90Y核藥制備中90Sr活度測(cè)量裝置的模擬研究

韋舒泉， 程偉， 屈衛(wèi)衛(wèi)， 張高龍

(1.蘇州大學(xué) 蘇州醫(yī)學(xué)院放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)學(xué)院，江蘇 蘇州 215123； 2.蘇州大學(xué) 放射醫(yī)學(xué)與輻射防護(hù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 蘇州 215123； 3.南京航空航天大學(xué) 材料科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京 211106； 4.北京航空航天大學(xué) 物理學(xué)院， 北京 100191)

放射性核素90Y具有99.9%概率發(fā)射β射線、半衰期短、射程短且生物相容性好等特性，是理想的醫(yī)療用放射性核素[1]。釔[90Y]微球選擇性?xún)?nèi)放射性治療(SIRT)在國(guó)外已有近20年的臨床使用經(jīng)驗(yàn)，累計(jì)臨床應(yīng)用超過(guò)12萬(wàn)例，安全性和有效性已經(jīng)獲得了廣泛臨床認(rèn)可。至今90Y樹(shù)脂微球已在世界近50個(gè)國(guó)家和地區(qū)投入臨床使用，90Y微球注射液于2002年獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)以及歐盟藥品監(jiān)管局(EMA)批準(zhǔn)上市用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的內(nèi)放射性治療[2-3]，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局(NMPA)于2022年2月正式批準(zhǔn)了首款90Y微球注射液用于治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，隨后中國(guó)首例90Y樹(shù)脂微球治療的肝癌患者于3月18日成功切除肝臟腫瘤[4]。

目前全球化供應(yīng)的90Y微球主要有2種：90Y樹(shù)脂微球和90Y玻璃微球。90Y樹(shù)脂微球在人體中的理化性能要優(yōu)于90Y玻璃微球，在醫(yī)療上90Y樹(shù)脂微球使用次數(shù)較多。樹(shù)脂微球的材料多種多樣，如聚苯乙烯樹(shù)脂[5]、脲醛樹(shù)脂、腰果酚醛樹(shù)脂、聚甲基硅倍半氧烷樹(shù)脂等。90Y樹(shù)脂微球粒徑較小，平均直徑僅為32.5 μm(20～60 μm)。醫(yī)用90Y樹(shù)脂微球主要從90Sr/90Y放射性衰變平衡體系中獲得，且90Y中90Sr含量要求比活度小于2×10-5。90Y是90Sr的β衰變產(chǎn)物，常用的分離方法有沉淀法、電解法[6]、萃取法[7-8]和離子交換法[9-12]等，此外氧化回流法[13]、色譜法[14]等方法也具有較高分離系數(shù)，但大部分分離方法僅限于科學(xué)研究，達(dá)不到生產(chǎn)醫(yī)用90Y核素的要求。離子交換法和萃取法是目前2種常用制備醫(yī)用90Y核素的方法，并且兩者都具有較高的分離系數(shù)。盡管目前的分離方法能夠獲得較為純凈的90Y核素，但其中90Sr的含量依然不可忽視，該放射性核素進(jìn)入人體后會(huì)在骨中積聚并長(zhǎng)期滯留，嚴(yán)重破壞骨髓功能，因此在制備或使用90Y樹(shù)脂微球前必須要有可靠的手段對(duì)其中的90Sr含量進(jìn)行檢測(cè)，以確保90Y樹(shù)脂微球的安全使用。

確定90Sr和90Y含量的方法包括紙層析法、軔致輻射法[15]等。前者是先采用紙層析法對(duì)90Sr/90Y進(jìn)行分離，然后通過(guò)對(duì)原點(diǎn)紙段半衰期的測(cè)定確定90Y和90Sr的含量；后者是利用90Sr的子體90Y的高能β射線產(chǎn)生強(qiáng)的軔致輻射，并在90Sr/90Y放射平衡下測(cè)量90Sr含量，或者利用90Sr/90Y的β射線能量的不同產(chǎn)生軔致輻射的差異，應(yīng)用示蹤測(cè)量，得到90Sr/90Y探測(cè)效率比k。再根據(jù)k值，示蹤測(cè)量未知樣品來(lái)得到樣品90Sr和90Y的含量。該測(cè)量方法操作復(fù)雜且耗時(shí)較長(zhǎng)。

本文利用基于蒙特卡羅方法的Geant4工具包構(gòu)建簡(jiǎn)化的物理模型，研究通過(guò)類(lèi)似磁譜儀偏轉(zhuǎn)的方法[16]獲取90Y核藥中90Sr核素相對(duì)活度的可行性。

1 90Y和90Sr含量確定原理

90Y和90Sr這2種核素均能發(fā)射β射線，且γ射線的比例極低，且兩者均為連續(xù)譜(見(jiàn)圖1(a)和圖1(b))。90Y相比于90Sr具有更寬的β射線能譜，最大可發(fā)射能量為2 278.5 keV的β射線，平均能量約為930 keV，而90Sr衰變的β粒子最大能量約為545.9 keV。對(duì)于已知的90Sr和90Y衰變產(chǎn)生的β射線能譜，通過(guò)對(duì)某個(gè)能量區(qū)間進(jìn)行積分可確定此能量區(qū)間內(nèi)計(jì)數(shù)與全能譜計(jì)數(shù)的比重Pi。

圖1 90Sr、90Y核素的β衰變微分譜Fig.1 The energy spectrum of emitted eletrons in β decay of two nuclides 90Sr and 90Y nuclide

考慮了相對(duì)論效應(yīng)之后，β射線在磁場(chǎng)中的運(yùn)動(dòng)滿(mǎn)足關(guān)系式：

(1)

式中：E為β粒子的動(dòng)能，MeV；B為磁感應(yīng)強(qiáng)度，T；ρ為曲率半徑，m。由關(guān)系式(1)得知，當(dāng)磁場(chǎng)強(qiáng)度一定時(shí)，β射線能量E與粒子在磁場(chǎng)中作圓周運(yùn)動(dòng)的曲率半徑ρ存在函數(shù)關(guān)系。因此，選取2個(gè)合適的曲率半徑作為2個(gè)探測(cè)裝置的中心位置，每個(gè)探測(cè)裝置即可對(duì)應(yīng)測(cè)量一定能量范圍內(nèi)受磁場(chǎng)偏轉(zhuǎn)的帶電粒子。取其中一個(gè)探測(cè)裝置1單獨(dú)統(tǒng)計(jì)90Y核素在能量區(qū)間ΔE1(E≥545 keV)的粒子數(shù)N1；另一個(gè)裝置2則用來(lái)同時(shí)記錄90Y和90Sr在能量區(qū)間ΔE2(E<545 keV)的粒子數(shù)N2。在理想情況下，通過(guò)ΔE1占整個(gè)90Y衰變譜的比重P1，以及ΔE2占整個(gè)90Y衰變譜的比重P2(90Y)，可以反推出N2中90Y的貢獻(xiàn)N2(90Y)：

(2)

由此，確定N2中90Sr的貢獻(xiàn)N2(90Sr)為N2-N2(90Y)。又由ΔE2占整個(gè)90Sr衰變譜的比重P2(90Sr)即可反推90Sr發(fā)射的粒子個(gè)數(shù)。通過(guò)這種方法可以得到90Y和90Sr的活度，以及2種核素活度比值。

2 Geant4蒙特卡羅模擬

本文采用基于蒙特卡羅方法的Geant4 10.7.1工具包模擬了90Sr/90Y輻射源衰變產(chǎn)生的β粒子經(jīng)磁場(chǎng)偏轉(zhuǎn)做半圓周運(yùn)動(dòng)后在特定尺寸探測(cè)器中能量響應(yīng)和計(jì)數(shù)的統(tǒng)計(jì)情況，驗(yàn)證該方法的可行性并分析各參數(shù)對(duì)模擬結(jié)果的影響。模擬中使用Geant4提供的QBBC物理模型列表，該列表常用于醫(yī)學(xué)和空間物理相關(guān)領(lǐng)域。QBBC物理模型使用了由“G4EmStandardPhysics”構(gòu)造器構(gòu)建的“標(biāo)準(zhǔn)”GEANT4電磁物理過(guò)程，用于實(shí)現(xiàn)包括γ、e-、e+、μ-、μ+、τ-、τ+和所有穩(wěn)定帶電強(qiáng)子/離子的電磁相互作用。模擬中將放射源、探測(cè)器以及準(zhǔn)直結(jié)構(gòu)放置在真空環(huán)境中，真空定義使用Geant4提供的“G4_Galactic”。

考慮到不同探測(cè)器對(duì)β粒子收集效率不同，模擬使用了2種類(lèi)型探測(cè)器作為β粒子的收集器。NaI閃爍體探測(cè)器作為探頭1探測(cè)相對(duì)高能的β粒子，以離子注入型鈍化硅探測(cè)器(passivated implanted planar silicon, PIPS)作為探頭2，對(duì)低能的β粒子進(jìn)行探測(cè)。這樣構(gòu)建能譜型測(cè)量裝置是考慮到偏轉(zhuǎn)半徑小的位置電子能量較低，收到探測(cè)器外殼的影響較大，使用帶封裝的NaI探測(cè)器將會(huì)存在一個(gè)能量響應(yīng)的下閾值，PIPS探測(cè)器入射窗則直接裸露，能夠保證對(duì)低能電子的探測(cè)效率。2個(gè)探測(cè)器在實(shí)際應(yīng)用中可以進(jìn)行標(biāo)定，確保效率已知。在偏轉(zhuǎn)半徑大的位置需要保證探測(cè)器對(duì)高能電子的探測(cè)效率，而半導(dǎo)體探測(cè)器靈敏體積通常較小，因此選用體積較大的NaI探測(cè)器?？紤]NaI探頭常用Al封裝材料，其厚度對(duì)β粒子存在明顯的阻擋效果，模擬中分別模擬了100、200、300以及400 μm 4種厚度的鋁層對(duì)探頭進(jìn)行封裝的條件下NaI探測(cè)器的有效計(jì)數(shù)。根據(jù)式(1)，綜合考慮粒子能量、磁場(chǎng)強(qiáng)度以及曲率半徑的大小關(guān)系，確定模擬磁場(chǎng)強(qiáng)度為0.04 T，方向垂直XZ平面(默認(rèn)粒子朝Z軸正方向發(fā)射)。探頭1(Φ50.8 mm,厚度50.8 mm)中心線對(duì)應(yīng)曲率半徑ρ=0.13 m的位置，對(duì)應(yīng)測(cè)量能量區(qū)間為985.55～1 274.86 keV，區(qū)間積分比P1(90Y)=0.17；探頭2(Φ30×1 mm)中心線對(duì)應(yīng)曲率半徑ρ= 0.065 m的位置，對(duì)應(yīng)測(cè)量能量區(qū)間為347.22～497.44 keV，區(qū)間積分比分別為P2(90Y)=0.087，P2(90Sr)=0.134。此外，2個(gè)探頭前端皆靠近磁場(chǎng)邊界，避免粒子在計(jì)數(shù)上的損失。

在實(shí)際測(cè)量中，90Y微球β射線的發(fā)射為各向同性的，然而本文只關(guān)注發(fā)射粒子經(jīng)磁場(chǎng)偏轉(zhuǎn)后在探頭中產(chǎn)生能量響應(yīng)的粒子數(shù)。為了提高模擬計(jì)算的效率，設(shè)置輻射源中心距離磁場(chǎng)邊界約2 cm，并沿Z軸正方向成小角度錐形發(fā)射。根據(jù)粒子源的發(fā)射情況，構(gòu)建了點(diǎn)源與體積源2種模型。點(diǎn)源發(fā)射模型是在距離磁場(chǎng)邊界2 cm處設(shè)置一點(diǎn)發(fā)射源，沿Z軸正方向成2.86°角發(fā)射錐形束粒子，出射孔直徑約為2.0 mm。體積源發(fā)射模型是在距離磁場(chǎng)邊界2 cm處設(shè)置一個(gè)直徑為1.5 mm的球形發(fā)射源，并沿發(fā)射方向設(shè)置一圓柱型準(zhǔn)直管，孔徑為2.1 mm，內(nèi)外層分別采用約2.0 mm厚Al和Pb材料包裹。不考慮球形體積源自屏蔽的影響，β射線源同樣設(shè)置為朝Z軸正方向成2.86°角發(fā)射的錐形束。體積源模型結(jié)構(gòu)如圖2所示。電子束經(jīng)準(zhǔn)直孔發(fā)出，部分電子束在均勻磁場(chǎng)作用下作半圓周運(yùn)動(dòng)后被探頭1：NaI和探頭2：PIPS收集。

圖2 體積源模擬結(jié)構(gòu)平面示意Fig.2 Schematic diagram of volume source simulation structure

3 結(jié)果與討論

3.1 探頭封裝厚度影響

對(duì)于閃爍晶體作為探測(cè)材料的探測(cè)裝置，通常采用Al殼對(duì)其進(jìn)行封裝。然而，Al材料對(duì)電子具有一定的阻擋作用，特別是對(duì)于較低能量的電子。因此，對(duì)于模擬中使用NaI探測(cè)器作為β粒子的測(cè)量裝置，必須結(jié)合實(shí)際測(cè)量考慮不同Al材料封裝厚度的粒子收集的影響。

圖3 體源模擬結(jié)果可視化效果Fig.3 Visualization of volume source simulation

本文分別討論了點(diǎn)源發(fā)射以及體積源發(fā)射2種情形。粒子源發(fā)射根據(jù)90Sr和90Y這2種核素β衰變的能譜抽樣產(chǎn)生，使用G4UniformRan()方法產(chǎn)生(0,1)的隨機(jī)數(shù)，將隨機(jī)數(shù)小于0.5的事件定義為90Sr發(fā)射的β粒子，否則認(rèn)定為90Y的衰變粒子發(fā)射。這意味著發(fā)射源中90Y/90Sr活度比值為1，發(fā)射效果如圖3所示。模擬發(fā)射106個(gè)粒子，表1記錄了2種源發(fā)射模型在不同封裝厚度下的模擬結(jié)果。模擬中，模擬事件數(shù)帶來(lái)的統(tǒng)計(jì)誤差小，可以忽略不計(jì)。

表1 點(diǎn)源和體源發(fā)射模型在不同厚度的探測(cè)器2的Al殼下模擬結(jié)果

由表1數(shù)據(jù)可知，無(wú)論采用哪種源發(fā)射模型，NaI探頭測(cè)量對(duì)應(yīng)能量區(qū)間內(nèi)β射線受幾種不同厚度的薄Al殼封裝之間的影響較大。NaI晶體探頭使用的封裝Al膜越厚，對(duì)進(jìn)入NaI中的阻擋越強(qiáng)，造成該能量區(qū)間內(nèi)β射線在NaI探頭內(nèi)有能量沉積的計(jì)數(shù)就越少，數(shù)據(jù)表明NaI探頭前端Al封裝材料厚度的增加導(dǎo)致了更大的偏差。而對(duì)于PIPS探測(cè)器，其對(duì)較低能量的β射線顯示出較好的能量分辨率，通過(guò)對(duì)效率進(jìn)行修正可以獲得更好的結(jié)果。

此外對(duì)比模擬采用的2種源發(fā)射模型結(jié)果分析可知，點(diǎn)源-錐形束發(fā)射模型結(jié)果要優(yōu)于體積源-錐形束發(fā)射模型的模擬結(jié)果，主要是因?yàn)槭怯捎讦铝Ｗ釉隗w源中存在能量的損失，導(dǎo)致了能譜的畸變，發(fā)射到磁譜儀的β與衰變譜存在差異，在實(shí)際的測(cè)量中可以通過(guò)對(duì)能譜成分進(jìn)行校準(zhǔn)。

3.2 探頭擺放位置

由前文可知，2個(gè)探頭的擺放位置占據(jù)一定的幾何空間，以收集落在特定能量區(qū)間的粒子數(shù)。為了研究測(cè)量位置對(duì)結(jié)果的影響，需要調(diào)整探頭擺放的位置，以獲得最優(yōu)的測(cè)量效果。前面為了盡可能同時(shí)收集較低能量的發(fā)射電子且在實(shí)際中對(duì)電子具有好的響應(yīng)，探頭2選擇了對(duì)電子響應(yīng)良好的PIPS半導(dǎo)體探測(cè)器，并將它放置在90Sr發(fā)射β射線最大能量附近。因此保持PIPS探頭位置不變，僅考慮了將NaI探頭放置在不同曲率半徑ρ的空間位置處。模擬中，將探頭前Al厚度為200 μm，同時(shí)為了足夠大的計(jì)數(shù)量，設(shè)置發(fā)射90Y/90Sr活度比值為1。圖4給出NaI探頭中心線距離與模擬90Y/90Sr活度比的關(guān)系曲線。

圖4 NaI探測(cè)器位置分布與模擬獲得的90Y、90Sr核素比例關(guān)系Fig.4 The obtained radio of 90Y and 90Sr with different orbit radius of where the NaI detector is located

從關(guān)系曲線可以看出，模擬結(jié)果在NaI探頭中心線距離發(fā)射源22～25 cm時(shí)具有較好的一致性，其發(fā)射發(fā)射90Y/90Sr活度比值與模擬結(jié)果計(jì)算得到90Y/90Sr活度比值的偏差在2%以?xún)?nèi)；而隨著擺放位置距離的增大，兩者的偏差也隨之增大。其主要原因考慮為探頭入射窗口對(duì)該能量區(qū)間內(nèi)偏轉(zhuǎn)粒子的收集效率。由于磁場(chǎng)作用，源發(fā)射粒子均具有一定的發(fā)散性，距離越遠(yuǎn)處散射空間越大，而對(duì)于固定大小的探測(cè)器入射窗相對(duì)散射空間較小時(shí)，會(huì)造成部分粒子的計(jì)數(shù)損失。因此，在實(shí)際應(yīng)用中需要兼顧考慮探測(cè)器尺寸以及探測(cè)器擺放的位置關(guān)系。

3.3 不同90Y/90Sr活度比

在前2節(jié)討論中通過(guò)隨機(jī)抽樣的方法從90Sr和90Y這2種核素衰變能譜產(chǎn)生不同能量的β粒子，僅考慮了2種放射性核素在放射性平衡下活度相等的情況。然而在某些實(shí)際檢驗(yàn)條件下，2種核素活度并不相等，而且從兩者的衰變能譜可以看出，90Y具有更寬的能量區(qū)間，若只考慮2種核素發(fā)射同等數(shù)量的衰變粒子，可能會(huì)給實(shí)際測(cè)量帶來(lái)較大的統(tǒng)計(jì)誤差。因此，為了研究不同90Y/90Sr活度比對(duì)該探測(cè)系統(tǒng)的影響，分別對(duì)點(diǎn)發(fā)射模型和體積源模型進(jìn)行模擬。另外為了減小NaI探測(cè)器前端Al層封裝對(duì)模擬結(jié)果的影響，本文統(tǒng)一使用了Al層厚度參數(shù)為200 μm。

表2對(duì)比了2種90Y/90Sr發(fā)射源模型發(fā)射不同比例β粒子數(shù)對(duì)測(cè)量偏差的影響。表中數(shù)據(jù)顯示，通過(guò)磁場(chǎng)偏轉(zhuǎn)的方式獲取的90Y/90Sr活度比偏差隨著90Y在混合物中的比重增加。90Y/90Sr發(fā)射衰變粒子個(gè)數(shù)比值小于2時(shí)，實(shí)驗(yàn)?zāi)M誤差在9.0%以?xún)?nèi)，而當(dāng)兩者發(fā)射比值較大時(shí)，模擬計(jì)算結(jié)果與實(shí)際粒子發(fā)射偏差較大。造成偏差較大的原因一方面來(lái)源于測(cè)量系統(tǒng)本身的固有誤差，包括探測(cè)器探頭對(duì)β粒子的探測(cè)效率、探測(cè)器的邊緣效應(yīng)等造成被探測(cè)器記錄下來(lái)的粒子數(shù)減少；另一方面，從公式推論可知，計(jì)算得到90Sr粒子衰變計(jì)數(shù)同時(shí)受2個(gè)探測(cè)裝置的影響。由于探測(cè)器本身的響應(yīng)問(wèn)題以及邊緣效應(yīng)，首先影響探測(cè)器N1部分計(jì)數(shù)的損失。由于探測(cè)器N1只記錄90Y的衰變粒子數(shù)，根據(jù)式(1)計(jì)算會(huì)導(dǎo)致N2中90Y比例減少而90Sr的增加，然而ΔE2占整個(gè)90Sr衰變譜的比重P2(90Sr)是一定的，這將導(dǎo)致計(jì)算得到90Sr發(fā)射的衰變粒子數(shù)偏差偏大。當(dāng)90Y/90Sr發(fā)射比較大時(shí)，可能出現(xiàn)N2記錄得到的粒子數(shù)基數(shù)比計(jì)算得到N2中計(jì)算得到的90Y衰變的粒子數(shù)要大得多，最終整體上推算得到90Sr的貢獻(xiàn)要比實(shí)際上90Sr的貢獻(xiàn)更大，從而使計(jì)算的90Y/90Sr活度比在數(shù)值上比實(shí)際發(fā)射90Y/90Sr活度比更小，導(dǎo)致結(jié)果的偏差更大。此外，體源或者點(diǎn)源發(fā)射過(guò)程中，β射線的能譜存在一定的畸變，導(dǎo)致探測(cè)器響應(yīng)范圍內(nèi)的計(jì)數(shù)與總計(jì)數(shù)的比值存在偏差，不過(guò)可以通過(guò)模擬的方式對(duì)發(fā)射譜進(jìn)行優(yōu)化。因此，該測(cè)量方法具有一定的可行性也存在一定的局限性。

表2 不同發(fā)射90Y/90Sr活度比下模擬結(jié)果

4 結(jié)論

1)在理論上該方法是可行的，然而該裝置探測(cè)精度主要受探頭封裝材料及其厚度、探頭尺寸及擺放位置、準(zhǔn)直孔徑大小等參數(shù)影響。通過(guò)對(duì)探測(cè)器系統(tǒng)參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，可以提高探測(cè)的精度。

2)相應(yīng)的改進(jìn)方法包括選擇合適尺寸的探測(cè)器探頭及探頭材料，如2種探頭均選擇對(duì)電子響應(yīng)良好的半導(dǎo)體探測(cè)器或平行板電離室等，既要保證盡可能收集到特定能量范圍內(nèi)的入射粒子，又要保證探測(cè)材料對(duì)β射線有良好的響應(yīng)；使用盡可能薄且對(duì)β射線阻擋小的材料對(duì)探測(cè)器探頭進(jìn)行封裝，以減小對(duì)β粒子的阻擋與反射作用；合理調(diào)整源發(fā)射位置以及準(zhǔn)直器的設(shè)置，減小β粒子在運(yùn)動(dòng)中的損失等。

3)本文研究結(jié)果提供了一種確定90Y中90Sr核素含量的方法，對(duì)相關(guān)檢測(cè)儀器的設(shè)計(jì)具有重要的參考意義。