生物制劑治療兒童風(fēng)濕性疾病的進(jìn)展

張冰 劉力

天津市兒童醫(yī)院（天津大學(xué)兒童醫(yī)院）綜合內(nèi)科（免疫），天津 300074

近年來，隨著對兒童風(fēng)濕性疾病免疫學(xué)及免疫病理學(xué)發(fā)病機(jī)制研究地不斷深入，特別是細(xì)胞因子水平、細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)在疾病中的重要意義受到關(guān)注，伴隨新藥的研發(fā)，越來越多的生物制劑應(yīng)用于臨床治療。無論是被公認(rèn)的指南，還是一些專家的臨床經(jīng)驗(yàn)，有多種生物制劑在兒童風(fēng)濕性疾病的臨床治療中被使用，并獲得很好的療效。本文將目前應(yīng)用于兒童風(fēng)濕性疾病治療的生物制劑按照其不同類型及其作用機(jī)制做簡單介紹，旨在為臨床醫(yī)生提供更好的治療選擇。

針對細(xì)胞因子類

1、腫瘤壞死因子-α拮抗劑（tumor necrosis factor-α inhibitor，TNF-αi）

TNF-α是一種重要的細(xì)胞因子，主要由單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，通過與受體結(jié)合介導(dǎo)多種生物學(xué)活性，如誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、促進(jìn)組織修復(fù)、促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化、抗感染等。但TNF-α在體內(nèi)過量產(chǎn)生會破壞免疫平衡，引起組織的病理性損傷［1］。

目前兒科臨床常用的TNF-αi有依那西普（etanercept，ETA）、阿達(dá)木單抗（adalimumab，ADA）和英夫利昔單抗（infliximab，IFX）。①ETA是一種人源化的TNF-α受體抗體二聚體融合蛋白，通過與TNF-α受體結(jié)合，阻斷其發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。目前適應(yīng)證有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、2歲及以上多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（polyarthritic juvenile idiopathic arthritis，PJIA）、銀 屑 病 性 關(guān) 節(jié) 炎（psoriatic arthritis，PsA）、4歲及以上斑塊狀銀屑?。╬laque psoriasis，PsO）。目前在中國獲批的適應(yīng)證僅有成人RA和AS，中國專家共識推薦應(yīng)用于兒童幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，劑量為每周0.8 mg/kg，最大劑量為50 mg，分1～2次皮下注射［2］。②ADA是一種全人源化抗TNF-α單克隆抗體，主要與TNF-α特異性結(jié)合進(jìn)而阻斷其與受體的結(jié)合。2002年在美國獲批上市，目前在全球都有廣泛應(yīng)用，適應(yīng)證有RA、PJIA（≥2歲）、AS、PsA、兒童克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和PsO；歐盟還批準(zhǔn)用于附著點(diǎn)炎相關(guān)性關(guān)節(jié)炎（enthesitis related arthritis，ERA）、葡萄膜炎（成人和兒童）。在中國獲批的適應(yīng)證有RA、AS和PJIA，兒童使用劑量為：體質(zhì)量10～<30 kg，每2周皮下注射20 mg；體質(zhì)量≥30 kg，每2周皮下注射40 mg［3］。③IFX是一種人/鼠嵌合型單克隆抗體，其免疫原性較強(qiáng)，更容易出現(xiàn)過敏反應(yīng)。目前適應(yīng)證有RA、AS、克羅恩?。ǔ扇撕蛢和?、潰瘍性結(jié)腸炎、PsA、PsO。在中國獲批的適應(yīng)證有RA、AS、克羅恩病。中國專家共識推薦用于治療兒童克羅恩病，很多醫(yī)生用于治療JIA，特別是合并關(guān)節(jié)外癥狀者［4-5］。該藥常用劑量為每次3～6 mg/kg，目前臨床多于病初第0、2、6周使用，之后每8周靜脈滴注。于2015年12月在日本被批準(zhǔn)用于治療初始靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunogloblin，IVIG）無反應(yīng)性川崎?。?］。

2、抗白細(xì)胞介素（interleukin，IL）抑制劑

白介素家族成員比較多，不同分子之間還存在交叉聯(lián)系，調(diào)控機(jī)制復(fù)雜，目前兒童應(yīng)用比較多的是IL-1和IL-6拮抗劑。

阿那白滯素（anakinra）屬于IL-1β受體拮抗劑，阻斷IL-1β信號傳遞，降低炎性反應(yīng)的發(fā)生和疼痛［7］。2001年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，2002年獲得歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準(zhǔn)，目前尚未在我國上市。FDA適應(yīng)證：RA、冷吡啉相關(guān)性周期性綜合征（cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS）及白介素-1受體拮抗劑缺乏疾?。╠eficiency of interleukin-1 receptor antagonist，DIRA）；EMA適應(yīng)證：RA、CAPS、家族性地中海熱及成人still病。兒童適應(yīng)證：CAPS、家族性地中海熱，年齡至少大于8月齡，體質(zhì)量大于10 kg。

托珠單抗（tocilizumab）是一種重組人源化IL-6受體單克隆抗體，可同時與可溶和跨膜的受體特異性結(jié)合，阻斷IL-6下游的信號通路。在中國獲批2個適應(yīng)證：RA和全身型JIA，F(xiàn)DA和EMA批準(zhǔn)的適應(yīng)證除了以上2個，還有PJIA、巨細(xì)胞動脈炎。2歲以上全身型JIA推薦劑量為：<30 kg 12 mg/kg，≥30 kg 8 mg/kg，每兩周1次靜脈輸注［8］。

針對B細(xì)胞類

1、抗CD20單克隆抗體

CD20表達(dá)于前B細(xì)胞和成熟B細(xì)胞的表面，而漿細(xì)胞不表達(dá)，在B細(xì)胞增殖和分化中起重要的調(diào)節(jié)作用，抗CD20單克隆抗體最初用于治療非霍奇金淋巴瘤［9］。利妥昔單抗（rituximab）是一種靶向于CD20的單克隆抗體，通過促進(jìn)B細(xì)胞的溶解而阻斷B細(xì)胞在炎性反應(yīng)過程中的作用，包括抗原呈遞、信號傳導(dǎo)及分泌炎癥介質(zhì)和趨化因子的功能，從而減輕炎性反應(yīng)。FDA、EMA批準(zhǔn)的適應(yīng)證：非霍奇金淋巴瘤、血管炎（肉芽腫伴多血管炎和顯微鏡下多血管炎）、白血病、RA；國內(nèi)僅批準(zhǔn)用于非霍奇金淋巴瘤。利妥昔單抗對系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）合并血小板減少或免疫性血小板減少性紫癜有效，但不作為一線治療用藥，多用在至少使用1種以上免疫抑制劑治療失敗或疾病復(fù)發(fā)時使用。在狼瘡腎炎患者中，利妥昔單抗常用于一線治療失敗或疾病復(fù)發(fā)時的治療［10-11］。

2、針對B淋巴細(xì)胞刺激因子（B lymphocyte stimulator，BLys）單克隆抗體

BLys又稱為B細(xì)胞活化因子（B cell activating factor，BAFF），是由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等合成、分泌，可以誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖、分化、分泌免疫球蛋白。BAFF缺乏可導(dǎo)致免疫功能低下，而過量表達(dá)則使免疫系統(tǒng)耐受性破壞，引起腫瘤、自身免疫疾病等［11］。貝利木單抗（belimumab）是一種BAFF全人源化單克隆抗體，與血清中可溶性BAFF結(jié)合，阻止BAFF與受體結(jié)合，從而誘導(dǎo)自身免疫性B細(xì)胞凋亡，減少血清中自身抗體，目前在臨床得到了廣泛應(yīng)用。目前FDA、EMA、中國均批準(zhǔn)貝利木單抗可用于治療5歲及5歲以上的活動性自身抗體陽性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者［12］。

針對T細(xì)胞類

T細(xì)胞的活化需要雙刺激信號及大量細(xì)胞因子，其中比較重要的是CD28與CD80（B7-1）/CD86（B7-2）的結(jié)合。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（cyto-toxic Tlymphocyte antigen 4，CTLA-4）是一種T細(xì)胞活化后誘導(dǎo)表達(dá)的小分子，與CD28競爭干擾其結(jié)合CD80/86，反過來負(fù)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的激活［13］。

阿巴西普（abatacept）是一種可溶性的重組融合蛋白，可以融合到CTLA4的結(jié)構(gòu)域，形成細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4-免疫球蛋白（cyto-toxic T lymphocyte antigen 4-immunoglobulin，CTLA4-Ig），通 過CTLA-4與CD80/CD86結(jié)合，競爭性抑制T細(xì)胞活化第二信號，從而阻止T細(xì)胞活化和抑制下游免疫反應(yīng)。2005年阿巴西普獲得FDA批準(zhǔn)，隨后2007年獲得EMA獲批，適應(yīng)證有嚴(yán)重活動性RA、PJIA、成人PsA。2020年1月10日，阿巴西普在中國上市，適應(yīng)證是甲氨蝶呤療效不佳的RA，目前在國內(nèi)兒童應(yīng)用仍是個案報(bào)道。

針對細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

Janus激酶（janus kinase，JAK）是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，人類基因組中已確定的JAK激酶有4種：JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（tyrosine kinase 2，TYK2）。JAK-STAT是介導(dǎo)細(xì)胞因子數(shù)目最多的一條信號通路，主要介導(dǎo)Ⅰ/Ⅱ型細(xì)胞因子的傳遞，阻斷JAK通路可阻斷免疫失調(diào)中多種關(guān)鍵細(xì)胞因子，根據(jù)作用靶點(diǎn)不同進(jìn)行選擇［14-15］。目前已經(jīng)上市的JAKi有托法替布（tofacitinib）和巴瑞替尼（baricitinib），前者是首個上市用于治療自身免疫性疾病的JAKs抑制劑，靶向抑制JAK1和JAK3的活性，巴瑞替尼是一種強(qiáng)效的JAK1/2選擇性抑制劑。FDA、EMA批準(zhǔn)將托法替尼用于治療RA、活動性銀屑病、重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎，2020年美國FDA增加適應(yīng)證：用于治療2歲及以上兒童和青少年活動性PJIA。托法替布普通片劑型于2017年3月在國內(nèi)獲批上市，用于治療甲氨蝶呤療效不足或?qū)ζ錈o法耐受的中度至重度活動性RA。巴瑞替尼是一種強(qiáng)效的JAK1/2選擇性抑制劑，歐盟、英國和日本均于2017年批準(zhǔn)上市，次年在FDA獲批，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）于2019年也批準(zhǔn)了巴瑞替尼片用于治療中度至重度RA。難治性JIA或者其他生物制劑無效的患兒可以選擇托法替布，兒童炎癥性肌病也有小樣本用藥經(jīng)驗(yàn)［16-17］。

總結(jié)

生物制劑治療風(fēng)濕性疾病是近年來醫(yī)學(xué)的重大進(jìn)展，針對多個致病靶點(diǎn)各顯優(yōu)勢，這是傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥和糖皮質(zhì)激素?zé)o法實(shí)現(xiàn)的，為中重度風(fēng)濕性疾病和兒童患者提供新的治療選擇，特別是可以避免或降低糖皮質(zhì)激素用量、減少免疫抑制劑使用，更適合兒童。當(dāng)然任何藥物都有副作用，生物制劑也不能避免，大多數(shù)為輕中度反應(yīng)［18-19］，罕見的嚴(yán)重不良事件包括嚴(yán)重感染、休克、栓塞、巨噬細(xì)胞活化綜合征、腫瘤等［20］，還可以出現(xiàn)抗-抗體影響療效，因此應(yīng)嚴(yán)格把控適應(yīng)證。目前也有研究證據(jù)表明，生物制劑與免疫抑制劑聯(lián)用，能減少生物制劑不良反應(yīng)的發(fā)生率，預(yù)防生物制劑抗體的形成，從而提高生物制劑的臨床療效［21］。未來需要更多的臨床研究來完善生物制劑的適應(yīng)證、治療時機(jī)、聯(lián)合應(yīng)用及遠(yuǎn)期安全性。