尿酸與心血管疾病的研究進展

劉振 孫經(jīng)武 張寧 劉婧玚 石新燁 董文敬

濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，濱州 256603

尿酸是人體分解嘌呤時產(chǎn)生的一種化學物質(zhì)。由于缺乏尿酸氧化酶（一種負責尿酸轉(zhuǎn)化為尿囊素的酶），人類暴露在比其他哺乳動物高出50倍的血清尿酸濃度中［1］。高尿酸血癥是由于細胞外液過飽和，尿酸水平異常升高引起的一種疾病，這可能是由不同的途徑引起，如遺傳疾病、尿酸分泌過多和腎臟排泄減少［2］。而尿酸被認為與心血管疾病有關(guān)，包括高血壓、心力衰竭、心房顫動和冠心病等。本文主要對心血管疾病與尿酸關(guān)系做一綜述。

尿酸與高血壓

我國高血壓患病率隨著年齡的增加而顯著增高，且知曉率、治療率、控制率低。高血壓及其并發(fā)癥嚴重威脅著人類的生命健康。許多流行病學研究表明，尿酸濃度升高與患高血壓的風險呈正相關(guān)［3］。Wei等［3］研究表明在控制已知危險因素后，高血尿酸水平是高血壓的一個獨立危險因素。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥大鼠的血壓測量結(jié)果顯著升高［4］。Grayson等［5］對涉及55 607名受試者的18項前瞻性隊列研究的系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，血清尿酸水平每增加1 mg/dl，高血壓病發(fā)病率就會增加13%。同樣，高血壓也會使高尿酸血癥的發(fā)生率增加，在長達8年的研究中發(fā)現(xiàn)高血壓合并高脂血癥比單純高血壓或單獨高脂血癥更能顯著增加高尿酸血癥的發(fā)生率。即使在調(diào)整了潛在的混雜因素后，高血壓和高脂血癥對高尿酸血癥發(fā)病率的聯(lián)合作用仍然顯著［6］。另外，在高血壓并發(fā)癥中也有類似的關(guān)系，在49 800例高血壓患者中，尿酸水平升高與心血管或全因病死率、冠心病和急性心肌梗死的風險增加顯著相關(guān)［7］。另外，尿酸升高可能會適度增加中風發(fā)病率和病死率，且高血壓和高尿酸血癥對缺血性中風的聯(lián)合作用只在女性中存在［8］。雖然高尿酸血癥與中風有關(guān)，但是在黑人和白人成年人中沒有差異。高尿酸血癥與高血壓及其并發(fā)癥的關(guān)系還需要進一步研究。

尿酸與心力衰竭

心力衰竭是指各種原因?qū)е滦呐K泵血功能受損，心排血量不能滿足全身組織基本代謝需要的綜合征。心力衰竭已經(jīng)成為一個日益嚴重的公共健康問題，死亡率居高不下，醫(yī)療費用也在不斷增加，因此預(yù)測心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后至關(guān)重要。Krishnan［9］研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥是一種新的、獨立的心力衰竭危險因素，這對心力衰竭預(yù)防策略的發(fā)展具有重要意義。Huang等［10］的薈萃分析表明尿酸水平升高與慢性心力衰竭發(fā)病率增加有關(guān)。Sung等［11］研究發(fā)現(xiàn)與正常血尿酸水平相比，高尿酸血癥患者心力衰竭的發(fā)生率明顯升高，并且發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥和高脈壓的結(jié)合將進一步完善預(yù)測心力衰竭的危險分層。在普通人群中，高尿酸血癥和心力衰竭的發(fā)生與心血管不良結(jié)局發(fā)生的風險增加有關(guān)［12］。Wu等［12］研究發(fā)現(xiàn)尿酸水平升高與嚴重收縮期心力衰竭患者的病死率獨立相關(guān)。Huang等［13］研究發(fā)現(xiàn)尿酸水平是急性心力衰竭住院患者病死率的獨立預(yù)測因子，但高尿酸血癥的預(yù)后影響因腎功能惡化而減弱。而Palazzuoli等［14］研究發(fā)現(xiàn)在急性心力衰竭住院患者中，尿酸水平升高與慢性腎臟病和肺淤血有關(guān)。在控制了潛在的混雜因素后，高尿酸血癥與6個月后再住院和死亡有關(guān)。Zhou等［15］研究發(fā)現(xiàn)在住院期間尿酸的增加與肌酸水平和每日利尿劑劑量的增加有關(guān)，結(jié)合入院時的尿酸水平和住院期間系列評估中的尿酸變化，對急性心力衰竭患者的風險分層有額外的價值，甚至可能成為治療干預(yù)的新靶點。

尿酸與冠心病

冠心病是常見的缺血性心臟病。半個世紀前，首次報道血清尿酸是動脈粥樣硬化的危險因素［16］。動脈粥樣硬化斑塊存在的血管比正常動脈壁含有更多的尿酸，血清尿酸與冠狀動脈內(nèi)皮細胞功能障礙有關(guān)。尿酸可以刺激趨化因子和炎癥標志物產(chǎn)生；在產(chǎn)生尿酸的過程中，會產(chǎn)生活性氧，從而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激；尿酸可以促進胰島素抵抗和代謝綜合征的發(fā)展。所有這些過程都促進了動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。綜上所述，尿酸升高會加重原本沉重的冠狀動脈粥樣硬化負擔，并導(dǎo)致冠心病患者發(fā)生嚴重冠狀動脈事件的風險增加［17］。

許多研究證明尿酸在冠心病的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。無癥狀高尿酸血癥患者暴露于較高水平的尿酸（男性>487 mmol/L，女性>422 mmol/L）中可顯著增加冠心病和腦卒中的發(fā)病風險［18］。在性別上也有差異，尿酸、高尿酸血癥與冠心病的相關(guān)性僅在女性、特別是在≥80歲的老年女性中表現(xiàn)顯著，而在男性則不顯著［19］。而且高水平的血尿酸水平與冠心病的嚴重程度顯著相關(guān)［20］。在血管造影證實的冠心病患者（定義的直徑狹窄>30%的管腔狹窄）中，Bickel等［16］報道，在2.2年的隨訪中，尿酸>7.1 mg/dl的患者的病死率是尿酸<5.1 mg/dl的患者的5倍。在嚴重冠心?。ü诿}造影狹窄>70%）患者的研究中發(fā)現(xiàn)高水平的尿酸是不良結(jié)局和病死率的強烈危險因素［21］。Zhang等［17］首次發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥與三支血管疾病相關(guān)的不良事件有關(guān)。因此，高水平的血尿酸可能成為冠心病嚴重程度的替代標志物［22］。一項針對771名參與者的多變量研究表明，在18～35歲年齡組中高尿酸血癥是急性冠脈綜合征的獨立危險因素［23］。然而Kim等［24］研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥可能會輕微增加冠心病事件的風險，每增加1 mg/dl的血尿酸，死于冠心病的風險就會增加12%。同樣的Zuo等［25］研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥也會適度增加冠心病和全因死亡的風險。在接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的晚期冠心病患者中，Spoon等［26］報道了尿酸升高與病死率之間存在關(guān)聯(lián)的趨勢。在接受PCI的穩(wěn)定性冠心病患者中，尿酸水平升高是1年病死率的獨立預(yù)測因子［27］。

但是也有一些研究表明高尿酸與冠心病沒有關(guān)系。Framingham心臟研究和社區(qū)動脈粥樣硬化風險研究，都沒有顯示尿酸和冠心病之間有關(guān)聯(lián)［28-29］。而且研究沒有發(fā)現(xiàn)血尿酸在冠心病發(fā)展、各種原因死亡或心血管疾病死亡中的因果作用［22］。Silbernagel等［30］最近的一項研究顯示，在接受冠狀動脈造影術(shù)的受試者中，全因死亡、心血管死亡和心臟性猝死的風險平均增加了7.3年，但是死亡風險增加和尿酸水平之間的關(guān)聯(lián)與心血管危險因素無關(guān)。

因此尿酸與冠心病之間的關(guān)系需要進一步研究。

尿酸與心房顫動

心房顫動是臨床上最常見的快速性心律失常。其發(fā)病率和病死率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢。心房顫動不僅影響生活質(zhì)量，還會引起或加重多種疾病，包括心力衰竭、中風等。高尿酸血癥通過激活促炎細胞因子如白細胞介素-1、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子α來促進炎癥。炎癥可導(dǎo)致心房肌細胞變性、壞死、凋亡和纖維化，從而改變心房肌細胞的電學和心房重構(gòu)［31］。

納入31項觀察性研究的504 958名患有或不患有心房顫動的參與者中，高血尿酸水平與心房顫動發(fā)生率有明顯相關(guān)性［31］。心房顫動的患者比沒有心房顫動的患者有更高的尿酸水平。此外，有高尿酸血癥的心房顫動的患病率明顯高于無高尿酸血癥的患病率［32］。納入11項研究，527 908人中共有6 831例心房顫動，與血尿酸水平最低的患者相比，血尿酸水平最高（RR=1.90；95%CI1.64～2.23；I2=0）和中等水平（RR=1.36；95%CI1.16～1.59；I2=36%）的患者發(fā)生心房顫動的危險性增加。在暴露效應(yīng)分析中，血清尿酸水平每增加1 mg/dl，心房顫動的發(fā)生率就會增加21%（RR=1.21；95%CI1.12～1.32；I2=78%）［33］。Tamariz等［34］報道，高尿酸血癥患者發(fā)生心房顫動的風險增加。尿酸濃度>7 mg/dl的患者，與血尿酸濃度<5 mg/dl的患者相比，發(fā)生心房顫動的風險分別高出兩倍（HR=2.00；95%CI1.58～2.52）。同樣的在對123 238名參與者進行了6.7年隨訪的研究中，我們發(fā)現(xiàn)長期血尿酸升高的患者發(fā)生心房顫動的風險增加1.9倍。

在性別上尿酸與心房顫動的發(fā)生也有差異。尿酸升高的患者經(jīng)常在男性中發(fā)生心房顫動。鑒于男女心房顫動的發(fā)生率都隨著年齡的增長而增加，女性的尿酸水平隨著年齡的增長而增加的事實可能解釋了女性比男性發(fā)生心房顫動的風險更高的原因［35］。新發(fā)心房顫動、陣發(fā)性心房顫動和持續(xù)性心房顫動患者的血尿酸水平也有顯著差異。持續(xù)性心房顫動患者血清尿酸水平高于陣發(fā)性心房顫動患者，且隨著心房顫動持續(xù)時間的延長，血尿酸水平逐漸升高［31］。而在射頻消融后的心房顫動患者，血尿酸水平與心房顫動消融后復(fù)發(fā)無明顯關(guān)系［31］。一項回顧性隊列研究證實，在老年人中使用別嘌呤醇與降低心房顫動風險有關(guān)，這表明減少尿酸可能是治療心房顫動的一種新療法［36］。高尿酸水平與血栓栓塞的風險有關(guān)，血栓栓塞可以加重心房顫動患者的中風［37］。因此，降尿酸治療可能是預(yù)防心房顫動并發(fā)癥、延緩陣發(fā)性心房顫動向持續(xù)性心房顫動進展的一種策略。

小結(jié)與展望

尿酸與心血管疾病的研究已經(jīng)廣泛開展，尿酸與大多數(shù)心血管疾病相互影響。而且尿酸與心血管不良事件的發(fā)生有關(guān)［27］。尿酸與心血管疾病的關(guān)系尚不明確，需要大量實驗進一步證實他們之間的機制。但是降低尿酸可能對心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及治療、預(yù)后有重要作用，從而減少心血管疾病的患病率及病死率。