胃癌患者血清REG4、AFP、CA724水平變化及其診斷效能

王允，申重陽(yáng)，韓建軍，賈利，高飛，何君，閔燕梅

1綿陽(yáng)市第三人民醫(yī)院四川省精神衛(wèi)生中心腫瘤內(nèi)科，四川綿陽(yáng) 621000；

2成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

目前，我國(guó)胃癌病死率位居所有惡性腫瘤病死率首位［1-3］。胃癌患者預(yù)后極大程度上取決于早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，目前該病診斷多依靠病理學(xué)、內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查等，用于早期篩查診斷臨床普及具有一定難度［4-5］。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)憑借其操作簡(jiǎn)便、非侵入性、標(biāo)本易獲取、可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)等優(yōu)勢(shì)，在惡性腫瘤診斷中得到廣泛應(yīng)用，且逐漸成為早期診斷、判斷療效及監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)的重要手段［6-7］。例如，癌胚抗原（CEA）和糖類抗原199（CA199）等在胃癌早期診斷中有一定價(jià)值，但敏感度及特異性有限，臨床亟需發(fā)現(xiàn)新的指標(biāo)提高診斷效能。基于此，本研究檢測(cè)了胃癌患者血清甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原724（CA724）、再生蛋白4（REG4）水平變化，并分析了單一及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌的臨床診斷效能?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料經(jīng)綿陽(yáng)市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取2019年6月—2021年6月我院收治的120例胃癌患者作為觀察組。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合《胃癌規(guī)范化診療指南（試行）》中胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，均經(jīng)術(shù)后或者內(nèi)鏡病理檢查明確診斷、臨床分期、浸潤(rùn)程度等病理特征；排除伴有嚴(yán)重肝腎功能障礙、其他腫瘤或近期接受放療、化療和手術(shù)等治療，以及慢性胃炎、胃潰瘍及其他消化道疾病者。觀察組男94例、女26例，年齡（55.42±11.87）歲，BMI（23.17±3.05）kg/m2，吸煙27例、飲酒48例，TNM分期Ⅰ期25例、Ⅱ期18例、Ⅲ期40例、Ⅳ期37例；另選取60例體檢健康者作為對(duì)照組，男46例、女14例，年齡（53.14±9.28）歲，BMI（24.02±3.14）kg/m2，吸煙14例、飲酒27例。兩組性別、年齡、BMI及吸煙飲酒比例具有可比性。

1.2 血清AFP、CA724、REG4檢測(cè)方法觀察組于入院當(dāng)天、對(duì)照組于體檢時(shí)采集清晨空腹肘靜脈血5 mL，以3 400 r/min、離心半徑13.5 cm離心處理15 min；取上層清液，置于-80℃環(huán)境下待檢。采用東芝TBA-120FR全自動(dòng)生化分析儀以ELISA法檢測(cè)REG4，試劑盒購(gòu)自深圳匹基生物公司；采用Snibe MAGLUMI型電化學(xué)發(fā)光儀以電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清AFP、CA724，試劑盒為羅氏電化學(xué)發(fā)光試劑盒。所有操作嚴(yán)格遵循試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料采取Bartlett方差齊性檢驗(yàn)與S-W正態(tài)性檢驗(yàn)，均確認(rèn)具備方差齊性且近似服從正態(tài)分布，以±s表示，兩組數(shù)據(jù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組數(shù)據(jù)比較行單因素方差分析；血清AFP、CA724水平與REG4水平相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析；繪制受試者工作特征（ROC）曲線得到曲線下面積（AUC），評(píng)價(jià)血清AFP、REG4、CA724水平對(duì)胃癌的診斷效能。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清AFP、CA724、REG4水平比較觀察組、對(duì)照組血清AFP水平分別為（8.07±2.21）、（2.14±0.65）IU/mL，血清REG4水平分別為（2.37±0.58）、（0.86±0.27）ng/mL，血清CA724水平分別為（7.28±1.54）、（2.86±0.92）U/mL；與對(duì)照組比較，觀察組血清AFP、REG4、CA724水平均升高（P均＜0.01）。

2.2 不同臨床病理特征胃癌患者血清AFP、REG4、CA724水平比較分化程度低、臨床分期高、浸潤(rùn)深度深及有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌患者血清AFP、REG4、CA724水平均高于分化程度高、臨床分期低、浸潤(rùn)深度淺及無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌患者（P均＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 不同臨床病理特征胃癌患者血清AFP、REG4、CA724水平比較（±s）

表1 不同臨床病理特征胃癌患者血清AFP、REG4、CA724水平比較（±s）

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2.3 胃癌患者血清AFP、CA724與REG4的相關(guān)性胃癌患者血清AFP、CA724與REG4均呈正相關(guān)關(guān)系（r分別為0.621、0.637，P均＜0.05）。

2.4 血清AFP、REG4、CA724水平對(duì)胃癌的診斷效能ROC曲線分析顯示，血清AFP、REG4、CA724聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)胃癌的AUC、約登指數(shù)、靈敏度、特異度分別為0.917、0.742、80.83%、93.33%，均高于各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)。見(jiàn)表2、圖1。

圖1 血清AFP、REG4、CA724單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)診斷胃癌的ROC曲線

表2 血清AFP、REG4、CA724水平對(duì)胃癌的診斷效能

3 討論

胃癌為臨床常見(jiàn)惡性腫瘤，其術(shù)后5年生存率為30%～50%，其中早期發(fā)現(xiàn)的患者5年生存率可達(dá)90%［9-10］。由此可見(jiàn)，胃癌的早期診斷、治療是提高患者生存質(zhì)量、降低病死率的重要途徑。胃癌病理類型主要為腺癌，其他類型有腺鱗癌、鱗狀細(xì)胞癌、類癌及小細(xì)胞癌等［11］。血清腫瘤標(biāo)志物是臨床用來(lái)診斷胃癌的方法之一，但不同腫瘤標(biāo)志物對(duì)不同病理類型的腫瘤具有不同敏感性，故通常通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)以增加其診斷敏感性［12］。

AFP作為一種專一性的甲種球蛋白，最早在人胎兒血清中發(fā)現(xiàn)。AFP是胎兒發(fā)育早期由卵黃囊、肝臟合成的一種血清糖蛋白物質(zhì)，在新生兒體循環(huán)中水平升高，12個(gè)月后可降至10～12 μg/L。成人AFP多由肝臟產(chǎn)生，半衰期為5 d；其是一種單鏈糖蛋白，生理功能目前尚未完全明確，可能與免疫抑制、維持正常妊娠等相關(guān)［13］。AFP是原發(fā)性肝癌較為敏感的腫瘤標(biāo)志物，但其在胃癌、睪丸癌及胰腺癌等惡性腫瘤中亦存在明顯升高現(xiàn)象［14］。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清AFP水平高于對(duì)照組，且其水平伴隨臨床分期增高而逐漸升高，表明AFP可能參與胃癌的發(fā)生及發(fā)展。AFP在胃癌中升高的原因可能是由于胃與肝同起源于內(nèi)胚層，其原始細(xì)胞均可合成AFP，當(dāng)胃癌瘤體增大或發(fā)生肝轉(zhuǎn)移時(shí)，胃癌細(xì)胞可產(chǎn)生AFP。但由于其為原發(fā)性肝癌的敏感性腫瘤標(biāo)志物，僅憑AFP水平升高，難以明確診斷胃癌，還需聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)志物共同進(jìn)行診斷。

CA724是一種高分子質(zhì)量的黏蛋白類癌胚抗原，由B72.3與CC49兩株單抗識(shí)別的黏蛋白樣的高分子量糖蛋白。其在上皮組織惡性腫瘤中可通過(guò)免疫組化方法檢測(cè)得到，但正常值低于6 U/mL［15］。CA724主要用于檢測(cè)消化道腫瘤，但在卵巢癌、乳腺癌及肺癌患者中也有升高現(xiàn)象。CA724雖對(duì)單一組織無(wú)特異性，但對(duì)惡性腫瘤具有特異性，對(duì)于腫瘤的正確判定具有較高價(jià)值。相關(guān)研究顯示，CA724對(duì)胃癌診斷敏感度高達(dá)60%以上，是目前公認(rèn)較好的胃癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物，可作為良惡性腫瘤鑒別診斷參考依據(jù)［16］。本研究結(jié)果表明，胃癌患者血清CA724水平明顯高于對(duì)照組。李軍［17］研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者血清CA724陽(yáng)性率66.50%，明顯高于健康體檢者，與本研究結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)，分化程度低、臨床分期高、浸潤(rùn)深度深及有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌患者血清CA724水平高于分化程度高、臨床分期低、浸潤(rùn)深度淺及無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌患者。這提示CA724可能參與胃癌病情發(fā)展，可用于預(yù)測(cè)患者預(yù)后，但還需臨床擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步研究。

REG家族屬鈣依賴植物血凝素超家族，目前共發(fā)現(xiàn)REG1、REG2、REG3、REG4四個(gè)家族成員，主要參與胰腺、肝、胃腸細(xì)胞的增殖與分化。其中，REG4主要表達(dá)于消化系統(tǒng)，包括小腸、結(jié)腸、胃及胰腺［18］。目前，臨床對(duì)REG4生物學(xué)功能所知不甚全面。在應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，其可作為胰島細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)因子、抗凋亡因子以及胃腸道再生因子刺激黏膜修復(fù)、生長(zhǎng)等［19］。近年來(lái)，REG4及其家族成員通過(guò)多種途徑發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞增殖、加速腫瘤發(fā)展及抗凋亡等多種生物學(xué)功能，已引起眾多學(xué)者的關(guān)注，被考慮用于消化道腫瘤的篩查、診療、預(yù)后預(yù)測(cè)中［20］。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清REG4水平高于對(duì)照組，且分化程度低、臨床分期高、浸潤(rùn)深度深及有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌患者高于分化程度高、臨床分期低、浸潤(rùn)深度淺及無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌患者，提示REG4在胃癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

本研究還發(fā)現(xiàn)，胃癌患者血清AFP、CA724均與REG4呈正相關(guān)關(guān)系，提示胃癌患者血清AFP、CA724水平變化趨勢(shì)與REG4一致；繪制ROC曲線評(píng)價(jià)血清AFP、CA724、REG4對(duì)胃癌的診斷價(jià)值，發(fā)現(xiàn)各指標(biāo)對(duì)胃癌均有較好的臨床診斷價(jià)值（AUC＞0.7），而三種指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的診斷效能更高。其原因可能與三種指標(biāo)參與胃癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制不同，能從多角度對(duì)胃癌發(fā)生發(fā)展進(jìn)行評(píng)估，可有效彌補(bǔ)單一指標(biāo)診斷的局限性，從而進(jìn)一步提高診斷效能有關(guān)。

綜上所述，胃癌患者血清AFP、CA724、REG4水平均升高，且均隨病情進(jìn)展增高而升高；血清AFP、CA724、REG4檢測(cè)均有助于胃癌的診斷，且三者聯(lián)合檢測(cè)效能更高。但是，本研究未能與目前較為通用的胃癌血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199進(jìn)行比較，以判斷其是否具有更高的推廣價(jià)值，今后將擴(kuò)大樣本量并與之比較，以更全面地判斷其臨床應(yīng)用價(jià)值。