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    高效液相色譜法測(cè)定曲伏噻嗎滴眼液中馬來酸噻嗎洛爾及其有關(guān)物質(zhì)含量

    2022-11-15 08:06:18費(fèi)路華費(fèi)瀚雨吳娟
    醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2022年11期
    關(guān)鍵詞:噻嗎馬來酸滴眼液

    費(fèi)路華,費(fèi)瀚雨,吳娟

    (1.武漢藥品醫(yī)療器械檢驗(yàn)所,武漢 430075;2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,武漢 430030;3.武漢武藥科技有限公司,武漢 430100)

    曲伏噻嗎滴眼液(商品名:蘇力坦)原研廠家Alcon,2016年7月被國家藥品審評(píng)中心納入首仿品種實(shí)行優(yōu)先審評(píng)評(píng)定名單。該藥為復(fù)方制劑,每毫升溶液含曲伏前列素0.04 mg和馬來酸噻嗎洛爾5 mg(以噻嗎洛爾計(jì)),主要用于降低成人開角型青光眼或高眼壓癥患者升高的眼壓,適用于單用β-受體阻滯劑或前列腺素類似物局部治療效果不佳者。

    曲伏噻嗎滴眼液在2020年版《中華人民共和國藥典》及國外藥典[英國藥典(British Pharmacopoeia,BP)、美國藥典(United States Pharmacopoeia,USP)、歐洲藥典(European Pharmacopoeia,Ph.Eur )、日本藥典(The Japanese Pharmacopoeia,JP)]中均未被收載,但《中華人民共和國藥典》2020年版二部[1]、USP43版[2]及BP2021版[3-4]均收載有單方制劑馬來酸塞嗎洛爾滴眼液及其原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),Ph.Eur(10.0版)[5]及JP(ⅩⅦ版)[6]中僅收載馬來酸塞嗎洛爾原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。USP43版馬來酸塞嗎洛爾原料的含量及有關(guān)物質(zhì)均采用超高效液相色譜梯度法進(jìn)行測(cè)定;滴眼液沒有有關(guān)物質(zhì)檢查,含量測(cè)定用等度高效液相色譜(HPLC)法測(cè)定。BP(2021版)及Ph.Eur(10.0版)中馬來酸塞嗎洛爾原料質(zhì)量控制方法完全一致,含量采用滴定法測(cè)定,有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC梯度洗脫法;BP(2021版)中馬來酸塞嗎洛爾滴眼液含量采用提取分光法,有關(guān)物質(zhì)采用HPLC等度分析方法。JP(ⅩⅦ版)含量采用滴定法,有關(guān)物質(zhì)測(cè)定采用等度的HPLC法?!吨腥A人民共和國藥典》2020年版二部馬來酸塞嗎洛爾原料含量采用滴定法,有關(guān)物質(zhì)采用薄層色譜法;滴眼液沒有控制有關(guān)物質(zhì),含量采用紫外分光光度法。目前,國內(nèi)外有文獻(xiàn)報(bào)道[7-9]均為馬來酸噻嗎洛爾原料或滴眼液單方制劑,其含量、有關(guān)物質(zhì)檢查大多采用HPLC法,馬來酸噻嗎洛爾復(fù)方制劑質(zhì)量控制筆者未見報(bào)道。筆者在本實(shí)驗(yàn)參照Ph.Eur(10.0版)優(yōu)化色譜系統(tǒng),建立曲伏噻嗎滴眼液中馬來酸噻嗎洛爾含量及其有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法。

    1 儀器與試藥

    1.1儀器 Agilent1260高效液相色譜儀(G1311C四元泵、G1329B自動(dòng)進(jìn)樣器、G1316A柱溫箱、G1315D二極管陣列檢測(cè)器、ChemStation工作站),XS105DU電子天平(瑞士Mettler Toledo公司,感量:0.01 mg),超純水機(jī)(美國Millipore公司)。

    1.2試藥 馬來酸噻嗎洛爾對(duì)照品(USP對(duì)照品,批號(hào):10k047,含量:99.9%)、噻嗎洛爾系統(tǒng)適應(yīng)性對(duì)照品(EP,批號(hào):1.0,規(guī)格:每瓶5.045 mg,含馬來酸噻嗎洛爾及雜質(zhì)B、C、D和F)、雜質(zhì)D[4-(嗎啉-4-基)-1,2,5-噻二唑-3-醇)(批號(hào):1853)]、雜質(zhì)G[4-(嗎啉-4-基)-1,2,5-噻二唑-3(2H)酮-1-氧化物,批號(hào):363950]、曲伏前列素(批號(hào):110301,含量:98.6%)、曲伏噻嗎滴眼液(規(guī)格:2.5 mL,批號(hào):111201,111202,111203)均由武漢武藥科技有限公司提供。甲醇和乙腈為色譜純,水為超純水,其他試劑均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1色譜條件 色譜柱為Agilent Zobax SB-C18柱(4.6 mm×250 mm,5 μm);以辛烷磺酸鈉溶液(取辛烷磺酸鈉2.16 g,加水700 mL溶解,加甲醇300 mL,混勻,冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至3.0)為流動(dòng)相A,甲醇為流動(dòng)相B,梯度洗脫(0~20.0 min,90%A→40%A;20.0~30.0 min,40%A;30.0~31.0 min,40%A→90%A;31.0~41.0 min,90%A);檢測(cè)波長:295 nm;柱溫:30 ℃;流速:1.0 mL·min-1;進(jìn)樣量:20 μL。

    取馬來酸噻嗎洛爾對(duì)照品2 mg,馬來酸20 mg,加乙腈10 mL溶解,取1 mL在氮?dú)饬髦写蹈?,?05 ℃干燥2 h,加流動(dòng)相A 1 mL溶解,作為雜質(zhì)E定位溶液;取馬來酸噻嗎洛爾系統(tǒng)適用性對(duì)照品1瓶,加流動(dòng)相A 1 mL溶解,加雜質(zhì)E定位溶液1 mL,搖勻,作為系統(tǒng)適用性溶液,量取20 μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖,見圖1。各相鄰峰分離度均>1.5,符合要求。

    1.馬來酸;2.雜質(zhì)G;3.雜質(zhì)D;4.雜質(zhì)E;5.雜質(zhì)F;6.雜質(zhì)B;7.噻嗎洛爾;8.雜質(zhì)C。

    2.2含量測(cè)定

    2.2.1溶液的制備 對(duì)照品溶液:精密稱取馬來酸噻嗎洛爾對(duì)照品約13.6 mg(約相當(dāng)于噻嗎洛爾10 mg),置100 mL量瓶,加水適量,超聲使溶解,用水稀釋至刻度,搖勻,即得。

    供試品溶液:精密量取本品2 mL,置100 mL量瓶,用水稀釋至刻度,搖勻,即得。

    2.2.2線性關(guān)系考察 取馬來酸噻嗎洛爾對(duì)照品適量,加水制成每毫升含馬來酸噻嗎洛爾0.14,1.4,13.5,135.3,676.6及1 353.2 μg的溶液,按上述色譜條件測(cè)定,以濃度(C)為橫坐標(biāo)、峰面積(A)為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,得回歸方程為:A=23.29C+18.12,r=1.000 0(n=6)。結(jié)果表明,馬來酸噻嗎洛爾在0.1~1353 μg· mL-1濃度范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。

    2.2.3精密度實(shí)驗(yàn) 取同一份供試品溶液,按上述色譜條件連續(xù)進(jìn)樣6次,測(cè)定峰面積,峰面積RSD為0.07%(n=6),表明方法精密度良好。

    2.2.4穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 取供試品溶液,分別于0,1,2,4,8,12,18 h按上述色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,記錄峰面積,結(jié)果馬來酸噻嗎洛爾的峰面積RSD為0.23%,表明溶液在室溫下放置18 h內(nèi)穩(wěn)定。

    2.2.5中間精密度實(shí)驗(yàn) 2名實(shí)驗(yàn)人員分別在HP1260高效液相色譜儀[色譜柱:資生堂ACR(4.6 mm×150 mm,5 μm)]、島津LC-20A高效液相色譜儀[色譜柱:Waters XTerra?MS C18(4.6 mm×150 mm,5 μm)]上測(cè)定馬來酸噻嗎洛爾的含量,結(jié)果2人12份樣品平均含量為101.1%,RSD為0.24%,表明方法重現(xiàn)性良好。

    2.2.6回收率實(shí)驗(yàn) 按處方配制除馬來酸噻嗎洛爾之外的空白樣品,取9份各2 mL,置100 mL量瓶,分別精密加入一定量馬來酸噻嗎洛爾,混勻,加水稀釋至刻度,搖勻,即得回收樣品溶液。按上述色譜條件測(cè)定,計(jì)算回收率。馬來酸噻嗎洛爾平均回收率101.1%,RSD=0.23%(n=9)。見表1。

    表1 馬來酸噻嗎洛爾回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    2.2.7檢測(cè)限 取“線性關(guān)系考察”項(xiàng)下溶液逐步稀釋,按上述色譜條件進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果顯示馬來酸噻嗎洛爾的檢測(cè)限為1 ng(S/N=3),定量限為3 ng(S/N=10)。

    2.2.8樣品含量測(cè)定 精密吸取對(duì)照品溶液、供試品溶液各20 μL,按上述色譜條件進(jìn)行測(cè)定;按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算,即得。每毫克馬來酸噻嗎洛爾相當(dāng)于噻嗎洛爾0.731 6 mg。結(jié)果見表2。

    表2 樣品含量測(cè)定結(jié)果

    2.3有關(guān)物質(zhì)測(cè)定

    2.3.1溶液的制備 有關(guān)物質(zhì)測(cè)定供試品溶液:取本品作為有關(guān)物質(zhì)測(cè)定用供試品溶液。對(duì)照溶液:精密量取本品1 mL,置200 mL量瓶,加水稀釋至刻度,搖勻,即得??瞻纵o料溶液:除馬來酸噻嗎洛爾外,其他成分按處方工藝配制即得。

    2.3.2專屬性實(shí)驗(yàn) 取馬來酸噻嗎洛爾6份,每份約70 mg,分別置10 mL量瓶,進(jìn)行不同條件下的降解實(shí)驗(yàn),實(shí)驗(yàn)條件分別如下,A.未經(jīng)破壞;B.酸破壞:加3 mol·L-1鹽酸5 mL,100 ℃破壞2 h后3 mol·L-1氫氧化鈉溶液5 mL中和;C.堿破壞:加50%氫氧化鈉溶液5 mL,100 ℃破壞30 min后用3 mol·L-1鹽酸中和;D.熱破壞:加流動(dòng)相A 5 mL溶解,100 ℃加熱破壞2 h;E.氧化破壞:加30%過氧化氫1 mL在室溫下破壞60 min;F.光破壞:加流動(dòng)相A 5 mL溶解,在365 nm波長紫外燈下光照12 h。

    上述6種條件下的樣品均用流動(dòng)相A定容至刻度,搖勻,按上述色譜條件,分別進(jìn)樣,記錄色譜圖。實(shí)驗(yàn)表明:馬來酸噻嗎洛爾在各種破壞條件下均有不同程度的降解(圖2),在酸、堿、加熱、光照破壞條件下,均產(chǎn)生了雜質(zhì)G;各降解產(chǎn)物均能與馬來酸噻嗎洛爾得到良好的分離,空白輔料溶液不干擾樣品有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定。

    2.3.3雜質(zhì)線性關(guān)系考察 取馬來酸噻嗎洛爾雜質(zhì)G和雜質(zhì)D對(duì)照品適量,加甲醇-水(3:7)制成每毫升含馬來酸噻嗎洛爾雜質(zhì)G和雜質(zhì)D分別為 0.30,0.278;3.00,2.78;6.00,5.56,12.00,11.12;30.00,27.80;60.00,55.60 μg的系列溶液,按上述色譜條件進(jìn)行測(cè)定,以濃度(μg· mL-1)為橫坐標(biāo),峰面積為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,得回歸方程,雜質(zhì)G:A=27.39C+1.994 5,r=1.000 0;線性范圍:0.3~60 μg· mL-1。雜質(zhì)D:A=52.36C-6.074,r=1.000 0;線性范圍:0.3~56 μg· mL-1。

    A.未破壞樣品;B.酸破壞;C.堿破壞;D.熱破壞;E.氧化破壞;F.光破壞;G.供試品溶液;H.空白輔料溶液;1.馬來酸;2.雜質(zhì)G;3.雜質(zhì)D;4.雜質(zhì)E;5.雜質(zhì)F;6.雜質(zhì)B;7.噻嗎洛爾;8.雜質(zhì)C。

    2.3.4檢測(cè)限 取雜質(zhì)線性關(guān)系考察項(xiàng)下溶液逐步稀釋,按上述色譜條件進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果按S/N=3計(jì),雜質(zhì)G和雜質(zhì)D檢出限均為0.3 ng。

    2.3.5回收率實(shí)驗(yàn) 精密稱取雜質(zhì)D、雜質(zhì)G各約10 mg,置同一200 mL量瓶,用流動(dòng)相A溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為雜質(zhì)回收實(shí)驗(yàn)儲(chǔ)備溶液;精密量取5 mL,置25 mL量瓶,用水稀釋至刻度,作為雜質(zhì)回收實(shí)驗(yàn)的對(duì)照品溶液。稱取未檢出雜質(zhì)D和雜質(zhì)G的馬來酸噻嗎洛爾原料適量,按處方工藝制備曲伏噻嗎滴眼液,作為雜質(zhì)回收空白樣品溶液。精密量取雜質(zhì)回收實(shí)驗(yàn)的儲(chǔ)備溶液3,5,8 mL(每個(gè)體積3份)分別置于25 mL量瓶,用雜質(zhì)回收空白樣品溶液稀釋至刻度,搖勻,按上述色譜條件進(jìn)行測(cè)定,按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算回收率,結(jié)果雜質(zhì)D、雜質(zhì)G回收率分別為101.3%(RSD=1.2%)、100.1%(RSD=1.3%)。

    2.3.6校正因子實(shí)驗(yàn) 精密量取雜質(zhì)回收實(shí)驗(yàn)儲(chǔ)備溶液10 mL、對(duì)照品溶液5 mL置同一50 mL量瓶,用水稀釋至刻度,按上述色譜條件進(jìn)行測(cè)定,測(cè)得雜質(zhì)D的校正因子為0.47,雜質(zhì)G的校正因子為0.87。

    2.3.7中間精密度實(shí)驗(yàn) 2名工作人員分別在HP1260高效液相色譜儀[色譜柱:資生堂ACR(4.6 mm×150 mm,5 μm)]、島津LC-20A高效液相色譜儀[色譜柱:Waters XTerra?MS C18(4.6 mm×150 mm,5 μm)]上測(cè)定馬來酸噻嗎洛爾的有關(guān)物質(zhì),結(jié)果2人12份樣品中均僅檢出雜質(zhì)G,平均含量0.02%,RSD 0.0%。

    2.3.8耐用性實(shí)驗(yàn) 在上述色譜條件下,曾分別在3根不同的色譜柱[色譜柱:Ⅰ、資生堂ACR(4.6 mm×150 mm,5 μm),Ⅱ、Waters XTerra?MS C18(4.6 mm×150 mm,5 μm),Ⅲ、Agilent Zobax SB-C18(4.6 mm×250 mm,5 μm)]上進(jìn)行耐用性實(shí)驗(yàn);在同一色譜柱上[Agilent Zobax SB-C18(4.6 mm×250 mm,5 μm)]微調(diào)流動(dòng)相的梯度比例,各雜質(zhì)峰均能有效分離。

    2.3.9有關(guān)物質(zhì)檢測(cè) 精密量取有關(guān)物質(zhì)測(cè)定用供試品溶液、對(duì)照溶液各20 μL,按上述色譜條件進(jìn)行測(cè)定,以加校正因子的主成分自身對(duì)照法計(jì)算各雜質(zhì)含量,結(jié)果見表2。

    3 討論

    3.1流動(dòng)相的優(yōu)化 用系統(tǒng)適用性溶液對(duì)流動(dòng)相進(jìn)行優(yōu)化。采用Ph.Eur(10.0版)馬來酸塞嗎洛爾原料中有關(guān)物質(zhì)分析方法不能有效分離雜質(zhì)E和雜質(zhì)F;隨著甲醇濃度增加,各雜質(zhì)可以有效分離,但雜質(zhì)G保留時(shí)間較短,與溶劑峰不能很好分離;因此最終確定本方法流動(dòng)相比例。在本流動(dòng)相色譜體系,各雜質(zhì)峰相對(duì)保留時(shí)間與Ph.Eur(10.0版)中相差較大,雜質(zhì)B、雜質(zhì)F和雜質(zhì)C是根據(jù)Ph.Eur(10.0版)系統(tǒng)適用性溶液中出峰順序定,雜質(zhì)D和雜質(zhì)G分別用其雜質(zhì)對(duì)照品定位,雜質(zhì)E定位溶液是按Ph.Eur(10.0版)中用于定位雜質(zhì)E的方法配制的。

    3.2測(cè)定波長的選擇 曾嘗試分別用220 nm(末端吸收)、276 nm(曲伏前列素的最大吸收波長)與295 nm(馬來酸噻嗎洛爾的最大吸收波長)作檢測(cè)波長,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在295 nm條件下,馬來酸噻嗎洛爾及其雜質(zhì)峰的峰面積均大于其他波長,而且其他輔料及曲伏前列素沒有干擾,故選擇295 nm作為檢測(cè)波長。

    本品為復(fù)方制劑,有2個(gè)主藥成分,一個(gè)是馬來酸噻嗎洛爾,另一個(gè)是曲伏前列素。在處方中馬來酸噻嗎洛爾的量是曲伏前列素的125倍,且曲伏前列素的最大吸收波長為276 nm,在295 nm波長處吸收值很小。在本文制訂的色譜條件下,曲伏前列素主峰未能檢測(cè)出,因此推測(cè)其有關(guān)物質(zhì)就更加難以檢測(cè)出;于是就判定未知的雜質(zhì)峰均是由噻嗎洛爾產(chǎn)生的。實(shí)驗(yàn)表明其他輔料均在馬來酸之前出峰,不影響測(cè)定。由于雜質(zhì)對(duì)照品較難獲得,而且僅BP對(duì)馬來酸噻嗎洛爾滴眼液有有關(guān)物質(zhì)控制,也是按未知雜質(zhì)來控制的,因此我們暫參照其來制訂標(biāo)準(zhǔn),均作為未知雜質(zhì)控制,以不加校正因子的主成分自身對(duì)照法進(jìn)行計(jì)算,單個(gè)雜質(zhì)不得過不得過0.4%,超過0.2%的雜質(zhì)不得多于2個(gè),總雜質(zhì)不得過0.5%。

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