己酮可可堿治療深靜脈血栓后綜合征所致慢性下肢靜脈性潰瘍的臨床療效評價

張紅松，張 磊，張 峰，賀新奇，彭軍路，劉 鵬，何兆鵬，鄭麗華，楊 艷

河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院血管外科，河北 石家莊 050011

下肢深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）形成是血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾病[1]，若急性期未得到及時、有效的治療，血栓機化，?？蛇z留靜脈功能不全，最終導(dǎo)致血栓后綜合征（postthrombotic syndrome，PTS）發(fā)生[2]。PTS是急性下肢DVT最嚴(yán)重的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。盡管經(jīng)過規(guī)范的抗凝治療，但仍有約50%的DVT患者發(fā)生PTS[3]。PTS的臨床癥狀包括肢體腫脹疼痛、淺靜脈曲張、瘀積性皮炎、色素沉著、靜脈性潰瘍等[4]。下肢DVT后2～5年下肢潰瘍的發(fā)生率為1%～2%，下肢DVT后10年下肢潰瘍的發(fā)生率為2%～10%[5]。嚴(yán)重PTS常伴有下肢潰瘍，而潰瘍具有病程長、易反復(fù)的特點，不僅增加了患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，還明顯降低了生活質(zhì)量[6]。目前，對于PTS及其所致的下肢靜脈性潰瘍，臨床上基礎(chǔ)、首選的治療方法是壓力治療，如常規(guī)彈力襪及彈力繃帶的應(yīng)用；對創(chuàng)面使用各種傷口敷料是對PTS所致下肢靜脈性潰瘍的局部外科療法，有助于去除創(chuàng)面壞死組織和細(xì)菌[7]。目前，臨床中仍存在較多PTS所致下肢靜脈性潰瘍延遲愈合的問題，因此，尋找其他方法改善PTS癥狀、促進慢性潰瘍愈合是極其必要的。己酮可可堿可以通過改善循環(huán)、修復(fù)周圍神經(jīng)、減輕炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而改善糖尿病周圍神經(jīng)病變[8]。目前，針對深靜脈PTS導(dǎo)致下肢靜脈性潰瘍的研究較少見。鑒于此，本研究采用隨機、平行對照的臨床試驗設(shè)計觀察己酮可可堿對深靜脈PTS所致慢性下肢靜脈性潰瘍的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年6月至2020年10月于河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院就診的116例深靜脈PTS所致慢性下肢靜脈性潰瘍患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參照2014年美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）發(fā)布的PTS診斷標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)DVT病史和Villalta臨床評分診斷法診斷和分級PTS[9]，潰瘍愈合延遲時間≥2周；（2）無手術(shù)、介入適應(yīng)證，僅適合保守壓力治療；（3）年齡為18～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非靜脈疾?。ㄈ缒[瘤、放射性潰瘍、結(jié)核性潰瘍、病毒性潰瘍、風(fēng)濕性潰瘍等）或原發(fā)性靜脈功能不全導(dǎo)致的PTS類似癥狀和體征；（2）合并嚴(yán)重肢體缺血，如閉塞性動脈硬化癥、糖尿病性周圍血管病變、免疫性血管炎等；（3）踝肱指數(shù)（ankle brachial index，ABI）＜0.5；（4）正在或入組前3個月內(nèi)進行靜脈活性藥物治療；（5）對己酮可可堿過敏或有嚴(yán)重不良反應(yīng)；（6）合并嚴(yán)重心腦血管、肝腎疾病等原發(fā)性疾?。唬?）伴有意識、精神障礙而無法配合治療；（8）妊娠期、哺乳期或計劃妊娠的女性。采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組（采用標(biāo)準(zhǔn)壓力治療）和試驗組（在標(biāo)準(zhǔn)壓力治療的基礎(chǔ)上口服己酮可可堿），每組58例。兩組患者的基線特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的基線特征

1.2 治療方法

兩組患者均進行標(biāo)準(zhǔn)壓力治療[10]，指導(dǎo)患者選擇合適的彈力襪或彈力繃帶，并正確穿戴，維持有效的壓力梯度，結(jié)合患者自身情況，保證患者的依從性。潰瘍創(chuàng)面均按照下肢靜脈潰瘍標(biāo)準(zhǔn)操作流程（standard operating procedure，SOP）進行常規(guī)換藥處理（使用碘伏棉球消毒創(chuàng)面周圍皮膚，生理鹽水棉球擦拭創(chuàng)面，無菌紗布覆蓋），每天1次。囑患者于休息時抬高患肢，盡可能減少站立時間。試驗組在此基礎(chǔ)上口服己酮可可堿緩釋片400 mg，每天3次。研究終點為潰瘍愈合或服用療程為12周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 潰瘍愈合率

比較兩組患者治療12周后的下肢靜脈性潰瘍愈合率，潰瘍愈合定義為創(chuàng)面完全上皮化。潰瘍愈合率＝潰瘍愈合例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 PTS嚴(yán)重程度

根據(jù)Villalta評分[9]評估并比較兩組患者治療12周后的PTS嚴(yán)重程度。Villalta評分標(biāo)準(zhǔn)主要由患者的臨床癥狀和體征兩部分組成。癥狀與體征計分標(biāo)準(zhǔn)：無計為0分，輕度計為1分，中度計為2分，重度計為3分。根據(jù)Villalta評分將PTS分為4級，總分33分，其中，0～4分提示無PTS，5～9分提示輕度PTS，10～14分提示中度PTS，15～33分提示重度PTS。當(dāng)合并潰瘍時，直接計15分，為重度PTS。

1.3.3 生活質(zhì)量

采用下肢CIVIQ[11]評價并比較兩組患者治療前與治療12周后的生活質(zhì)量，問卷內(nèi)容包括體能、精神心理、疼痛和社會活動4個方面，包括20個項目。CIVIQ評分越高提示生活質(zhì)量越好，100分提示生活質(zhì)量最優(yōu)質(zhì)。

1.3.4 安全性指標(biāo)

常規(guī)監(jiān)測血常規(guī)、肝功能、腎功能、尿常規(guī)、便常規(guī)、凝血功能等指標(biāo)，并觀察兩組患者的不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 下肢靜脈性潰瘍愈合率的比較

治療12周后，試驗組患者的下肢靜脈性潰瘍愈合率為62.1%（36/58），明顯高于對照組患者的19.0%（11/58），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝22.356，P＜0.01）。

2.2 PTS嚴(yán)重程度的比較

治療12周后，試驗組患者重度PTS的發(fā)生率為41.38%（24/58），明顯低于對照組患者的70.69%（41/58），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝10.113，P＜0.01）。

2.3 生活質(zhì)量的比較

治療前，試驗組和對照組患者的CIVIQ評分分別為（57.5±9.8）、（56.3±12.2）分，兩組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療12周后，試驗組和對照組患者的CIVIQ評分分別為（73.9±9.1）分、（62.9±9.4）分，均高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝-9.116、-3.505，P＜0.01）。治療12周后，試驗組患者的CIVIQ評分明顯高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝6.393，P＜0.01）。

2.4 安全性指標(biāo)的比較

試驗組共6例患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，其中，3例患者出現(xiàn)惡心、腹瀉及腹脹，2例患者僅出現(xiàn)惡心，1例患者僅出現(xiàn)腹脹。上述癥狀均于服用己酮可可堿即刻出現(xiàn)，患者可耐受，在未進行干預(yù)的情況下好轉(zhuǎn)。兩組患者安全性指標(biāo)均無明顯異常變化，無嚴(yán)重不良事件及不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

目前，對于PTS的診斷暫無金標(biāo)準(zhǔn)，一般根據(jù)DVT形成病史伴典型的癥狀（患肢疼痛、沉重、腫脹、痙攣、瘙癢、麻刺感，嚴(yán)重時出現(xiàn)行走后患肢疼痛感，休息后緩解）及體征（水腫、皮質(zhì)硬化、皮膚濕疹樣改變，繼發(fā)性淺靜脈擴張或曲張、潰瘍形成）來進行診斷[12]。

DVT促進PTS發(fā)展的主要機制[13]：血栓直接對靜脈瓣膜造成損害，通過炎性介質(zhì)間接損傷靜脈瓣膜，殘余的血栓導(dǎo)致靜脈流出道梗阻，這3個過程最終導(dǎo)致靜脈瓣膜受損而出現(xiàn)靜脈反流、靜脈高壓[14]，故臨床上應(yīng)用藥物及力學(xué)恢復(fù)靜脈血流和維持瓣膜功能的治療方法得到廣泛認(rèn)可。靜脈高壓會引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)，炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）刺激中性粒細(xì)胞黏附及超氧化物產(chǎn)生，抑制中性粒細(xì)胞遷移。外周毛細(xì)血管纖維套囊形成也會導(dǎo)致循環(huán)障礙，從而出現(xiàn)脂質(zhì)硬皮癥和皮膚損傷。皮膚病理改變會增加潰瘍的發(fā)生率。目前，臨床上，對于PTS的主要治療方法包括下肢壓力治療、局部創(chuàng)面清創(chuàng)換藥及口服藥物。臨床實踐中觀察發(fā)現(xiàn)，穿戴合適的彈力襪能夠改善下肢靜脈回流，促進潰瘍愈合。對于深靜脈PTS所致的慢性下肢靜脈性潰瘍的局部清創(chuàng)換藥治療包括常規(guī)清潔、消毒創(chuàng)面及使用各種傷口輔料，但目前尚無充分的證據(jù)證明何種傷口輔料對潰瘍的愈合效果顯著[15]。

己酮可可堿屬于甲基黃嘌呤衍生物，主要應(yīng)用于下肢動脈硬化導(dǎo)致的閉塞癥間歇性跛行患者的治療中，同時其也屬于磷酸二酯酶抑制劑，對改善下肢循環(huán)及減輕缺血后再灌注炎癥反應(yīng)具有較好的療效。在基礎(chǔ)藥理方面，己酮可可堿具有促進白細(xì)胞遷移、降低血液黏滯度、改善微循環(huán)灌注、抗炎、抗纖維化等作用，可阻斷IL-1和TNF對中性粒細(xì)胞的炎性作用，減少中性粒細(xì)胞引起的組織損傷。本研究發(fā)現(xiàn)，采取己酮可可堿聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)壓力治療可促進深靜脈PTS所致慢性下肢靜脈性潰瘍的愈合，減輕PTS嚴(yán)重程度，可能與己酮可可堿改善微循環(huán)灌注、降低炎性因子水平及抗纖維化有關(guān)。同時，本研究還發(fā)現(xiàn)，己酮可可堿聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)壓力治療可改善PTS患者的生活質(zhì)量，可能是由于己酮可可堿聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)壓力治療改善了下肢靜脈性潰瘍情況，減少了疼痛，提高了患者的生活自理能力，從而明顯改善了深靜脈PTS所致的慢性下肢靜脈性潰瘍患者的生活質(zhì)量，這與Jull等[16]的研究結(jié)果一致。

研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生下肢DVT 2年后，PTS的發(fā)展程度是患者生活質(zhì)量的主要決定因素[17]。另外，重度PTS不同于其他程度的PTS，其對患者生活質(zhì)量的顯著影響甚至與充血性心力衰竭、惡性腫瘤相當(dāng)，應(yīng)與“任何PTS”進行區(qū)分[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律口服己酮可可堿可以降低PTS的嚴(yán)重程度，明顯改善患肢的生活質(zhì)量，說明對于重度PTS患肢，尤其是無手術(shù)適應(yīng)證的患肢，己酮可可堿是一種重要的選擇。對于深靜脈PTS所致下肢靜脈性潰瘍患者，甚至是任何PTS患者可能具有重要意義，值得進一步研究。

本研究存在一定的局限性：（1）對于不能耐受壓力治療或依從性低的患者，尚不能明確口服己酮可可堿是否能夠替代壓力治療。（2）缺乏遠(yuǎn)期隨訪觀察及對復(fù)發(fā)率的觀察，仍需通過擴大樣本量、延長隨訪時間等方法進一步明確。（3）己酮可可堿作用于PTS的機制仍待進一步研究。

綜上所述，己酮可可堿聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)壓力治療可以促進潰瘍愈合，降低PTS嚴(yán)重程度，提高患者生活質(zhì)量，治療效果優(yōu)于單純標(biāo)準(zhǔn)壓力治療。