原發(fā)性肝癌外科治療進(jìn)展

郭程昊，吳曉瑋，王 軒（通信作者）

（1 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬八一醫(yī)院腫瘤外科 江蘇 南京 210000）

（2 南京中醫(yī)藥大學(xué) 江蘇 南京 210000）

（3 中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院秦淮醫(yī)療區(qū)腫瘤外科 江蘇 南京 210000）

原發(fā)性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，患病率在全球惡性腫瘤中排第7 位，死亡比例則高居第3 位。而我國是世界上肝癌發(fā)病率最高的國家，發(fā)病率在我國常見惡性腫瘤中排第4 位，病死率排第2 位[1-3]，病情形勢嚴(yán)峻。目前多學(xué)科綜合療法已成為我國肝癌防治的主流模式和發(fā)展方向，可以制定出最佳的個體化治療方案，進(jìn)而有效提升肝癌患者的個體及總體生存率。雖然目前肝癌的治療手段不斷更新，尤其近年來生物免疫療法發(fā)展迅速，是唯一有望徹底消滅癌細(xì)胞的方法，但手術(shù)治療仍是早期肝癌的首選治療方法，是延長肝癌患者生存期的最有力手段[4]。本文將通過對肝癌的術(shù)前精準(zhǔn)評估、手術(shù)方案制定、降期轉(zhuǎn)化、術(shù)中止血技術(shù)及術(shù)后輔助治療等領(lǐng)域的臨床科研熱點展開論述，以求深入了解肝癌外科治療的最新進(jìn)展。原發(fā)性肝癌主要包含肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）、HCC 和ICC混合型3 個不同的病理學(xué)類型,因三者在發(fā)病機(jī)制、生物行為、組織學(xué)形態(tài)、診療方式及其預(yù)后等方面具有很大的差別，而其中HCC 占85%～90%[3]，因此本文中所指的“肝癌”均指肝細(xì)胞癌。

1.術(shù)前精準(zhǔn)評估

由于肝癌手術(shù)的復(fù)雜性，進(jìn)行精準(zhǔn)的術(shù)前評估是十分必要的，不僅僅是最基本的判斷患者手術(shù)施行的可能性，其對手術(shù)方案的制定、評估手術(shù)安全性、降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生都有著深遠(yuǎn)的影響。只有建好了術(shù)前的“地基”，才能更好保證術(shù)中效果及患者術(shù)后的長期獲益。

通過解讀《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 年版）》并結(jié)合臨床實踐，作者認(rèn)為肝癌的綜合術(shù)前評估應(yīng)當(dāng)以下列因素為重點。（1）全身系統(tǒng)狀況評估：詳細(xì)詢問并了解患者的既往病史，并通過心臟彩超、肺功能檢測等檢查判斷是否有其他重要器官的嚴(yán)重病變，以評估患者能否耐受手術(shù)治療。（2）肝功能評估：目前國內(nèi)外較為常見的評估方法是按照Child-Pugh 分級，通過評估患者肝性腦病分期、腹水情況、總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間延長這五項指標(biāo)來進(jìn)行打分，一般來說肝功能處于A 級的患者手術(shù)風(fēng)險較小，預(yù)后較佳。（3）肝臟儲備功能評估：常用的肝臟儲備功能評估方法主要為吲哚氰綠（indocyanine green，ICG）清除實驗，同時筆者所在科室會根據(jù)上腹部CT 等影像學(xué)手段評估肝硬化程度，來綜合評價患者的肝臟儲備功能。通常認(rèn)為肝功能Child-Pugh A 級、吲哚氰綠15 min 滯留率＜30%是能成功實施手術(shù)切除的必要條件[4]。（4）病毒學(xué)評估：有肝炎病史的病人通過測定肝炎病毒DNA 定量評估病毒性肝炎的活躍程度，若肝炎病毒活躍，須先行抗病毒治療。（5）門靜脈高壓評估：由于門靜脈高壓癥患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生概率明顯增高，需在術(shù)前通過肝臟瞬時彈性檢查結(jié)果評價門靜脈高壓程度，以制定術(shù)中方案及綜合評估預(yù)后。（6）影像學(xué)評估：得益于臨床數(shù)字化技術(shù)的顯著發(fā)展，可以通過術(shù)前CT 及MRI 三維重建技術(shù)制定手術(shù)方案。這樣不僅能更直觀地觀察患者肝臟情況，有助于設(shè)計更為精準(zhǔn)的切除范圍和手術(shù)路徑，還能在保證腫瘤切除完整性的前提下，保護(hù)剩余肝臟的管道。近年來3D 打印技術(shù)的快速發(fā)展使得三維重建技術(shù)在臨床上有了更廣泛的應(yīng)用，不僅僅局限于術(shù)前，對于術(shù)中方案的制定也有非常重要的輔助意義。

2.外科治療相關(guān)領(lǐng)域的進(jìn)展

2.1 手術(shù)方案的制定

研究表明，肝切除術(shù)的切除范圍越大，術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭的幾率就越大；另一方面，若切除范圍有限，則腫瘤復(fù)發(fā)的機(jī)會就越大[5]。有外國學(xué)者通過對患者M(jìn)ELD 評分及血清鈉水平進(jìn)行危險分層，以探求肝硬化患者所能耐受的肝切除范圍上限[6]。肝硬化病人因其肝臟基本功能受損，往往需要更加精準(zhǔn)地劃定手術(shù)范圍，盡可能多的保留殘肝體積，以減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。目前，我國指南認(rèn)為[3]手術(shù)切緣距離腫瘤邊界＞1 cm可定為切緣陰性，若切緣≤1 cm，則需根據(jù)病理學(xué)檢查指示切除面是否有腫瘤細(xì)胞殘留來判斷切緣是否為陰性。而韓國最新指南認(rèn)為[7]切緣＞2 cm 能獲得更好的長期療效，目前國內(nèi)外對于手術(shù)切緣的范圍界定尚未有一個統(tǒng)一的規(guī)范。由于肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)與否由原發(fā)肝癌大小、微血管有無侵犯等多方面因素共同決定，切緣陰性并不能說明復(fù)發(fā)可能低，所以筆者認(rèn)為切除范圍的制定還需以保證殘肝功能為先。

2.2 精準(zhǔn)肝切除理論的發(fā)展

2006 年由董家鴻教授首次提出精準(zhǔn)肝臟外科概念，并在此概念基礎(chǔ)上，提出了精準(zhǔn)肝切除的新理念[8-9]。精準(zhǔn)肝切除理念專注于提供全面的術(shù)前評估、個性化的手術(shù)方案、細(xì)致的術(shù)中操作和完善的術(shù)后管理等方面，同時也對治療成本及安全性保持一定的重視程度，成為了目前肝臟外科發(fā)展的主流方向[10]。

2.3 中晚期肝癌的降期轉(zhuǎn)化

由于肝癌發(fā)病隱匿的特點，大部分肝癌患者確診時已至中晚期，錯過了手術(shù)治療的最佳時機(jī)，但外科治療仍是目前肝癌患者能夠獲得長期生存的最佳方法。因此，探討如何將中晚期肝癌轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除的狀態(tài)成為近期的熱門話題。降期治療以縮小腫瘤體積，縮小或滅活大血管癌栓及增加剩余肝臟體積為主要目的[11]。肝癌的降期轉(zhuǎn)化處理雖然可以為中晚期肝癌患者創(chuàng)造手術(shù)切除的機(jī)會，但對于如何提高降期成功率、預(yù)測降期處理效果的優(yōu)劣、減少術(shù)中及術(shù)后風(fēng)險等方面，都值得進(jìn)行更深層次的研究。

2.4 出血控制

由于肝臟具有血液供應(yīng)豐富、管路分布復(fù)雜等特點，如何在術(shù)中有效控制出血并及時止血成為了手術(shù)成敗的關(guān)鍵。

2.4.1 肝門血流阻斷技術(shù)：該技術(shù)是肝癌切除術(shù)中用于控制出血的最主要措施，目前在臨床應(yīng)用上最常見的有間歇性全入肝血流阻斷術(shù)、選擇性半肝血流阻斷術(shù)以及保留半肝動脈血供的入肝血流阻斷術(shù)[12]。其中間歇性全入肝血流阻斷術(shù)即Pringle 法，是一種最簡便的控制肝臟血流的方法，被廣泛用于各種肝臟切除術(shù)，雖然其操作簡單，但是會極大增加發(fā)生肝臟缺血/再灌注損傷的風(fēng)險[13]。

2.4.2 控制門靜脈壓力：在術(shù)中，控制門靜脈壓力也是減少出血的有效手段。當(dāng)肝門血管被阻斷后, 分離肝實質(zhì)過程中的肝短靜脈和肝靜脈出血是術(shù)中出血的主要風(fēng)險，降低門靜脈壓力能有效控制靜脈血流從而減少出血。Li 等[14]研究表明，在肝癌切除的手術(shù)過程中控制門靜脈壓力，是一種簡單有效地控制術(shù)中出血的方法，并且對患者的肝腎功能幾乎沒有不利影響。

2.4.3 止血材料：因肝癌切除手術(shù)的特殊性，具有切口深、切口附近有更多血管神經(jīng)等特點，常規(guī)術(shù)中止血方法常常無法達(dá)到很好的預(yù)期。目前，纖維蛋白膠、吸收性明膠海綿、氧化（可再生）纖維素、α 氰基丙烯酸酯類組織膠、殼聚糖等均為常用的止血材料[15]。

2.5 手術(shù)方式的選擇

目前手術(shù)方法的選擇以開放手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)及達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)等為主。近年來，隨著達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)的不斷完善，雖然還未能成為主流的手術(shù)方式，但也漸漸在全國各地有所開展。我國學(xué)者陳燕凌等統(tǒng)計后分析發(fā)現(xiàn)[16]，達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)相較于腹腔鏡手術(shù)，雖然在手術(shù)時間及安全性上沒有明顯差異，但在術(shù)中處理血管破口及斷端的時間上有明顯縮短，并能在一定程度上減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，讓患者有更好的預(yù)后。Choi GH 等[17]學(xué)者研究表明，在學(xué)習(xí)時間上，達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)較腹腔鏡手術(shù)更短，使得醫(yī)生能夠更快地在臨床上應(yīng)用此技術(shù)。

2.6 肝移植

肝移植一向是終末期肝病治療中的首要手段。由于臨床上采用廣泛的米蘭標(biāo)準(zhǔn)條件過于嚴(yán)苛[18]，我國學(xué)者經(jīng)過不斷地探索，提出了上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)及杭州標(biāo)準(zhǔn)，大大增加了獲益人群。但考慮到國情，肝源的供給仍然緊缺，筆者認(rèn)為仍需嚴(yán)格把控受體的選擇標(biāo)準(zhǔn)，同時兼顧評價患者經(jīng)濟(jì)條件，這樣才能保證手術(shù)利益最大化。

3.術(shù)后輔助治療

肝癌術(shù)后的高復(fù)發(fā)率是一直以來影響肝癌患者術(shù)后生存率的最大原因，為此，在保證肝癌術(shù)前評估精準(zhǔn)，術(shù)中切除腫瘤完整的前提下，術(shù)后輔助治療方案的選擇也極其重要。目前，肝癌術(shù)后輔助治療的選擇主要有TACE，TARE，靶向治療，免疫治療，抗病毒治療，中醫(yī)藥治療等，但目前尚無制定輔助治療方案的統(tǒng)一規(guī)范[19-20]。

筆者認(rèn)為，中醫(yī)所提倡的“治未病”概念在肝癌的診治上可以有所運(yùn)用[21]。在減輕放化療不良反應(yīng)，改善癥狀，以及提高患者生存率上，已有很多研究可以證實中醫(yī)藥的療效[22-25]。術(shù)后運(yùn)用中醫(yī)方法治療，由于其辨證論治的特殊性，可以根據(jù)患者的病情變化及時的調(diào)整治療方案，在病程不同階段提供符合病情所需要的治療，在這一點上，很多西醫(yī)輔助治療有所欠缺，也是中醫(yī)治療的獨特優(yōu)勢所在。通過一段時間的定期反饋，也能堅定患者的治療信心，對醫(yī)患雙方都有著正向影響。

綜上所述，不難看出肝癌的外科治療有著其特有的復(fù)雜性，不管是術(shù)前、術(shù)中還是術(shù)后都有著大大小小的難題等待臨床上去解決，但總的來說，盡早地預(yù)防、發(fā)現(xiàn)及治療在一定程度上能使患者獲得更加積極的治療效果。我國多個研究團(tuán)隊聯(lián)合[26]提出了一種運(yùn)用深度學(xué)習(xí)基于患者術(shù)前多期造影增強(qiáng)CT 和臨床數(shù)據(jù)對肝臟惡性腫瘤進(jìn)行判別的智能診斷系統(tǒng)，在該系統(tǒng)輔助下，放射科醫(yī)生診斷準(zhǔn)確率平均可提高8.3%，使肝癌的診治更加精準(zhǔn)。筆者相信，隨著手術(shù)技術(shù)、傳染病、腫瘤學(xué)、醫(yī)學(xué)材料、數(shù)字化等多學(xué)科的發(fā)展，臨床上多學(xué)科合作體系的不斷完善，能使肝癌患者獲得更長久的生存期及更佳的生活質(zhì)量。