白藜蘆醇新型遞藥系統(tǒng)制劑抗腫瘤研究進(jìn)展

張延鵬 趙東賢 許珊珊 崔莉 武海燕

(淮南聯(lián)合大學(xué)醫(yī)學(xué)院，安徽 淮南 232038)

白藜蘆醇屬非黃酮類多酚化合物，主要存在于花生、葡萄、虎杖、藜蘆等農(nóng)業(yè)作物中，可采用多種方式從中提取。近年研究表明，白藜蘆醇不但具有抗氧化、抗缺血、抗炎癥等功效，而且能抑制腫瘤生長，如對非小細(xì)胞性肺癌(NSCLC)[1]、乳腺癌[2]、結(jié)腸癌[3]等都有很好的抑制效果。白藜蘆醇水中溶解度僅為0.03g·L-1，水溶性差，致使其口服生物利用度低。因此，將其通過新型遞藥系統(tǒng)傳遞到效應(yīng)部位成為白藜蘆醇抗腫瘤研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。同時(shí)將藥物包裹于納米載體中也以使藥物有一定的緩釋性和靶向性，并能降低藥物的毒副作用[4]。本文對近年來白藜蘆醇抗腫瘤新型給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 固體脂質(zhì)納米粒

固體脂質(zhì)納米粒(Solid lipid nanoparticles，SLN)是近幾年新興的一種新型納米遞藥系統(tǒng)，其是將藥物包載于固態(tài)脂質(zhì)或類脂的脂核中制備成的粒徑為10～1000nm的固態(tài)納米遞藥體系。固體脂質(zhì)納米粒制備的方式有很多種，主要有高壓乳勻法、高速剪切超聲法、薄膜超聲法、熔融超聲法、微乳法等，各有優(yōu)缺點(diǎn)，其中高壓乳勻法和微乳法最為常用[5]。高壓乳勻法是在實(shí)驗(yàn)室制備固體脂質(zhì)納米粒的常用方法，而用微乳法不需要特殊設(shè)備就能制備出均勻性好的固體脂質(zhì)納米粒。

固體脂質(zhì)納米粒主要的給藥途徑有口服給藥、靜脈注射給藥、經(jīng)皮局部給藥等，另外還可肺部給藥、直腸給藥等。其對藥物的包封能力較好，毒性也較低，而且能夠提高難溶性藥物的口服吸收生物利用度。但是固體脂質(zhì)納米粒也存在一些不足，如對藥物的載藥量不高，穩(wěn)定性不好等，極易造成血藥濃度的不穩(wěn)定，從而產(chǎn)生毒副作用。熊清平等[6]以白藜蘆醇混懸液作為對照，并采用MTT法評價(jià)白藜蘆醇固體脂質(zhì)納米粒體外抗肝癌HepG2細(xì)胞的效果。結(jié)果表明，將白藜蘆醇制備成固體脂質(zhì)納米粒后，對HepG2細(xì)胞的的抑制作用增強(qiáng)。固體脂質(zhì)納米粒可以增強(qiáng)抗腫瘤藥物的作用療效。

2 納米脂質(zhì)體

脂質(zhì)體(liposomes)系一種將藥物包裹于類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子層囊泡中的遞藥系統(tǒng)?？捎勺⑷敕?、薄膜分散法、超聲波分散法、逆向蒸發(fā)法等法制備。但是納米脂質(zhì)體(nanoliposome)還要在以上制備方式的基礎(chǔ)上降低粒徑，可以采用擠出法、超聲法、高壓均質(zhì)法等使脂質(zhì)體粒徑達(dá)到100nm以下[7]。

納米脂質(zhì)體生理相容性好且有各種靶向性[8]。陳瓊玲等[9]采用高壓微射流法制備出了白藜蘆醇納米脂質(zhì)體，在單因素考察的基礎(chǔ)上，利用二次旋轉(zhuǎn)回歸的方法設(shè)計(jì)試驗(yàn)，得出最佳制備工藝，所制備的白藜蘆醇納米脂質(zhì)體包封率為87.74%±1.01%。利用體外釋放實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)評價(jià)白藜蘆醇納米脂質(zhì)體的緩釋作用和抗腫瘤效果。結(jié)果顯示，白藜蘆醇納米脂質(zhì)體與白藜蘆醇原料藥、白藜蘆醇與空白納米脂質(zhì)體組相比，抗腫瘤作用較強(qiáng)。

納米脂質(zhì)體作為一種新型的藥物遞送系統(tǒng)，在制備方式、制備工藝、給藥途徑等方面也在不斷更新成熟，應(yīng)用范圍也不斷擴(kuò)大。隨著時(shí)代的發(fā)展、科技的進(jìn)步，納米脂質(zhì)體會利用其獨(dú)特優(yōu)勢造福于社會。

3 復(fù)合磷脂脂質(zhì)體

普通脂質(zhì)體存在包封率較低、穩(wěn)定性差、易泄漏等問題，阻礙了脂質(zhì)體產(chǎn)品的研發(fā)工作。最近幾年有學(xué)者研制出了一種新型的脂質(zhì)體，稱作復(fù)合磷脂脂質(zhì)體。復(fù)合磷脂脂質(zhì)體可采用薄膜超聲法、乙醇注入法、硫酸銨梯度法等制備[10]。

張秀珍等[11]采用MTT法檢測白藜蘆醇復(fù)合磷脂脂質(zhì)體對肝癌HepG2細(xì)胞和肺癌A549細(xì)胞的抑制作用，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇復(fù)合磷脂脂質(zhì)體對肝癌HepG2細(xì)胞和肺癌A549細(xì)胞的生長抑制作用呈時(shí)間和濃度依賴性；采用PI單標(biāo)流式細(xì)胞術(shù)考察白藜蘆醇復(fù)合磷脂脂質(zhì)體對肝癌HepG2細(xì)胞和肺癌A549細(xì)胞周期的影響，結(jié)果表明，白藜蘆醇復(fù)合磷脂脂質(zhì)體將肝癌HepG2細(xì)胞和肺癌A549細(xì)胞都阻滯在了S期。呂萬良等[12]制備出了白藜蘆醇復(fù)合磷脂脂質(zhì)體，其組成為白藜蘆醇與脂質(zhì)材料的質(zhì)量比為1∶20和1∶40，其中脂質(zhì)材料由蛋黃卵磷脂、膽固醇和DQA-PEG2000-DSPE組成，三者的摩爾比為(63-77)∶(18-22)∶(2-4.35)。經(jīng)藥效試驗(yàn)證明，線粒體靶向性的白藜蘆醇脂質(zhì)體在人肺腺癌A459細(xì)胞及其耐藥性A459/cDDP細(xì)胞的體外細(xì)胞試驗(yàn)、腫瘤球模型及體內(nèi)移植瘤模型中都有很強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，可以穿透到腫瘤球核心。說明白藜蘆醇復(fù)合磷脂脂質(zhì)體對人肺腺癌治療效果較好。

與一般脂質(zhì)體相比，復(fù)合磷脂脂質(zhì)體包封率較高，穩(wěn)定性較好，不易泄漏。在作為抗腫瘤藥的遞送系統(tǒng)時(shí)能夠提高藥物的生物利用度和抗腫瘤活性。復(fù)合磷脂脂質(zhì)體作為新型遞藥系統(tǒng)應(yīng)用前景良好。

4 聚合物膠束

聚合物膠束種類較多，包括自聚集膠束，單分子膠束和交聯(lián)膠束等，載藥聚合物膠束制備方式可有化學(xué)結(jié)合法、物理包載和聚離子復(fù)合法等。藥物的釋放速度由藥物分子在聚合物中的分布和聚合物的降解速率決定。聚合物膠束能夠改變藥物的生理分布與藥動學(xué)性質(zhì)[13]。孫奧琪等[14]制備出了白藜蘆醇的磷脂/脫氧膽酸鈉/PVP的三元膠束(PC/BS/PVP-MMS)以及Res/mPEG-PLA聚合物膠束并進(jìn)行了抗腫瘤作用研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇聚合物膠束組在1～1000μmol·L-1對人乳腺癌細(xì)胞MCF-7的生長有抑制作用，且抑制作用隨作用時(shí)間的延長和藥物濃度的上升明顯增強(qiáng)。白藜蘆醇聚合物膠束抗腫瘤作用強(qiáng)，且對免疫系統(tǒng)的功能無影響，安全性高。聚合物膠束作為藥物的載體，能夠增加藥物的穩(wěn)定性，并能實(shí)現(xiàn)緩控釋給藥，提高藥物的生物利用度，增強(qiáng)藥效，很有發(fā)展前景。

5 納米微球

納米微球是一種微米級的高分子材料小球，可以作為藥物載體、酶載體等，應(yīng)用范圍廣。載藥納米微球的體積很小，這使其易穿過組織間隙，透過胃黏膜、腸黏膜、毛細(xì)血管壁等，能將藥物直接運(yùn)往靶組織，并且使藥物緩慢釋放[15]。姜志峰等[16]用可生物降解的高分子材料mPEG-PCL制備白藜蘆醇納米微球，采用開環(huán)聚合法制備出mPEG-PCL二嵌段共聚物，并用溶劑分散法制備出了包裹白藜蘆醇的納米微球。體外釋藥實(shí)驗(yàn)表明白藜蘆醇納米微球可以控制藥物緩慢釋放。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明白藜蘆醇納米微球能明顯抑制膠質(zhì)瘤U251細(xì)胞的增殖，特別是低濃度下，白藜蘆醇納米微球比白藜蘆醇混懸液對腫瘤細(xì)胞的抑制作用強(qiáng)很多。納米微球載藥量較高，且體外抗腫瘤作用良好，具有很好的應(yīng)用價(jià)值。

6 立方液晶納米粒

立方液晶納米粒指兩親性脂質(zhì)在過量水相中形成含雙連續(xù)水區(qū)和閉合脂質(zhì)雙層的結(jié)構(gòu)，即先形成熱力學(xué)穩(wěn)定的脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，再重新組成各種結(jié)構(gòu)的立方晶體系，其最小結(jié)構(gòu)單元為立方晶格，可在空間結(jié)構(gòu)上三維延伸，且脂質(zhì)雙分子層為循環(huán)排列的緊密結(jié)構(gòu)[17]。制備方法包括Top-down法、Bottom-up法、熱處理法、噴霧干燥法等。立方液晶納米粒是一種新型遞藥系統(tǒng)，包括以下幾個(gè)特點(diǎn)：載體材料生理相容性好且易降解；可促進(jìn)機(jī)體對藥物的吸收并提高藥物的穩(wěn)定性；能包載的藥物種類多，且載藥量較大；制備工藝較為簡單[18]。

李琳[17]采用Bottom-up法制備了白藜蘆醇立方液晶納米粒，模型實(shí)驗(yàn)表明優(yōu)化的處方制備出的白藜蘆醇立方液晶納米粒重現(xiàn)性較好、工藝穩(wěn)定，體外緩釋性很好。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，白藜蘆醇立方液晶納米粒對肝癌HepG2細(xì)胞和肺癌A549細(xì)胞都有明顯濃度和時(shí)間依賴性。且白藜蘆醇立方液晶納米粒對肝癌HepG2細(xì)胞、肺癌A549細(xì)胞抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡作用明顯。立方液晶納米粒作為一種新型遞藥系統(tǒng)，其生理相容性好、穩(wěn)定性高、載藥量高，能夠讓藥物緩慢釋放且提高藥物的生物利用度，符合遞藥系統(tǒng)未來的發(fā)展趨勢。

7 結(jié)語

白藜蘆醇存在于多種農(nóng)作物中，屬于多酚類化合物，有著多重生物學(xué)活性，尤其是近幾年來其在抗腫瘤方面的成效令人矚目，已經(jīng)成為新一代的天然抗腫瘤藥物，應(yīng)用前景極為廣闊。但白藜蘆醇溶解性差，機(jī)體吸收存在困難，生物利用度較低導(dǎo)致其抗腫瘤效果不佳?？蓪邹继J醇包載于新型遞藥系統(tǒng)中，不但可以提高白藜蘆醇的生物利用度和抗腫瘤療效，而且安全、穩(wěn)定、可控，同時(shí)還避開了普通制劑可能帶來的不良反應(yīng)，一舉多得。

隨著當(dāng)代藥劑學(xué)的深入和相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，制劑技術(shù)也在不斷創(chuàng)新和優(yōu)化，可考慮結(jié)合白藜蘆醇自身理化性質(zhì)和臨床需要，研制出一種集保護(hù)、靶向和控釋于一體的新型智能遞藥系統(tǒng)，藉以更好地發(fā)揮白藜蘆醇的抗腫瘤療效而服務(wù)于臨床。