE，其余5例為第2～4次TACE。死亡距TACE時(shí)間1～30 d，平均(10.3±3.4)d(表1)。

2.2.2 死因推測(cè) 本組10例死亡病例中，4例術(shù)后出現(xiàn)膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶進(jìn)行性升高，并伴有血凝延長(zhǎng)，病情迅速惡化，保肝、支持等內(nèi)科治療無效，最終出現(xiàn)肝昏迷，考慮為急性肝功能衰竭。3例術(shù)后出現(xiàn)劇烈腹痛，血紅蛋白迅速下降，考慮為腫瘤破裂出血，其中1例術(shù)后CT證實(shí)(圖1)，1例診斷性腹穿證實(shí)，1例再次造影，未見明確造影劑外溢，栓塞少量明膠海綿，次日死亡，其余2例經(jīng)輸血、補(bǔ)液治療，分別于術(shù)后第1、3天死亡。1例術(shù)后當(dāng)天出現(xiàn)胸痛，呼吸困難，指脈氧下降，術(shù)后第2天死亡，考慮為肺栓塞。1例曾因三度房室傳導(dǎo)阻滯行心臟起搏器植入，術(shù)前心超提示肺動(dòng)脈高壓，該患者術(shù)后出現(xiàn)腹脹、顏面部及雙下肢水腫，于術(shù)后第4天死亡，考慮為心衰所致。1例術(shù)后白細(xì)胞、血小板進(jìn)行性下降，白細(xì)胞最低至0，血小板最低至2×109/L，術(shù)后第7天出現(xiàn)多處皮膚青紫、肺部感染，術(shù)后第13天死亡，考慮為骨髓抑制。該患者術(shù)前白細(xì)胞、血小板在正常值范圍，TACE中化療藥物為奧沙利鉑100 mg+吡柔比星40 mg+雷替曲塞4 mg(表1)。

注：患者男性，66歲，第1次TACE術(shù)后3 d死亡。a，術(shù)前增強(qiáng)CT冠狀位，無腹水；b，術(shù)中造影，見多處腫瘤染色，栓塞碘油、Callisphere微球1瓶；c，術(shù)后第2天訴腹痛，平掃CT見腹腔大量積液，血紅蛋白從術(shù)前129 g/L降至55 g/L，考慮腫瘤破裂出血。

表1 死亡病例一般特征及死因推測(cè)

3 討論

圍手術(shù)期病死率是反應(yīng)手術(shù)安全性的重要指標(biāo)。隨著手術(shù)規(guī)范化的加強(qiáng)，該指標(biāo)呈下降趨勢(shì)，但難以降至零。TACE在我國(guó)的開展已經(jīng)有40余年歷史[5]，但關(guān)于TACE圍手術(shù)期病死率的大樣本報(bào)道較少。本研究回顧了本中心近6年的所有TACE手術(shù)，在排除轉(zhuǎn)移瘤、聯(lián)合治療后，共納入741例患者，1466次TACE。其中10例短期死亡，人次病死率為1.35%，較2001年國(guó)內(nèi)報(bào)道的9.4%顯著下降[3]，與目前的國(guó)際報(bào)道相當(dāng)[6]。2016年1篇納入217項(xiàng)RCT、15 351例患者的系統(tǒng)回顧顯示TACE的病死率為0.6%[5]。

本組病例中d-TACE的例次病死率為1.62%(3/185)，在數(shù)值上高于c-TACE的0.55%(7/1281)，但由于死亡例數(shù)極少，不能對(duì)二者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。有文獻(xiàn)[7-8]認(rèn)為d-TACE的不良反應(yīng)高于c-TACE。今后有必要擴(kuò)大樣本量，以客觀比較兩者的差異。以我國(guó)2019年的CNLC分期標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)判患者TACE前狀態(tài)，結(jié)果顯示CNLC Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的病死率分別為0.45%(2/448)、0.33%(2/599)、1.43%(6/419)。這提示即使CNLC分期早的患者接受TACE手術(shù)，也有短期死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

腫瘤體積大是死亡病例的顯著特征，本組10例死亡病例的病灶平均直徑達(dá)(10.1±0.8)cm。腫瘤體積大則健存肝組織少，TACE中的栓塞材料用量也相應(yīng)多，即使超選擇栓塞也難以避免波及正常肝組織。該類患者術(shù)后肝功能損傷較重，而腫瘤在壞死吸收過程中又容易損傷腎功能和/或發(fā)生感染。多種因素交織，極易引發(fā)肝功能衰竭。本組10例死亡病例的死因推測(cè)有4例為肝功能衰竭。另一方面，體積大的肝癌往往突出肝臟表面，缺乏正常肝組織包繞，且腫瘤張力很高。為了保護(hù)健存肝組織、避免肝衰竭，不能像栓塞小肝癌那樣完全徹底的阻斷腫瘤供血?jiǎng)用}，甚至需要采取分次栓塞的策略。而TACE術(shù)后，隨著腫瘤組織的壞死液化，腫瘤張力進(jìn)一步升高，一旦突破薄弱點(diǎn)就會(huì)發(fā)生破裂出血。本組10例死亡病例的死因推測(cè)有3例為破裂出血。因此，巨塊型肝癌是TACE治療的難點(diǎn)。

《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[1]對(duì)CNLC Ⅰb期肝癌數(shù)目和體積的界定是：?jiǎn)蝹€(gè)腫瘤直徑大于5 cm或2～3個(gè)腫瘤、最大直徑小于3 cm。因此，全身狀況和肝功能好，無肝外轉(zhuǎn)移和血管侵犯的單發(fā)肝癌，無論腫瘤體積再大都可歸為CNLC Ⅰb期。該期患者首選的治療推薦是外科手術(shù)，其次才是TACE。筆者認(rèn)為，雖然有TACE序貫/聯(lián)合消融治療大肝癌的探索[9-10]，但外科切除可迅速直接的降低腫瘤負(fù)荷，如果術(shù)后存在殘留或復(fù)發(fā)，再進(jìn)行TACE也可能爭(zhēng)取較長(zhǎng)的生存期。

本組10例死亡病例的死因推測(cè)有1例為骨髓抑制。該患者術(shù)前白細(xì)胞、血小板在正常值范圍，術(shù)中化療藥物為奧沙利鉑100 mg+吡柔比星40 mg+雷替曲塞4 mg，術(shù)后發(fā)生4度骨髓抑制，最終因彌漫性出血死亡。我國(guó)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范并未對(duì)TACE中的化療藥物方案、劑量作出強(qiáng)制規(guī)定[1]。事實(shí)上，TACE的化療作用仍存在爭(zhēng)議，有文獻(xiàn)[11-12]認(rèn)為是否加用化療藥物并不影響其療效。因此，應(yīng)嚴(yán)格控制TACE的化療藥用量，避免骨髓抑制等化療相關(guān)并發(fā)癥。其余2例患者的死因推測(cè)為肺栓塞、心衰，這提示應(yīng)加強(qiáng)圍手術(shù)期管理和基礎(chǔ)病評(píng)估。

本文的主要目的是研究近年來TACE的短期病死率，但死亡病例少，難以進(jìn)行分層、析因等統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。今后還需開展多中心研究，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。另外，本組10例死亡病例皆未進(jìn)行尸體解剖，只能根據(jù)病情變化和實(shí)驗(yàn)室、影像檢查推測(cè)死亡原因，客觀性欠佳。

總之，TACE是一項(xiàng)安全性很高的介入技術(shù)，但仍有術(shù)后短期死亡的發(fā)生，本中心TACE的短期病死率為0.68%，死亡病例的共同特征是腫瘤體積大，常見的死因推測(cè)是肝功能衰竭和破裂出血。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2022年5月9日經(jīng)由蘇州大學(xué)附一院醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，審核編號(hào)：(2022)倫研批第178號(hào)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉釗負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；楊凱侖、李思茵負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的收集及整理分析；倪才方、朱曉黎負(fù)責(zé)課題思路及論文寫作指導(dǎo)；李智負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。