基于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)的低分子肝素與磺達(dá)肝癸不良事件信號(hào)挖掘研究

孔苗，何緒成，舒亞民，陳力（1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院 藥學(xué)部/循證藥學(xué)中心，成都 61001；2.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 61001；3.三門(mén)峽市中心醫(yī)院藥學(xué)部，河南 三門(mén)峽 72000；.彭州市第二人民醫(yī)院藥劑科，成都 61193；.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 30030）

肝素類藥物在臨床治療中已被廣泛應(yīng)用于防治血栓形成或栓塞性疾病，也可用于血液透析、體外循環(huán)、導(dǎo)管介入術(shù)以及微血管手術(shù)等操作。低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是由普通肝素解聚制備而成的一類分子量較低的肝素類藥物，平均分子量在4.0 ～6.0 kD，其通過(guò)結(jié)合抗凝血酶使凝血因子Ⅹa 和Ⅱa失活而起到抗凝作用[1]。磺達(dá)肝癸，又叫磺達(dá)肝素，是繼LMWH 之后出現(xiàn)的人工合成類肝素，結(jié)構(gòu)中含有肝素和LMWH 的活性片段——戊糖結(jié)構(gòu)，分子量1700 kD，與抗凝血酶結(jié)合后可抑制凝血因子Ⅹa。該藥起效迅速，半衰期17 ～21 h，一日只需用藥一次，藥物相互作用少，且無(wú)需因個(gè)體調(diào)整劑量[2-3]，但有研究表明磺達(dá)肝癸單獨(dú)用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療時(shí)反而增加導(dǎo)管內(nèi)血栓和急性血栓并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[4]，且該藥目前尚無(wú)有效的拮抗劑，與LMWH 相比兩者各有優(yōu)劣。LMWH 國(guó)內(nèi)常見(jiàn)依諾肝素、達(dá)肝素和那屈肝素，上市種類較多，不同LMWH 之間以及LMWH 與磺達(dá)肝癸之間的治療效果、使用風(fēng)險(xiǎn)、成本效益等差異值得關(guān)注[5-6]。本研究基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)，對(duì)比兩種LMWH（依諾肝素、達(dá)肝素）以及磺達(dá)肝癸在不同系統(tǒng)疾病中出現(xiàn)不良反應(yīng)的差異，以期從藥物安全性的角度為臨床決策提供參考，優(yōu)化患者個(gè)性化治療。

本研究的數(shù)據(jù)來(lái)源于美國(guó)FDA 建立的不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS），那屈肝素未在美國(guó)上市，故不列入本次研究。該數(shù)據(jù)庫(kù)包括了FDA 收集的所有藥物不良事件（adverse drug event，ADE）信息。醫(yī)療工作者（如醫(yī)師、護(hù)士、藥師）、藥品生產(chǎn)企業(yè)人員、消費(fèi)者（患者、家庭成員）均可自愿提交ADE 報(bào)告，該數(shù)據(jù)庫(kù)因其所含數(shù)據(jù)量大且免費(fèi)對(duì)外開(kāi)放，因此常被用于藥品ADE 信號(hào)挖掘研究[7]。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1 數(shù)據(jù)提取

1.1.1 目標(biāo)藥物ADE 源數(shù)據(jù)收集 下載2016年第一季度至2021年第二季度共22 個(gè)季度的數(shù)據(jù)，選擇“個(gè)人信息記錄”“不良事件記錄”“藥物使用記錄”和“治療結(jié)果記錄”數(shù)據(jù)表，導(dǎo)入MySQL軟件后進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。去除重復(fù)報(bào)告后，分別以“ENOXAPARIN”“LOVENOX”“DALTEPARIN”“FRAGMIN”“FONDAPARINUX”“ARIXTRA”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，以獲取以依諾肝素、達(dá)肝素、磺達(dá)肝癸為首要懷疑藥物的ADE 報(bào)告。

1.1.2 藥品不良事件編碼系統(tǒng) FAERS 所上報(bào)的ADE 編碼基于《ICH 國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》（MedDRA）。MedDRA 通過(guò)5 個(gè)等級(jí)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行歸屬和關(guān)聯(lián)，包括低位語(yǔ)（lowest level term，LTT）、首選語(yǔ)（preferred terms，PT）、高位語(yǔ)（high level term，HLT）、高位組語(yǔ)（high level group term，HLGT）、系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）及相關(guān)中文術(shù)語(yǔ)[8]。ADE 報(bào)告中的術(shù)語(yǔ)均依據(jù)MedDRA 中的PT 進(jìn)行編碼，提取報(bào)告時(shí)采用PT 對(duì)ADE 報(bào)告進(jìn)行限定。參照MedDRA 23.0 版，可將ADE 報(bào)告根據(jù)PT 映射到對(duì)應(yīng)的SOC 和漢語(yǔ)語(yǔ)義，從而得到可作進(jìn)一步計(jì)算和統(tǒng)計(jì)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)[9]。

1.2 數(shù)據(jù)分析

1.2.1 信號(hào)挖掘方法 目前國(guó)際上存在多種成熟的ADE 挖掘算法[10]，本研究采用的是FDA 推薦的比例失衡法中的報(bào)告比值比法（reporting odds ratio，ROR）和英國(guó)藥品和保健品管理局（medicines and healthcare products regulatory agency，MHRA）的綜合標(biāo)準(zhǔn)法（簡(jiǎn)稱MHRA 法），分別計(jì)算ROR 和比例報(bào)告比值比（proportional reporting ratio，PRR）。ROR 法和MHRA 法具有計(jì)算簡(jiǎn)單、結(jié)果一致性好等特點(diǎn)[11]。此方法基于比例失衡法四格表，結(jié)合ROR 法和MHRA 法計(jì)算出ROR 值和PRR 值[10-12]。本研究的統(tǒng)計(jì)分析采用Microsoft Excel 2019 軟件。

1.2.2 數(shù)據(jù)篩選 當(dāng)目標(biāo)藥物ADE 發(fā)生的頻率顯著高于整個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的背景頻率，且達(dá)到特定閾值時(shí)就產(chǎn)生了一個(gè)ADE 信號(hào)。ROR 值和PRR 值可分析不良反應(yīng)與藥物的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，即ROR 值和PRR 值越大，目標(biāo)藥物與ADE 的關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)[13]，具體標(biāo)準(zhǔn)為：ROR 法中目標(biāo)藥物ADE 報(bào)告數(shù)不少于3 例且95%的可信區(qū)間（95%CI）下限大于1 的事件和PRR 法中目標(biāo)藥物ADE 報(bào)告數(shù)不少于3 例且PRR ≥2、c2≥4 的事件[14]。

2 結(jié)果

2.1 納入數(shù)據(jù)基本情況

從2016年第一季度至2021年第二季度共22個(gè)季度的ADE 數(shù)據(jù)中，共獲得首要懷疑藥物為依諾肝素的ADE 133 99 例次，報(bào)告數(shù)4906 份；首要懷疑藥物為達(dá)肝素的ADE 2475 例次，報(bào)告數(shù)784份；首要懷疑藥物為磺達(dá)肝癸的ADE 2214 例次，報(bào)告數(shù)801 份。每類藥物對(duì)應(yīng)的ADE 報(bào)告中患者性別、年齡構(gòu)成以及上報(bào)國(guó)家的基本信息見(jiàn)表1。

表1 目標(biāo)藥物ADE 報(bào)告的基本信息Tab 1 Basic information of ADE reports

2.2 納入報(bào)告信號(hào)分析

根據(jù)閾值標(biāo)準(zhǔn)篩選信號(hào)，并排除產(chǎn)品問(wèn)題、各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥、各種手術(shù)及醫(yī)療操作和社會(huì)環(huán)境等與藥物無(wú)關(guān)的信號(hào)，最終獲得有效信號(hào)PT 和累及SOC。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，依諾肝素ADE 報(bào)告共挖掘得到信號(hào)243 個(gè)（包含5037例次），涉及20 個(gè)SOC；達(dá)肝素ADE 報(bào)告共挖掘得到信號(hào)87 個(gè)（包含651 例次），涉及17 個(gè)SOC；磺達(dá)肝癸ADE 報(bào)告共挖掘得到信號(hào)73 個(gè)（包含797 例次），涉及15 個(gè)SOC。

2.2.1 三種藥物ADE 信號(hào)所累及的SOC 比較三種藥物累及SOC 與ADE 數(shù)構(gòu)成比見(jiàn)表2 和圖1。三者均主要累及全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、血管與淋巴管類疾病、胃腸系統(tǒng)疾病、血液及淋巴系統(tǒng)疾病和各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。依諾肝素累及的SOC 種類最多，主要集中于全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（26.03%）、血管與淋巴管類疾?。?8.66%）；達(dá)肝素主要集中于血管與淋巴管類疾?。?6.44%）、胃腸系統(tǒng)疾?。?5.51%），未累及免疫系統(tǒng)疾??；磺達(dá)肝癸主要集中于血管與淋巴管類疾?。?6.60%）、血液及淋巴系統(tǒng)疾?。?7.44%），未累及肝膽系統(tǒng)疾病、代謝及營(yíng)養(yǎng)類疾病、感染及侵染類疾病等。

圖1 三種藥物各系統(tǒng)不良事件數(shù)構(gòu)成比分布Fig 1 ADE proportion in involved SOC of three heparin drugs

表2 三種藥物累及系統(tǒng)信號(hào)數(shù)與不良事件數(shù)構(gòu)成比Tab 2 ADE signals and proportion in involved SOC of three heparin drugs

2.2.2 三種藥物的ADE 信號(hào)比較 三種藥物ADE 報(bào)告數(shù)量排名前20 位以及ADE 信號(hào)強(qiáng)度排名前20 位的PT 分布如表3、4 所示。

表3 三種藥物累ADE 報(bào)告數(shù)前20 位的PT 比較Tab 3 ADE reports in the top 20 of PT's frequency of three heparin drugs

3 討論

3.1 三種藥物ADE 發(fā)生的人口學(xué)特點(diǎn)

本次研究所納入的三種藥物的ADE 報(bào)告數(shù)量中，依諾肝素最多，其次為磺達(dá)肝癸、達(dá)肝素。三種藥物的ADE 報(bào)告中患者的年齡段分布相似，平均年齡均在60 多歲，報(bào)告國(guó)家主要集中于美國(guó)、法國(guó)、英國(guó)、意大利、德國(guó)。在性別方面，三種藥物均呈現(xiàn)出女性不良事件發(fā)生比例多于男性的現(xiàn)象，這提示肝素類藥物的不良反應(yīng)可能存在性別相關(guān)性。一項(xiàng)研究觀察到290 名接受了心臟或骨科手術(shù)的患者中，術(shù)后發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin induced thrombocytopenia，HIT）的女性比例更高，該研究同時(shí)通過(guò)一項(xiàng)普通肝素和LMWH 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究HIT 患者與性別的關(guān)系，最終得出結(jié)論為女性患HIT 的風(fēng)險(xiǎn)更大，體現(xiàn)了肝素類藥物不良反應(yīng)的性別相關(guān)性[15]，但此研究?jī)H涉及HIT 這一種不良反應(yīng)，其他不良反應(yīng)是否存在性別相關(guān)性有待繼續(xù)研究。

3.2 三種藥物ADE 累及SOC 及關(guān)聯(lián)性比較

三種藥物共同累及的SOC 及其包含的主要PT 分別為全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（注射部位痛、注射部位青腫、裝置相關(guān)損傷）、血液及淋巴系統(tǒng)疾?。ㄘ氀⒀t蛋白減少、血小板減少）、血管與淋巴管類疾病（出血、血腫、出血性休克）、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。B內(nèi)出血、大腦出血、大腦血腫）、胃腸系統(tǒng)疾?。ㄎ改c出血、腹壁血腫、黑便）。引起給藥部位反應(yīng)與皮下注射給藥有關(guān)，皮下注射可能引起藥液滲入毛細(xì)血管和刺激局部神經(jīng)，出現(xiàn)皮下出血、瘀斑和疼痛，注射裝置制備工藝、操作手法的差異也可影響這類ADE 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16-17]，三種藥物以依諾肝素ADE 上報(bào)量最多。血液系統(tǒng)發(fā)生貧血、血紅蛋白減少不排除為藥物引起出血后所致。后三個(gè)SOC的主要PT 均為出血相關(guān)事件。以上ADE 與藥品說(shuō)明書(shū)收錄的常見(jiàn)不良反應(yīng)基本相同，說(shuō)明本研究具有一定的可信度。其他上報(bào)量較多的PT 如肺栓塞、深靜脈血栓形成、血小板減少等無(wú)法與

原發(fā)疾病區(qū)別，在此不作討論。

表4 三種藥物累ADE 報(bào)告強(qiáng)度前20 位的PT 比較Tab 4 ADE reports in the top 20 of PT's signal strength of three heparin drugs

對(duì)比三種藥物ADE 所累及系統(tǒng)的差異，達(dá)肝素未累及免疫系統(tǒng)疾病，而依諾肝素和磺達(dá)肝癸累及該系統(tǒng)的PT 包括交叉敏感反應(yīng)、Ⅳ型超敏反應(yīng)、賦形劑反應(yīng)等過(guò)敏反應(yīng)。檢索相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，不同低分子肝素制劑的致敏性差異仍未有明確結(jié)論。起初有學(xué)者認(rèn)為肝素分子量大小影響其致敏性，但后續(xù)研究推翻了此觀點(diǎn)[18-19]。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)雖然對(duì)不同LWMH 和磺達(dá)肝癸引起遲發(fā)性過(guò)敏相關(guān)皮膚損害的因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)那屈肝素發(fā)生遲發(fā)性過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)最高，但未統(tǒng)計(jì)到達(dá)肝素、磺達(dá)肝癸的數(shù)據(jù)[20]，因此仍需要大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)比較不同LMWH 以及磺達(dá)肝癸的致敏潛力。

肝膽系統(tǒng)疾病的不良事件數(shù)構(gòu)成比分別為依諾肝素3.04%，達(dá)肝素1.69%，磺達(dá)肝癸0%。依諾肝素和達(dá)肝素在該系統(tǒng)的主要PT 有肝細(xì)胞損傷、肝損傷、膽汁淤積性肝炎，檢索三種藥物引起轉(zhuǎn)氨酶升高的報(bào)告數(shù)分別為依諾肝素23 例、達(dá)肝素5 例、磺達(dá)肝癸0 例。LMWH 主要在肝臟經(jīng)脫硫和/或解聚作用代謝，而磺達(dá)肝癸約有64%～77%通過(guò)腎臟以原形藥物排泄[21]，代謝途徑不同可能是導(dǎo)致LMWH 和磺達(dá)肝癸肝毒性不同的原因之一。

出血是肝素類藥物最需要關(guān)注的ADE。出血患者接受抗凝治療的獲益與其出血風(fēng)險(xiǎn)需要權(quán)衡，磺達(dá)肝癸因無(wú)解救劑逆轉(zhuǎn)其效應(yīng)，不被推薦用于出血高風(fēng)險(xiǎn)患者，LWMH 通常作為長(zhǎng)期抗凝藥治療早期的橋接治療，使用周期短且可用魚(yú)精蛋白解救[22]，被認(rèn)為安全性較高，但仍有多起案例報(bào)道LWMH 誘發(fā)患者自發(fā)性出血并導(dǎo)致死亡[23]。本研究發(fā)現(xiàn)，依諾肝素、磺達(dá)肝癸與腹壁血腫、腹膜后出血、腹膜后血腫的關(guān)聯(lián)性強(qiáng)于達(dá)肝素，達(dá)肝素、磺達(dá)肝癸與大腦出血、顱內(nèi)出血的關(guān)聯(lián)性強(qiáng)于依諾肝素。腹膜后出血和顱內(nèi)出血因發(fā)病率和致死率高，被認(rèn)為是重大出血事件，本研究為出血患者制訂個(gè)體化LMWH 治療方案提供參考。

HIT 是肝素類藥物引起的少見(jiàn)但非常嚴(yán)重的ADE，屬于特異性自身免疫性疾病，血小板釋放的血小板第4 因子（PF4）與肝素結(jié)合形成復(fù)合物（PF4-H），刺激機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答，釋放抗PF4-H 抗體（即HIT 抗體），該抗體可在血液中存留50 ～90 d，對(duì)血小板及內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，以血小板減少及血栓形成為主要表現(xiàn)[24-25]。本研究納入的HIT 相關(guān)報(bào)告分別為依諾肝素73 例、達(dá)肝素18 例、磺達(dá)肝癸22 例，三種藥物與HIT 的關(guān)聯(lián)度差異不大。但已有數(shù)據(jù)顯示LMWH 引發(fā)HIT 的風(fēng)險(xiǎn)在0.1%～1.0%，而磺達(dá)肝癸只含有與抗凝血酶結(jié)合的戊糖結(jié)構(gòu)，不具抗原性，理論上不與PF4結(jié)合，無(wú)誘發(fā)HIT 抗體的風(fēng)險(xiǎn)[26-27]。我國(guó)2017 版《肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥中國(guó)專家共識(shí)》[28]提及，磺達(dá)肝癸對(duì)于既往有HIT 病史的患者可能是安全的，即使證據(jù)不足也推薦對(duì)發(fā)生HIT 的患者使用磺達(dá)肝癸治療。故磺達(dá)肝癸引發(fā)HIT 的風(fēng)險(xiǎn)需要更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)證明。

3.3 研究方法的局限性

本研究通過(guò)對(duì)FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)中大量ADE 報(bào)告的信號(hào)挖掘，能反映藥品上市后的安全性，但其局限性在于：該數(shù)據(jù)庫(kù)屬于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，提交報(bào)告時(shí)FDA 未嚴(yán)格要求證明ADE 和藥品之間的因果關(guān)系，可能會(huì)造成報(bào)告結(jié)果的隨意性；填寫(xiě)ADE 信息受不同報(bào)告者的主觀判斷影響，同一ADE 來(lái)源于不同報(bào)告者時(shí)可能采用不同描述，即使通過(guò)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)化后仍無(wú)法消除，導(dǎo)致計(jì)算存在誤差；上報(bào)國(guó)家多數(shù)來(lái)自于歐美國(guó)家，亞洲地區(qū)報(bào)告偏少，數(shù)據(jù)存在人種差異，不一定能真實(shí)反映中國(guó)用藥人群的ADE 情況。此外，ROR 和MHRA 法雖然靈敏度高，但樣本量大時(shí)容易出現(xiàn)假陽(yáng)性信號(hào)，而且比例失衡法計(jì)算得出的關(guān)聯(lián)性僅代表ADE 與藥物在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有關(guān)聯(lián)，并不意味著生物學(xué)上有必然的因果關(guān)系，其關(guān)聯(lián)性仍需通過(guò)臨床研究來(lái)進(jìn)一步評(píng)估，但本研究經(jīng)計(jì)算得出的結(jié)論仍可為未來(lái)展開(kāi)藥物ADE 相關(guān)的基礎(chǔ)研究時(shí)，提供一定的研究方向和思路。

4 結(jié)論

本研究借助FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)挖掘依諾肝素、達(dá)肝素和磺達(dá)肝癸的ADE 信號(hào)，發(fā)現(xiàn)三者存在一定差異：在出血事件方面，依諾肝素、磺達(dá)肝癸與胃腸系統(tǒng)出血（尤其腹膜后出血事件）的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)，達(dá)肝素、磺達(dá)肝癸與神經(jīng)系統(tǒng)出血（尤其顱內(nèi)出血事件）的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)，提示對(duì)于存在腹膜出血傾向的器官損傷（如腹膜后腫瘤切除術(shù)后）的患者可優(yōu)先考慮達(dá)肝素，對(duì)于近期有顱內(nèi)出血史、腦手術(shù)史以及有腦出血高風(fēng)險(xiǎn)的患者，可優(yōu)先考慮依諾肝素；在非出血事件方面，未見(jiàn)達(dá)肝素引起過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)事件，但由于LMWH 和磺達(dá)肝癸的致敏機(jī)制及差異尚未明確，臨床使用這類藥物時(shí)仍需根據(jù)患者的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行選擇；未見(jiàn)磺達(dá)肝癸引起肝損傷相關(guān)事件，患者出現(xiàn)肝功能損傷時(shí)可優(yōu)先考慮該藥。這些都可為存在相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)疾病的患者在肝素類藥物的選擇上提供一定參考，以降低不良反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)臨床合理用藥。