FLPs催化烯胺還原活性研究及反應(yīng)機(jī)理探討

溫志國(guó)，譙在銀，田沖，Maxim Borzov，聶萬(wàn)麗

（1.樂(lè)山師范學(xué)院新能源材料與化學(xué)學(xué)院,天然產(chǎn)物化學(xué)與小分子催化四川省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,樂(lè)山 614000；2.峨眉山宏昇藥業(yè)股份有限公司,峨眉山 614200）

2006年，Stephan課題組［1］在《Science》期刊上發(fā)表了第一篇有關(guān)受限路易斯酸堿對(duì)（Frustrated Lewis pairs，F(xiàn)LPs）對(duì)小分子活化的研究工作.研究發(fā)現(xiàn)了位阻較大的路易斯酸堿對(duì)之間通過(guò)相互協(xié)同作用在溫和條件下對(duì)H2的活化反應(yīng)特征，使得人們對(duì)主族元素在活化H2和還原氫化反應(yīng)中的應(yīng)用產(chǎn)生了極大的興趣.在過(guò)去的十幾年間，由各類(lèi)大位阻路易斯酸（Lewis acid，LA，如硼烷）及其與大位阻路易斯堿（Lewis base，LB，如有機(jī)膦和有機(jī)胺）所組成的結(jié)構(gòu)各異的FLPs體系，被用于對(duì)H2、CO2、烯烴、炔烴、環(huán)氧化物、亞胺、羰基化合物、烯醇硅醚和芳香雜環(huán)等的活化、轉(zhuǎn)化及選擇性還原，為基于硼烷的非金屬催化化學(xué)開(kāi)辟了更廣闊的應(yīng)用前景（圖1）［1～10］.

Fig.1 Chemical reactivities of FLPs

2014年，Ingleson等［11］發(fā)現(xiàn)，在弱堿作用下，B（C6F5）3可催化還原烯胺，生成氫化硅烷加成產(chǎn)物（圖2）.按照常規(guī)FLPs催化的烯胺硅氫化加成反應(yīng)機(jī)理，盡管會(huì)產(chǎn)生一定量的氫化還原產(chǎn)物，但轉(zhuǎn)化率最高不超過(guò)50%.其加成反應(yīng)機(jī)理如圖2所示.

Fig.2 Dehydro-/hydro-silylation and hydrogenation of enamines with borane

對(duì)于FLPs活化小分子的機(jī)理，目前文獻(xiàn)報(bào)道主要有2種觀點(diǎn).有關(guān)FLPs對(duì)氫氣的活化，最早的報(bào)道［12，13］認(rèn)為H—H鍵在FLPs催化異裂過(guò)程中首先形成一種線型中間體，如t-Bu3P…H…H…B（C6F5）3.隨后Rieger等［14］認(rèn)為FLPs對(duì)H2等小分子的活化機(jī)理可能是通過(guò)一種非線型的中間過(guò)渡態(tài)（圖3）.在該中間體中，由于空間擁擠，路易斯酸堿中心相互靠近但未成鍵，在FLPs中間形成一個(gè)可以被小分子X(jué)2插入的通道.X2分子在供電子原子LB與受電子原子LA的靜電場(chǎng)的作用下被極化，發(fā)生異裂［13，15］.盡管這2種活化機(jī)理不同，但相同點(diǎn)是均認(rèn)為FLPs是通過(guò)催化異裂X—X鍵的過(guò)程對(duì)小分子進(jìn)行活化的.目前文獻(xiàn)中有關(guān)FLPs催化活化的反應(yīng)多采用此異裂方式對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行研究討論.

2017年，Stephan課題組［16，17］對(duì)FLPs化學(xué)活性的研究中發(fā)現(xiàn)了一種不同于傳統(tǒng)的催化異裂X—X鍵的機(jī)制，認(rèn)為受限路易斯酸堿對(duì)通過(guò)單電子的轉(zhuǎn)移，可形成受限自由基離子對(duì)（FRPs）形式的活性中間體.這種FRPs可以通過(guò)催化均裂X—X鍵的方式對(duì)小分子進(jìn)行活化（圖3）.

本課題組［18～23］對(duì)以氫化硅烷作為還原劑，B（C6F5）3作為路易斯酸的FLPs的催化體系進(jìn)行了系統(tǒng)研究.在該體系催化烯胺類(lèi)底物的還原反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)并未按照傳統(tǒng)FLPs催化異裂的方式得到預(yù)期的硅氫化產(chǎn)物，而是主要得到烯胺的氫化還原產(chǎn)物（圖4）.本文對(duì)不同的路易斯堿、不同取代的氫化硅烷以及不同結(jié)構(gòu)的烯胺進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論在何種光照條件下，硅氫化反應(yīng)都不是主要反應(yīng).在此基礎(chǔ)上，本文利用氘代硅烷試劑對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了相應(yīng)的同位素效應(yīng)研究.

Fig.3 Mechanisms of small-molecule activation by FLPs

Fig.4 Reduction of enamines catalyzed by FLPs

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

1-（1-環(huán)己烯基）哌啶（純度97%）、1-（1-環(huán)己烯基）四氫吡咯（純度97%）、4-（1-環(huán)己烯基）嗎啡啉（純度97%）、N-（1-環(huán)戊烯基）嗎啡啉（純度97%）、苯硅烷（PhSiH3，純度98%）、二苯基硅烷（Ph2SiH2，純度99%）、氘代二苯基硅烷（Ph2SiD2，純度99%）、三苯基硅烷（Ph3SiH，純度99%）、三乙基硅烷（Et3SiH，純度99%）、三異丙基硅烷（i-Pr3SiH，純度97.5%）、三五氟苯基硼［B（C6F5）3，純度97%］、2，2，6，6-四甲基哌啶（TMP，純度98%）、三叔丁基膦（t-Bu3P，純度98%）、三異丙叉丙酮基膦（MeS3P，純度98%）和三苯基甲烷（Ph3CH，純度99%），北京百靈威科技有限公司.

Avance III 400 MHz型核磁共振波譜儀（NMR），瑞士Bruker公司；LE104E型電子分析天平，美國(guó)梅特勒公司.

1.2 實(shí)驗(yàn)過(guò)程

1.2.1 不同因素對(duì)烯胺還原活性的影響在核磁管中加入5.1 mg（0.01 mmol）B（C6F5）3和0.01 mmol LB（tBu3P，TMP，MeS3P），加入適量CDCl3溶解，然后加入15.3 mg（0.01 mmol）N-（1-環(huán)戊烯基）嗎啡啉，最后加入一定量的氫化硅烷作為還原劑進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)完成后進(jìn)行1H NMR測(cè)試，計(jì)算產(chǎn)率.

1.2.2 不同烯胺的反應(yīng)活性研究在3根核磁管中各加入5.1 mg（0.01 mmol）B（C6F5）3，3.9 mg（0.01 mmol）MeS3P，36.9 mg（0.2 mmol）Ph2SiH2和9.8 mg（0.04 mmol）Ph3Ch，加入適量氘代氯仿溶解；再分別加入16.7 mg（0.1 mmol）4-（1-環(huán)己烯基）嗎啡啉、15.1 mg（0.1 mmol）1-（1-環(huán)己烯基）四氫吡咯和16.5 mg（0.1 mmol）1-（1-環(huán)己烯基）哌啶，在365 nm波長(zhǎng)光照下反應(yīng)6 h.反應(yīng)完成后進(jìn)行1H NMR測(cè)試，計(jì)算產(chǎn)率.

1.2.3 同位素跟蹤實(shí)驗(yàn)在3根核磁管中各加入5.1 mg（0.01 mmol）B（C6F5）3，3.9 mg（0.01 mmol）MeS3P，36.9 mg（0.2 mmol）Ph2SiD2和9.8 mg（0.04 mmol）Ph3Ch，加入適量氘代氯仿溶解；再分別加入16.7 mg（0.1 mmol）4-（1-環(huán)己烯基）嗎啡啉、15.1 mg（0.1 mmol）1-（1-環(huán)己烯基）四氫吡咯和16.5 mg（0.1 mmol）1-（1-環(huán)己烯基）哌啶，在365 nm波長(zhǎng)光照下反應(yīng)6 h.反應(yīng)完成后進(jìn)行1H NMR測(cè)試，計(jì)算產(chǎn)率.

另取3根核磁管，各加入5.1 mg（0.01 mmol）B（C6F5）3，36.9 mg（0.2 mmol）Ph2SiD2，15.3 mg（0.1 mmol）N-（1-環(huán)戊烯基）嗎啡啉和9.8 mg（0.04 mmol）Ph3Ch，加入適量氘代氯仿溶解；再分別加入1.4 mg（0.01 mmol）TMP，10 μL（0.01 mmol）tBu3P和3.9 mg（0.01 mmol）MeS3P，在365 nm波長(zhǎng)光照下反應(yīng)6 h.反應(yīng)完成后進(jìn)行1H NMR測(cè)試，計(jì)算產(chǎn)率.

2 結(jié)果與討論

2.1 對(duì)烯胺還原反應(yīng)活性影響因素的探討

首先研究了不同取代的還原劑R3SiH、不同路易斯堿LB、反應(yīng)時(shí)間及不同光照條件對(duì)N-（1-環(huán)戊烯基）嗎啡啉（1a）的還原反應(yīng)活性的影響，所得數(shù)據(jù)列于表1.

Table 1 Screening reaction conditions

*The conversion of reduced product 3a was analyzed by NMR with Ph3CH as internal standard.

從表1中Entries 1～3可以看出，以Ph2SiH2為還原劑，以B（C6F5）3與t-Bu3P組成的FLP為催化體系，在可見(jiàn)光光照下6 h后，化合物1a轉(zhuǎn)化為化合物3a的轉(zhuǎn)化率高達(dá)90%以上，遠(yuǎn)高于光照3 h的反應(yīng)結(jié)果.光照8 h對(duì)轉(zhuǎn)化率提高不明顯.而B(niǎo)（C6F5）3與TMP和MeS3P分別組成的FLPs催化體系（表1中Entries 4和5），在6 h可見(jiàn)光光照下轉(zhuǎn)化率也達(dá)到80%以上.表1中Entry 6數(shù)據(jù)表明，B（C6F5）3單獨(dú)催化的轉(zhuǎn)化率比有LB參與下的相對(duì)低一些.

從表1中Entries 7和8可以看出，在反應(yīng)條件相同的情況下，以B（C6F5）3與MeS3P組成的FLP為催化體系，不同的光照條件具有不同的反應(yīng)活性：在254 nm光照條件下幾乎不反應(yīng)，而在365 nm光照條件下的轉(zhuǎn)化率77.6%，明顯低于可見(jiàn)光光照下的83.1%.表1中Entries 8～12數(shù)據(jù)顯示了在365 nm光照條件下，同樣以B（C6F5）3與MeS3P組成的FLP為催化體系，不同氫化硅烷對(duì)化合物1a的還原活性的影響.可以看出，芳基取代硅烷的活性大于烷基取代硅烷，且隨著取代基的增加，活性降低.對(duì)于三烷基取代的硅烷，取代基的空間位阻會(huì)使硅烷的活性降低，三異丙基取代的i-Pr3SiH不能還原化合物1a.從表1數(shù)據(jù)還可以看出，活性最高的PhSiH3，在365 nm光照條件下對(duì)化合物1a的催化還原活性最高，轉(zhuǎn)化率可高達(dá)91.0%，高活性的芳香性氫化硅烷在365 nm或可見(jiàn)光光照條件下，其相應(yīng)化合物3a的轉(zhuǎn)化率都可達(dá)到50%以上.所有反應(yīng)中均未觀察到硅氫化加成產(chǎn)物生成.

2.2 不同烯胺的反應(yīng)性及還原機(jī)理探討

在考察了影響烯胺還原反應(yīng)活性的因素之后，研究了一定條件下不同取代的烯胺的還原反應(yīng)活性.以B（C6F5）3與MeS3P組成的FLP為催化體系，Ph2SiH2為還原劑，在365 nm光照條件下，對(duì)3種烯胺化合物1b～1d進(jìn)行還原，轉(zhuǎn)化率見(jiàn)表2中Entries 1～3.可以看出，雖然其轉(zhuǎn)化率相對(duì)于化合物1a都不高，但均達(dá)到50%以上.

Table 2 Scope of reduction and isotope effect

a.The yield of product 3 were analyzed by NMR with Ph3CH as internal standard；b.the conversion rate was calculated corresponding to the enamines；c.the reaction temperature was 50℃.

比較表2中Entries 3和4可以看出，光照條件下反應(yīng)的產(chǎn)率高于避光條件.從表2 Entries 4和5可以看出，在避光條件下，溫度對(duì)反應(yīng)的影響不大，說(shuō)明反應(yīng)體系可能易產(chǎn)生自由基，但由于自由基存在時(shí)間短，以2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO）為自由基捕獲劑研究捕獲產(chǎn)物時(shí)，也未觀察到自由基中間體產(chǎn)物.表2中Entries 6和7數(shù)據(jù)表明，B（C6F5）3是反應(yīng)必不可少的Lewis酸催化劑，其原因可能是原料烯胺本身就是一種Lewis堿，可以與硼烷之間進(jìn)行單電子轉(zhuǎn)移形成活性自由基，使反應(yīng)得以發(fā)生，因此反應(yīng)體系中不加入MeS3P時(shí)反應(yīng)也可以進(jìn)行.

為了對(duì)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行深入探究，選擇以氘代硅烷Ph2SiD2進(jìn)行同位素效應(yīng)研究.從表2中Entries 8～13可以看出，在相同的底物和反應(yīng)條件下，Ph2SiD2所還原產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率均有不同程度的降低現(xiàn)象，因此推測(cè)在反應(yīng)的過(guò)程中，氫化硅烷應(yīng)該參與了決速反應(yīng)步驟.

圖5為分別在Ph2SiH2及Ph2SiD2的還原下，烯胺1d的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物3d和3d′的核磁共振氫譜.可以觀察到使用氘代還原劑的條件下，環(huán)己烷環(huán)上的N—CH質(zhì)子信號(hào)峰在對(duì)應(yīng)位置消失，同時(shí)雜環(huán)上與氮原子相鄰的N—CH2信號(hào)峰受到部分氘代的影響而變矮，變得不夠尖銳.

圖6為Ph2SiD2還原烯胺1d的核磁共振碳譜.由于受到D的自旋效應(yīng)的影響，在δ63.5處的三重峰（1∶1∶1）對(duì)應(yīng)于環(huán)己烷環(huán)上的N—CD化學(xué)位移，同時(shí)雜環(huán)上與氮原子相鄰的N—C信號(hào)峰由于受到部分氘代的影響而變矮，其高場(chǎng)附近也可觀察到對(duì)應(yīng)（1∶1∶1）三重峰.

由圖5和圖6可見(jiàn)，氘代硅烷（Ph2SiD2）的D并未直接還原C=C雙鍵［圖7（A）］，而是發(fā)生了比較復(fù)雜的遷移現(xiàn)象，2個(gè)D分別連接在氮原子的鄰位叔碳CH—N及一個(gè)仲碳CH2—N上［圖7（B）］.

Fig.5 1H NMR spectrum of the deuterated products 3d and 3d′

Fig.6 13C NMR spectrum of the deuterated product 3d′

Fig.7 Plausible deuterated reduction products

Fig.8 Speculated mechanism of enamine reduction catalyzed by FLPs

結(jié)合表1及表2數(shù)據(jù)及核磁共振波譜，推測(cè)該類(lèi)反應(yīng)可能是由受限自由基對(duì)FRP機(jī)制催化誘導(dǎo)的自由基參與的反應(yīng).如圖8所示，首先，反應(yīng)體系中的路易斯酸堿對(duì)（也可以是原料烯胺與硼烷）之間進(jìn)行單電子轉(zhuǎn)移形成活性FRP（i），同時(shí)烯胺通過(guò)共振化形成的亞胺鹽可促使烯胺的分子內(nèi)氫遷移（ii），氮原子鄰位的質(zhì)子遷移到雙鍵碳上的同時(shí)，路易斯堿自由基陽(yáng)離子可獲取1個(gè)電子而被還原（iii），并形成氮雜烯丙基自由基或陽(yáng)離子；另外，路易斯酸自由基陰離子分別與2分子氫化硅烷進(jìn)行自由基反應(yīng)，形成D—B（C6F5）3陰離子，2分子硅烷自由基可結(jié)合成相應(yīng)的二硅基化合物（iv）；最后，D—B（C6F5）3陰離子進(jìn)而還原相應(yīng)的氮雜烯丙基自由基或陽(yáng)離子成胺（v）.

3 結(jié)論

對(duì)系列受限路易斯酸堿對(duì)催化的氫化硅烷還原烯胺進(jìn)行了研究.結(jié)果表明，按照傳統(tǒng)FLPs催化異裂的方式不能對(duì)產(chǎn)物的氫化還原現(xiàn)象進(jìn)行解釋?zhuān)唤Y(jié)合同位素效應(yīng)的研究，推測(cè)反應(yīng)按照自由基機(jī)理進(jìn)行的可能性最為合理.盡管有關(guān)FLPs化學(xué)的發(fā)展已經(jīng)有近15年的研究背景，但其催化反應(yīng)的機(jī)理尚有未知的可能性需要進(jìn)一步的探索.目前，相關(guān)機(jī)理的理論計(jì)算化學(xué)研究正在進(jìn)行中，本文研究結(jié)果不僅對(duì)探索FLPs體系的催化方式而且對(duì)進(jìn)一步拓其應(yīng)用領(lǐng)域具有重要的意義.