Wip1基因?qū)游锓敝臣懊庖叩恼{(diào)節(jié)作用

王 悅，鄭云曦，徐松松，向光明，李 華，王 楠，馮 政，李 奎，牟玉蓮

(1.佛山科學(xué)技術(shù)學(xué)院生命科學(xué)與工程學(xué)院，廣東省動物分子設(shè)計(jì)與精準(zhǔn)育種重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，佛山 528225；2.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所，北京 100193；3.南昌大學(xué)瑪麗女王學(xué)院，南昌 330031；4.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院農(nóng)業(yè)基因組研究所，深圳 518120)

野生型p53誘導(dǎo)的磷酸酶1(wild-type p53-induced phosphatasel,Wip1)又名蛋白磷酸酶Mg2+/Mn2+依賴性1D(protein phosphatase,Mg2+/Mn2+dependent 1D,PPM1D)，是一種絲/蘇氨酸磷酸酶，屬于蛋白磷酸酶2C(protein phosphatase type 2C,PP2C)家族。Wip1基因通過調(diào)控機(jī)體內(nèi)一些重要信號分子，如p53、p38 MAPK、ATM、Chk1/2、MDM2等，影響細(xì)胞增殖、分化、衰老、凋亡、自噬以及DNA損傷修復(fù)等過程。此外，Wip1基因也在繁殖調(diào)控、免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮著重要作用。作者主要綜述了Wip1基因?qū)游锓敝臣懊庖哐装Y的調(diào)節(jié)作用，以期為家畜育種、疾病防治及靶向治療提供新思路。

1 Wip1基因的發(fā)現(xiàn)及結(jié)構(gòu)特征

Fiscella等[1]研究發(fā)現(xiàn)，淋巴瘤細(xì)胞在紫外線照射下表達(dá)野生型p53基因誘導(dǎo)的蛋白，且該蛋白不僅表現(xiàn)出依賴于Mg2+的PP2C特征，而且依賴于野生型p53，即在細(xì)胞應(yīng)激時p53靶向作用于其編碼基因，因此命名為Wip1。作為PP2C家族中的一員，Wip1由PPM1D基因編碼。Wip1基因位于人17號染色體、小鼠11號染色體、豬12號染色體上。Wip1基因在小鼠和豬中均有6個外顯子，而在人中有7個外顯子。小鼠與人Wip1蛋白總體相似性為83%，與人、果蠅等其他PP2C序列也有很高的相似性，且在物種之間有幾個明顯的保守區(qū)，特別是在基因的中心區(qū)域，表明PP2C家族在進(jìn)化上具有保守性[2-3]。人Wip1蛋白結(jié)構(gòu)包含2個主要結(jié)構(gòu)域，即第1―375位氨基酸為高度保守的N-端磷酸酶結(jié)構(gòu)域，第376―605位氨基酸為不太保守的非催化結(jié)構(gòu)域[4]。Wip1蛋白N-端能夠靶向識別p(S/T)Q序列中的絲氨酸、蘇氨酸等[5-6]，是發(fā)揮去磷酸化功能的位點(diǎn)。

2 Wip1基因的生物學(xué)功能

為了抵御基因組如錯配、單鏈和雙鏈斷裂等DNA損傷威脅，細(xì)胞進(jìn)化出DNA損傷反應(yīng)機(jī)制來維持基因組完整性。Wip1通過去磷酸化DNA損傷反應(yīng)蛋白，即p53、ATM、Chk2、MDM2、p38 MAPK等，來抑制應(yīng)激反應(yīng)，終止DNA損傷。因此，Wip1可以消除細(xì)胞周期檢查點(diǎn)，抑制衰老、凋亡、DNA修復(fù)和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生[7-9]。Wip1基因能通過調(diào)控細(xì)胞周期在神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生影響，還可通過抑制p53的活性阻礙G2/M細(xì)胞周期的進(jìn)行，從而減少細(xì)胞的生成，維持了中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，在成年神經(jīng)干細(xì)胞(adult neural stem/progenitor cells,NPCs)中的研究也表現(xiàn)出同樣的結(jié)果[10]。Wip1基因會阻礙染色體復(fù)合體向中心紡錘體遷移過程，從而抑制細(xì)胞有絲分裂的發(fā)生，使細(xì)胞增殖速度減緩[11-12]。Wip1基因能夠調(diào)控小鼠胚胎中造血干細(xì)胞的增殖發(fā)育，其調(diào)節(jié)機(jī)制可能是由mTORC1信號通路所致[13-14]。在急性髓系白血病細(xì)胞中也有類似的研究，如應(yīng)用小RNA干擾技術(shù)抑制Wip1基因后，表現(xiàn)為細(xì)胞增殖被抑制，同時細(xì)胞凋亡被促進(jìn)，p38 MAPK/p53信號通路被激活[15]。Wip1基因沉默可促進(jìn)妥唑胺誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯[16]。雙鏈DNA斷裂在G2階段激活DNA損傷檢查點(diǎn)以觸發(fā)細(xì)胞周期停滯，G2期間細(xì)胞受損會永久退出細(xì)胞周期，進(jìn)入衰老或凋亡。Wip1基因缺失會導(dǎo)致G2期p53的異常高活化和同源重組缺陷，這兩者都會導(dǎo)致DNA修復(fù)受阻和細(xì)胞衰老[17-19]，Wip1基因敲除小鼠的造血干細(xì)胞表現(xiàn)出衰老表型[13]。He等[20]構(gòu)建Wip1基因敲除小鼠模型發(fā)現(xiàn)，Wip1基因敲除會使γH2AX去磷酸化進(jìn)而促進(jìn)海馬細(xì)胞衰老，從而導(dǎo)致Wip1基因敲除小鼠抑郁。miR-16與p53和Wip1基因的信號通路反饋環(huán)也可調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和衰老[21]。另外，Wip1基因可通過STING/TBK1/IRF3信號通路調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬[22]。以上研究表明，Wip1基因具有重要的生物學(xué)功能。

3 Wip1基因影響動物繁殖調(diào)控過程

基于Wip1基因在細(xì)胞周期、增殖、凋亡等方面的功能，其在動物繁殖調(diào)控方面也取得了進(jìn)展。半定量PCR和Northern blotting技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，Wip1基因在小鼠胚胎及成體鼠肝臟、心臟、腎臟、睪丸、附睪等組織中均有表達(dá)，尤其在睪丸中表達(dá)最高，且隨著日齡的增長Wip1基因mRNA在小鼠睪丸中的表達(dá)量不斷升高[23]，表明Wip1基因可能與睪丸的發(fā)育有關(guān)。睪丸切片和免疫熒光染色結(jié)果顯示，Wip1基因在圓形精細(xì)胞、長形精子中都有表達(dá)[23-24]，表明Wip1基因還可能和精子生成有關(guān)。小鼠體外受精結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Wip1基因敲除小鼠精子游動能力弱，而其2-細(xì)胞發(fā)育率和囊胚率均極顯著低于野生型小鼠[24]，這進(jìn)一步證明了Wip1基因可調(diào)控小鼠的精子發(fā)生過程。Choi等[23]研究發(fā)現(xiàn)，Wip1基因敲除雄性小鼠與野生型雌鼠交配產(chǎn)生的后代明顯減少，提示W(wǎng)ip1基因敲除可能會降低雄性小鼠生育能力。組織病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，Wip1基因敲除導(dǎo)致小鼠生精小管退化和空泡化，失去正常細(xì)胞結(jié)構(gòu)，推測可能是Wip1基因敲除導(dǎo)致雄性小鼠體內(nèi)生殖激素水平失衡進(jìn)而影響精子生成，且Wip1基因敲除小鼠的血清睪酮含量極顯著低于野生型小鼠[24]，進(jìn)一步佐證了Choi等[23]的研究結(jié)果。

隨著研究的不斷深入，Wip1基因?qū)π坌苑敝车挠绊懺絹碓绞艿疥P(guān)注。Filipponi等[25]研究報(bào)道，Wip1基因敲除雄鼠睪丸重量減少、睪丸結(jié)構(gòu)異常、分化程度高的生殖細(xì)胞類型缺失、魚精蛋白表達(dá)量降低、精子數(shù)量明顯下降，這證實(shí)了Wip1基因缺失能夠影響精子的發(fā)生；并進(jìn)一步揭示了Wip1基因敲除通過激活A(yù)TM信號通路來調(diào)控乳腺癌1(breast cancer 1，BRCA1)和異染色質(zhì)蛋白1(heterochromatin protein 1，HP1)的互作，使DNA甲基轉(zhuǎn)移酶被招募至異染色質(zhì)區(qū)域，提高異染色質(zhì)區(qū)域的甲基化水平，導(dǎo)致DNA重復(fù)序列元件的沉默，進(jìn)而干擾精子發(fā)生相關(guān)基因的正常表達(dá)，致使小鼠生殖能力下降。Wip1基因在雄性小鼠生殖發(fā)育過程中可促進(jìn)Nemo樣激酶(Nemo-like kinase，NLK)去磷酸化，從而激活Wnt信號通路，影響小鼠的精子生成[26]。因此，初步判斷Wip1基因主要通過調(diào)控ATM和Wnt等信號通路來影響精子發(fā)生，進(jìn)而影響生殖。Niu等[27]利用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)篩選Wip1基因敲除雄性小鼠與野生型小鼠附睪組織的差異表達(dá)蛋白發(fā)現(xiàn)，這些蛋白主要富集于Smac/Diablo介導(dǎo)的凋亡通路和SERPINA3介導(dǎo)的炎癥通路，推測Wip1基因可能通過調(diào)控以上2個通路影響精子生成過程。Wei等[28]在Wip1基因敲除雄性小鼠模型中利用定量蛋白質(zhì)組學(xué)方法對睪丸組織分析發(fā)現(xiàn)，大部分差異表達(dá)蛋白和磷酸化蛋白主要參與了細(xì)胞黏附/緊密連接、凋亡過程、炎癥反應(yīng)、精子發(fā)生和運(yùn)動等生物學(xué)過程，進(jìn)一步證實(shí)Wip1基因敲除導(dǎo)致睪丸組織緊密連接蛋白(如Occludin、ZO-1和N-cadherin)表達(dá)降低，提示W(wǎng)ip1基因敲除導(dǎo)致睪丸組織中血睪屏障完整性受損，從而影響精子發(fā)生過程。

雖然Wip1基因能夠影響小鼠雄性繁殖能力，但其在豬中是否也具有同樣的作用呢？豬睪丸細(xì)胞對睪丸功能和精子發(fā)生起著調(diào)節(jié)作用，可影響公豬繁殖能力。Wip1基因敲除的豬睪丸細(xì)胞可為了解Wip1與細(xì)胞增殖、凋亡的關(guān)系提供良好的細(xì)胞模型[29]。Wang等[30]通過研究Wip1基因與豬睪丸細(xì)胞增殖發(fā)育關(guān)系表明，Wip1基因可能通過抑制p53磷酸化從而正向調(diào)控豬睪丸細(xì)胞的增殖。Xu等[31]將Wip1基因敲除梅山公豬和野生型公豬分別與野生型梅山母豬雜交發(fā)現(xiàn)，敲除豬配種的母豬的妊娠率、仔豬總產(chǎn)仔數(shù)和活產(chǎn)仔數(shù)均顯著低于野生組。以上研究可為探索公豬繁殖能力提供新的著眼點(diǎn)。除了在小鼠和豬上的研究，Wip1基因在人類精子中也有表達(dá)，且Wip1基因正向調(diào)控精子濃度和精子DNA碎片指數(shù)，負(fù)向調(diào)控精子活力[32]，但具體機(jī)制有待深入解析。

Wip1基因通過動態(tài)平衡調(diào)節(jié)DNA損傷反應(yīng)和去磷酸化作用來影響卵母細(xì)胞和胚胎發(fā)育，這為Wip1基因影響雌性動物的生殖提供了理論依據(jù)。Wip1基因通過影響卵母細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)來調(diào)控生殖能力。Leem等[33-34]研究表明，抑制Wip1基因表達(dá)可顯著促進(jìn)小鼠卵母細(xì)胞G2前期阻滯過程中DNA損傷修復(fù)，推測Wip1基因可能是小鼠卵母細(xì)胞減數(shù)分裂過程中DNA損傷修復(fù)的關(guān)鍵抑制因子；抑制Wip1基因可以恢復(fù)老化卵母細(xì)胞的DNA修復(fù)能力，防止卵母細(xì)胞質(zhì)量惡化，提高老化卵母細(xì)胞的受精和發(fā)育能力。Tan等[35]研究證實(shí)，在人妊娠子癇前期的胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞凋亡過程中，Wip1基因與p38存在反饋調(diào)節(jié)回路，以維持在缺氧應(yīng)激條件下的細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。Park等[36]研究表明，Wip1基因可通過調(diào)控Smad4酶去磷酸化影響動物胚胎發(fā)育。Wip1基因可以調(diào)節(jié)妊娠期的造血發(fā)育，能通過改變細(xì)胞周期狀態(tài)來調(diào)節(jié)胚胎造血過程中的造血干細(xì)胞前期成熟和增殖發(fā)育[13-14]，其作用機(jī)制可能是由mTORC1信號通路所致，這為Wip1基因如何在胚胎中調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞功能做了初步探究。Zhou等[37]研究報(bào)道，Wip1蛋白的表達(dá)隨著小鼠日齡增長而下調(diào)，在體外培養(yǎng)3 d的新生小鼠卵巢中加入Wip1抑制劑發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，加入抑制劑組的原始卵泡顯著減少；且抑制Wip1可通過激活p53-BAX-caspase-3途徑加速原始卵泡閉鎖，從而導(dǎo)致大量原始卵泡丟失，為了解卵巢老化過程中卵巢儲備功能下降提供了有價(jià)值的信息。

4 Wip1基因調(diào)控機(jī)體免疫功能

研究證實(shí)，Wip1基因通過調(diào)控機(jī)體免疫細(xì)胞(包括T細(xì)胞、B細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)的功能，從而在機(jī)體先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要影響。Wip1基因缺失小鼠表現(xiàn)出一些異常，如皮膚潰瘍、淋巴結(jié)異常增生、對病原體易感性增加，T細(xì)胞和B細(xì)胞功能低下等[23]。Wip1基因可正向調(diào)控T細(xì)胞發(fā)育和功能發(fā)揮。Schito等[38]研究發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，Wip1基因敲除小鼠的胸腺髓樣上皮細(xì)胞的成熟明顯受阻，其原因可能為Wip1基因缺失使得p53活性升高，從而阻礙胸腺細(xì)胞雙陰性階段向雙陽性階段的進(jìn)展，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)T細(xì)胞數(shù)量明顯減少，影響胸腺正常功能發(fā)揮。Sun等[39]研究揭示，Wip1基因可通過抑制p38 MAPK信號通路，正調(diào)控髓質(zhì)胸腺上皮細(xì)胞的成熟、穩(wěn)態(tài)和再生，調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能的正常發(fā)揮。然而，Martinikova等[40]研究表明，Wip1基因缺失與T細(xì)胞的分化無相關(guān)性，僅可能影響胸腺細(xì)胞DNA損傷修復(fù)。miR-16與p53和Wip1的信號通路反饋環(huán)也可調(diào)節(jié)T細(xì)胞凋亡[21]。Wip1基因調(diào)控的磷酸酶能夠減弱T細(xì)胞中DNA損傷修復(fù)反應(yīng)，致使人外周血中的T細(xì)胞對凋亡敏感[41]。同時，Yi等[42]研究證實(shí)，Wip1基因正向調(diào)控B細(xì)胞發(fā)育和功能發(fā)揮，如Wip1基因敲除可能增強(qiáng)早期B細(xì)胞前體中p53依賴的凋亡信號通路，導(dǎo)致B細(xì)胞發(fā)育明顯受阻，使骨髓、外周血和脾臟中B細(xì)胞數(shù)量明顯減少。然而，在另一項(xiàng)有關(guān)Wip1基因敲除小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，脾臟中B細(xì)胞數(shù)量并無明顯變化，但引起B(yǎng)細(xì)胞和T細(xì)胞部分功能受損[23]。由此可見，Wip1基因在B細(xì)胞和T細(xì)胞發(fā)育過程中起著重要作用，但是具體的調(diào)控機(jī)制尚未完全解析，仍需進(jìn)一步研究。

此外，Wip1基因負(fù)調(diào)控中性粒細(xì)胞發(fā)育和功能發(fā)揮。Liu等[43]研究發(fā)現(xiàn)，在骨髓前體分化為成熟中性粒細(xì)胞的過程中Wip1基因表達(dá)呈明顯上升趨勢，Wip1基因缺失可能通過調(diào)控p38 MAPK-STAT1信號通路導(dǎo)致中性粒細(xì)胞發(fā)育和成熟明顯增強(qiáng)。Sun等[44]研究發(fā)現(xiàn)，Wip1基因敲除小鼠炎癥部位的中性粒細(xì)胞增多且遷移能力增強(qiáng)，并且機(jī)體對金黃色葡萄球菌的殺菌活性增強(qiáng)，推測可能是由于中性粒細(xì)胞中p38 MAPK介導(dǎo)的趨化因子受體2(chemokine(C-X-C motif) receptor 2，CXCR2)內(nèi)化和脫敏降低導(dǎo)致的。Wip1基因在中性粒細(xì)胞的發(fā)育和成熟過程中起著關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)作用，能夠負(fù)向調(diào)節(jié)嗜中性粒細(xì)胞的遷移和炎癥，可能是膿毒癥治療的潛在靶點(diǎn)[45]。在炎癥性腸炎模型中，與野生組小鼠相比，Wip1基因敲除小鼠中促炎細(xì)胞因子和嗜中性粒細(xì)胞特異性標(biāo)志物表達(dá)量顯著升高[46]。Uyanik等[47]研究揭示，可通過化學(xué)抑制或基因敲除方法導(dǎo)致Wip1基因失活，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌可溶性因子，從而降低中性粒細(xì)胞的凋亡發(fā)生率，延長細(xì)胞的壽命。Liu等[43]研究也進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Wip1基因缺失增加了小鼠血液內(nèi)中性粒細(xì)胞的數(shù)量，并改變中性粒細(xì)胞的形態(tài)。Wip1基因可以通過負(fù)調(diào)控對巨噬細(xì)胞的遷移及吞噬作用產(chǎn)生影響[48]，這可為防止動脈粥樣硬化斑塊的形成提供一種新的思路。鑒于Wip1基因在免疫反應(yīng)中起著重要的作用，其與大動物疾病的關(guān)系如何，是否可以平衡炎癥引發(fā)的機(jī)體損傷，從而作為大動物抗病育種的靶點(diǎn)，值得深入探討。

動物體正常的生理活動中免疫系統(tǒng)起到了關(guān)鍵作用，而免疫炎癥與腫瘤發(fā)生又有著緊密的聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，Wip1基因可促進(jìn)線粒體的氧化磷酸化途徑，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的自我更新能力，誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞向抑炎型巨噬細(xì)胞極化，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[49]。Wip1基因在生殖細(xì)胞系中是一個DNA損傷應(yīng)答(DNA-damage response,DDR)調(diào)節(jié)器，而DDR在癌癥中常不受管制，導(dǎo)致了基因組的不穩(wěn)定性，在癌癥細(xì)胞中，腫瘤的進(jìn)化可以從Wip1基因的致瘤作用和異染色質(zhì)動力學(xué)、轉(zhuǎn)座因子表達(dá)以及可能增強(qiáng)異質(zhì)性的易突變環(huán)境的關(guān)系展開研究[25]。

Wip1基因作為原癌基因也可通過抑制p38 MAPK、p53、ATM、Chk2和MDM2等分子參與的信號通路調(diào)控機(jī)體內(nèi)腫瘤(包括乳腺癌、結(jié)直腸癌和腦癌等)發(fā)生。Pechackova等[50]研究發(fā)現(xiàn)，小分子抑制劑GSK2830371可有效抑制Wip1基因的表達(dá)，引起細(xì)胞周期阻滯或細(xì)胞凋亡，從而阻止乳腺癌細(xì)胞的生長和擴(kuò)散。Liu等[51]研究報(bào)道，Wip1基因和miR-21同時缺失可抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖、生存和致瘤潛力，從而降低機(jī)體內(nèi)腫瘤的生長和擴(kuò)散。Mahdavi等[52]研究證實(shí)，Wip1基因是乳腺癌易感基因，Wip1基因表達(dá)調(diào)控能夠增加遺傳性乳腺癌的發(fā)生率。Wang等[53]通過構(gòu)建早期病變?nèi)橄侔┠Ｐ桶l(fā)現(xiàn)，抑制Wip1基因活性可阻礙p38-MK2-Hsp27信號通路發(fā)揮正常功能，從而限制乳腺癌細(xì)胞的早期擴(kuò)散。另外，有研究報(bào)道，Wip1基因在結(jié)直腸癌組織中顯著高表達(dá)，可通過調(diào)控Wip1-KPNA2-Akt/GSK-3β和NF-κB-Wip1-mTOR-p21信號通路從而負(fù)調(diào)控抑癌因子p53表達(dá)，是引發(fā)結(jié)直腸癌發(fā)生的關(guān)鍵原因之一[54-56]。Burocziova等[57]通過構(gòu)建Wip1基因突變小鼠模型發(fā)現(xiàn)，基因突變小鼠腸道細(xì)胞中的p53信號通路受到抑制，表現(xiàn)為促進(jìn)結(jié)腸腫瘤生長并降低小鼠的存活率。Akamandisa等[58]在彌漫性固有橋腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，Wip1基因突變可抑制細(xì)胞DNA損傷修復(fù)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Wang等[59]研究表明，在彌漫性固有橋腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中抑制Wip1基因表達(dá)能顯著抑制細(xì)胞內(nèi)DNA損傷修復(fù)，降低細(xì)胞活力，增加細(xì)胞死亡率。研究發(fā)現(xiàn)，Wip1基因截短突變是新生彌漫性中線膠質(zhì)瘤形成的致癌驅(qū)動因素[60]；Wip1基因截短突變在髓系腫瘤患者中顯著富集，會產(chǎn)生化療耐受的表型，導(dǎo)致Wip1基因突變型造血細(xì)胞在體內(nèi)外選擇性擴(kuò)增，且磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)靶蛋白的磷酸化水平發(fā)生了變化，提示該突變可能影響了DDR反應(yīng)等多條信號通路，在化療藥物的作用下，Wip1基因突變型細(xì)胞DDR反應(yīng)受損導(dǎo)致細(xì)胞周期進(jìn)程改變、凋亡減少、線粒體啟動減少[61]。Wip1基因通過下調(diào)促凋亡p53蛋白2，增強(qiáng)Wnt/β-catenin信號通路，調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移[62]，為研究Wip1基因?qū)θ艘认侔┑挠绊懱峁﹨⒖?。也有研究?bào)道，抑制Wip1基因表達(dá)可增加卵巢癌SKOV3細(xì)胞的凋亡，從而增強(qiáng)化療對癌癥的作用效果[63-64]。鑒于Wip1基因在腫瘤中的重要功能，將其作為治療癌癥的有效靶點(diǎn)有望成為新的研究方向。

5 小 結(jié)

Wip1基因通過調(diào)控相關(guān)因子或信號通路參與了動物機(jī)體內(nèi)不同的生理和病理過程，但仍存在一些問題尚不明確：①雖然Wip1基因參與調(diào)控動物生殖發(fā)育，但其是否可以作為大動物繁殖性能相關(guān)的分子標(biāo)記仍需大量研究；②Wip1基因在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，而其抑制劑是否可應(yīng)用于臨床也需深入探討；③Wip1基因調(diào)控機(jī)體生物學(xué)功能涉及到的一些關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制和信號通路尚待進(jìn)一步解析。因此，對這些問題展開深入研究，將有助于將Wip1基因應(yīng)用于畜牧生產(chǎn)和臨床實(shí)踐，以便更好地改善動物的生產(chǎn)力和靶向基因治療的效果。