絕經激素治療與有關疾病的風險評估

龐曉奡，張瑤，張淑蘭

隨著人類壽命延長，老齡化等社會問題日漸嚴重，人們對生活質量的要求不斷提升，更年期管理在上個世紀逐漸引起人們的關注[1]。因卵巢功能低下導致女性雌激素分泌不足，進而引起女性更年期癥狀的產生，這一難題應如何有效地解決也討論了近80年，醫(yī)源性干預補充雌激素治療因此應運而生，被稱為激素補充治療(hormone replacement therapy,HRT)，后國際上于2013年更名為絕經激素治療(menopausal hormone therapy,MHT)[2-5]。國際絕經學會(International Menopause Society，IMS)、北美絕經學會(North American Menopause Society,NAMS)在激素替代治療中聲明：MHT是治療血管舒縮癥狀(vasomotor symptoms,VMS)和泌尿生殖綜合征(genitourinary syndrome,GSM)最有效的方法，且已被證明可以預防骨質流失和骨折[6-8]。根據類型、劑量、用藥途徑、治療時間、起始時間及是否使用孕激素的不同，其風險也不盡相同。

MHT從上個世紀40年代至今，經歷了兩次重大變革。1940s隨著第一個口服雌激素的問世，雌激素補充治療進入大眾視野，自60年代達到了用藥高峰；由于治療導致子宮內膜癌風險增高在70年代第一次跌到谷底；80年代由于孕激素的介入，降低了子宮內膜癌風險，HRT再次迎來了高峰；2002年婦女健康研究(Women’s Health Initiative,WHI)提出激素替代治療會加大冠心病和患乳腺癌的風險，HRT第二次跌入谷底。從MHT的兩次大起大落可以看出，MHT是飽受爭議的，且MHT的風險需辯證地看待。MHT可引發(fā)包括腫瘤、心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)、靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)等疾病的風險增高。

1 絕經激素治療與腫瘤風險

1.1 絕經激素治療與乳腺癌

在WHI 2002年初步結果公示后，關于MHT與乳腺癌的話題就在國內外進行了激烈的討論，并加以研究驗證，但關于MHT與乳腺癌風險的相關研究以觀察性研究居多。WHI納入了10 739例已行子宮切除的絕經后女性、16 067例未切除子宮的絕經后女性，并分別采用結合雌激素(conjugated equine estrogens,CEE)單藥治療及CEE+醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate,MPA)聯(lián)合治療，初步結果指出，CEE方案可以降低乳腺癌風險，但沒有統(tǒng)計學意義[9]；CEE+MPA方案可增加乳腺癌風險，不過依然沒有統(tǒng)計學意義[10]。后續(xù)研究又發(fā)現(xiàn)單藥CEE治療，可以明顯降低浸潤性乳腺癌的發(fā)病風險[11]。2020年WHI進一步研究發(fā)現(xiàn)，CEE單藥治療能夠明顯降低乳腺癌風險，約降低22%[12]；CEE+MPA增加了乳腺癌風險，約增加28%，但在調整協(xié)變量后，CEE+MPA對乳腺癌的影響沒有統(tǒng)計學意義，且發(fā)生乳腺癌的概率為1/1 200，屬于罕見不良事件[12]。2005年、2008年法國也有相關觀察性隊列研究表明，不同類型孕激素與乳腺癌發(fā)病風險關系亦不同，研究發(fā)現(xiàn)使用雌二醇與微?；S體酮與乳腺癌風險無關；使用雌二醇與合成孕激素能夠增加乳腺癌風險，可見不同類型孕激素對乳腺癌發(fā)病起到關鍵影響[13-14]。且該隊列在2018年更新了隨訪結果，使用MHT時間決定了乳腺癌風險，該研究表明MHT使用5年以上，微?；S體酮與合成孕激素均會增加乳腺癌風險，以合成孕激素更為顯著[15]。2019年一篇發(fā)表于柳葉刀的薈萃分析結果顯示，在連續(xù)雌孕激素、序貫雌孕激素及單雌激素三種方案中，20年后每1 000人中發(fā)生乳腺癌的例數分別為1.0例、0.7例、0.25例，亦屬于罕見不良事件[16]。2018年中國絕經管理與絕經激素治療指南也指出，MHT導致乳腺癌風險很小，治療后風險逐漸降低(B級證據)[5]，且導致乳腺癌風險增加的因素主要是添加了合成孕激素以及孕激素使用的時間長短。最新一項長島地區(qū)應用競爭風險模型(Fine-Gray model)分析了長期使用MHT與乳腺癌患者全因死亡及特定病因死亡間的關系，研究指出考慮到競爭性死因及多種混雜因素后，乳腺癌女性使用MHT與死亡呈負相關，這種負相關性在無乳腺癌史的女性中表現(xiàn)更為明顯[17]。

MHT與乳腺癌風險間的關系是被研究較多的一項內容，但對于MHT與乳腺癌風險的確切關系仍無法明確，至少肯定的是單用雌激素治療發(fā)生乳腺癌風險很低，雖孕激素與乳腺癌風險顯著相關，但天然黃體酮、近似天然的地屈孕酮幾乎不增加乳腺癌風險。2020年一篇文章報道，關于激素因素所致乳腺癌協(xié)作組(Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer,CGHFBC) 提出，按患乳腺癌潛在風險的不同程度分為低風險(1.5%)、中等風險(3.0%)和高風險(6.0%)三組，行雌激素+合成孕激素治療5年內的患者，低、中、高組發(fā)病風險依次增高，當使用時間增加至5～9年，這種隨潛在風險增高而發(fā)病風險增高的趨勢被進一步擴大。單獨使用雌激素的發(fā)病風險較低，但基于潛在低、中、高組發(fā)病風險依次增高，乳腺癌風險隨著 MHT 使用時間的延長而放大[18]。此項研究首次將乳腺癌潛在風險納入研究中，提示我們應根據患者個體化地行MHT。那么有乳腺癌史的絕經后女性能否行MHT，由于數據較少，不能提供有意義的臨床參考依據。IMS和中國絕經學組將乳腺癌患者列為MHT禁忌[19]。

1.2 絕經激素治療與子宮內膜癌

關于MHT致子宮內膜癌的相關研究主要是針對于I型子宮內膜癌，因I型子宮內膜癌主要由于雌激素長期刺激、缺乏孕激素拮抗所致；而II型子宮內膜癌雖與激素水平無明顯相關性，但由于II型子宮內膜癌惡性度高、預后差，往往缺乏循證醫(yī)學證據[20]。各國指南中都已指出已行子宮切除的女性可單獨使用雌激素；為保護子宮內膜，拮抗雌激素對內膜的作用，具有子宮的患者行MHT時必須有孕激素[21]，不增加子宮內膜癌發(fā)病風險；2018年中國絕經管理與絕經激素治療指南也提出，雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案能夠防止子宮內膜增生或內膜癌、序貫方案中孕激素應足量足療程(治療≥10～14 d)(A級證據)[5]。國內也有相關報道，給予低劑量或超低劑量CEE治療，治療前后子宮內膜厚度無明顯變化，未發(fā)生子宮內膜惡性腫瘤事件[22-23]。但也有研究表明一種未經監(jiān)管機構批準經皮雌激素(合成的“生物同質性雌激素”產品)會加大子宮內膜癌的發(fā)生概率[24]。對于已經存在子宮內膜癌的患者，國內外相關報道以回顧性研究居多，這一人群是否行MHT是存在爭議的。2006年美國婦科腫瘤協(xié)助組 (Gynecological Oncology Group，GOG)對子宮內膜癌術后MHT的安全性發(fā)起了前瞻性隨機對照研究，共1 236例子宮內膜癌(I～Ⅱ期)術后患者進入研究，隨機分為 MHT組 (618例 )和對照組 (618例 )。MHT組較對照組的子宮內膜癌復發(fā)風險增高，相對危險度(relative risk,RR)的值為1.27，但是該項研究病例數相對有限，尚不能完全肯定或否定MHT對于子宮內膜癌術后患者的安全性。但是，MHT組復發(fā)率僅為2.3%，相對來說是一個比較低的發(fā)生率[25]。不過對于子宮內膜癌術后病例的研究主要局限于早期(I期)子宮內膜癌的患者，本身復發(fā)風險低，對于II期及以上及特殊病理類型的患者，由于本身存在相對高的復發(fā)風險，尚無明確MHT相關研究[26]。因子宮內膜癌標準治療方案行子宮切除術，因此如有MHT指征的患者可行雌激素單藥治療，無需添加孕激素[5]。

含有孕激素的MHT治療方案并不增加子宮內膜癌風險，雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案能夠防止子宮內膜癌的發(fā)生，孕激素需足量足療程；但國內外關于子宮內膜癌術后女性是否使用MHT仍是有爭議的，NAMS對有子宮內膜癌病史的女性不建議使用MHT[27]；而美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)反而提出，評估患者的復發(fā)風險，對于風險較低的患者，MHT是可以考慮的，但確切的治療方案應在與患者詳細溝通的前提下個體化制定[4]。對于I期子宮內膜癌行子宮切除的患者，MHT治療不會增加其復發(fā)風險，且無需加入孕激素；但對于II期及以上的內膜癌患者，由于研究病例有限，行MHT尚仍持謹慎態(tài)度。

1.3 絕經激素治療與卵巢癌及輸卵管癌

由于卵巢癌組織類型多種多樣，因此很難制定出關于MHT與卵巢癌風險的相關指南，目前研究報道對于MHT與卵巢癌發(fā)生風險間的關系也尚不明確。美國國立衛(wèi)生研究院 (National Institutes of Health，NIH)研究表明，使用雌激素是否會增加卵巢癌風險，要考慮其使用年限，使用超過10年可能會增加卵巢癌風險；但少于10年，一般不會增加卵巢癌風險[28]。亦有一些在確診卵巢癌前就使用MHT的患者，應用MHT是對預后的有利因素。另有研究表明無拮抗的雌激素治療或雌孕激素聯(lián)合治療，均可增高卵巢癌的發(fā)病風險，提示治療中添加孕激素并不能降低卵巢癌的風險[29]。但也有文獻報道MHT會略增加卵巢癌的發(fā)病風險，但病理類型主要為子宮內膜樣癌和卵巢漿液性癌[30]。最近的一篇報道將美國卵巢癌協(xié)會聯(lián)盟(Ovarian Cancer Association Consortium,OCAC)的15項研究進行分析發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌確診前使用MHT 5年以上的女性對卵巢癌預后是一個有利的因素[31]。對于已患有卵巢癌的患者，國外有文獻報道，對1 521例卵巢癌術后病例、納入了6項研究做出薈萃分析發(fā)現(xiàn)，接受MHT組與對照組卵巢癌復發(fā)率無明顯差異[32]。另外，上皮性卵巢癌患者治療的標準是腫瘤細胞減滅術，對于切除子宮、卵巢的患者，可單使用雌激素。對于其他類型的卵巢腫瘤報道較少，有研究顯示對于卵巢生殖細胞腫瘤規(guī)范治療后，MHT可能沒有增加復發(fā)風險[33]；但對一些激素依賴型腫瘤如卵巢顆粒細胞瘤等則不宜使用MHT[34]。但鑒于卵巢惡性腫瘤組織類型多，建議根據患者情況制定個體化治療方案。

因原發(fā)性輸卵管癌本身發(fā)病率較卵巢癌低，其風險與MTH的關系研究也比較局限。一項來自芬蘭的研究討論了MHT與原發(fā)性輸卵管癌發(fā)病風險之間的關系，研究方法為給予單純雌激素治療組(切除子宮的女性)、雌孕激素序貫治療組(未切除子宮女性)、雌孕激素連續(xù)聯(lián)合組(未切除子宮女性)，治療均為6個月以上。研究發(fā)現(xiàn)，在雌孕激素序貫組，輸卵管癌的風險增高；雌孕激素連續(xù)聯(lián)合組，輸卵管癌風險未見明顯增高。由于這方面研究較少，對于原發(fā)性輸卵管癌術后的患者，能否使用MHT還有待進一步證實[35]。

1.4 絕經激素治療與宮頸癌、外陰癌、陰道癌

宮頸癌病理類型以鱗狀細胞居多，腺癌少見。2000年國外進行的一項MHT對照試驗研究發(fā)現(xiàn)MHT與宮頸鱗癌發(fā)病無明顯相關性；但可能會增加宮頸腺癌發(fā)生的風險，考慮到主要由于無拮抗的單一雌激素引起腺癌發(fā)生(OR值為2.7)[36]。外陰癌、陰道癌行MHT的臨床研究較少，目前尚無結果顯示MHT會影響其預后。有相關研究指出，行雌激素治療后，并沒有發(fā)現(xiàn)其導致外陰癌風險增高[37]。來自瑞典的研究提出，陰道鱗癌患者如有指征可行MHT；但要充分考慮其病理類型，對于透明細胞癌患者能否行MHT，還是飽受爭議的，考慮到這一類患者在母體子宮內可能長期暴露于己烯雌酚(diethylstilbestrol，DES)中，因此該人群行MHT需慎重[38]。

1.5 絕經激素治療與消化道腫瘤

國內有文獻通過薈萃分析結果表明，MHT可能會降低原發(fā)性肝癌的風險(RR=0.60，95%CI:0.37-0.96)，但是由于病例樣本數受限，需要進一步的研究數據證實[39]。WHI隨機對照試驗結果顯示，使用CEE+MPA聯(lián)合治療，結直腸癌的相對風險(RR=0.64)和絕對風險(9/1000降至6/1000)均有所減低[40]。挪威一項隊列研究表明，使用MHT患者直腸癌風險有所降低(RR=0.88)[41]。瑞典一項隊列研究表明，MHT治療者膽囊癌風險是減低的(比值比OR=0.58)，膽石癥風險增高(OR=6.95)，分析是由于MHT增加了膽石癥的發(fā)病概率，從而導致患者行膽囊切除的比例增高而引起。MHT治療者肝外膽管癌減低(OR=0.83)。此研究還指出，雌孕激素聯(lián)合治療或單純雌激素治療兩種不同激素方案，二者對膽囊疾病發(fā)病風險的影響無顯著差異[42]。

2 絕經激素治療與心血管疾病風險

爭論的焦點就是MHT對CVD發(fā)病率，特別是冠狀動脈性心臟病(coronary heart disease，CHD)、卒中的影響問題。WHI是迄今為止關于這一問題進行的最大規(guī)模的臨床研究。WHI研究對比了CEE單藥方案與CEE+MPA聯(lián)合方案與CHD發(fā)病率的關系，研究顯示50～79歲女性中，CEE單藥可降低CHD發(fā)病率、增加卒中發(fā)病率，但二者均無統(tǒng)計學意義。將年齡區(qū)間進一步縮至50～59歲中，CHD和相應冠狀動脈疾病診斷的復合終點發(fā)病率下降近40%，且有統(tǒng)計學意義；卒中的發(fā)病率沒有明顯增加[9]。50～79歲女性中，CEE+MPA聯(lián)合治療CHD及卒中發(fā)病率均有所增加，但二者均無統(tǒng)計學意義。但進一步分層分析對絕經10年內女性使用CEE+MPA方案，CHD發(fā)病率下降了11%，但無統(tǒng)計學意義[9]。WHI研究發(fā)現(xiàn)MHT的時機至關重要，對于絕經10年內或絕經10年后行MHT對心血管的影響是完全不同的。早、晚期雌二醇干預試驗(Early versus Late Intervention Trial with Estradiol，ELITE)亦提出治療時間窗不同可引起不同結局，對于絕經10年內、年齡<60歲且既往無CVD病史的女性行MHT并未發(fā)現(xiàn)CHD和卒中的風險[43]。一項Cochrane系統(tǒng)性綜述表明，<60歲和/或絕經10年內行MHT，其CHD發(fā)生率降低約48%、全因死亡率減低30%[44]。丹麥骨質疏松研究(The Danish Osteoporosis Study,DOPS)納入1 006例女性(年齡45～58歲)，切除子宮的女性給予雌二醇或不治療，未切除子宮的女性給予雌二醇+醋酸炔諾酮或不治療，同時將MHT過程中心肌梗死、心力衰竭、死亡作為復合終點事件。10年后，MHT組發(fā)生復合終點事件的概率下降52%，對于卒中無明顯影響[45]。

對于心血管事件， MHT的時機至關重要，應掌握“窗口期”，<60歲和(或)絕經10年內開始MHT不增加CHD、卒中發(fā)生風險，而經皮MHT則無明顯風險。

3 絕經激素治療與靜脈血栓栓塞癥風險

心臟疾病與雌孕激素補充治療研究(Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study，HERS)把雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案作為研究組，納入了絕經10年及以上且合并CHD的女性進行研究，應用MHT組的VTE風險增高，尤其是在開始應用MHT的最初1年內[46]。另有研究表明MHT可增加VTE的風險，且與年齡相關，年齡越大，發(fā)生血栓的風險就越高[47]。但近些年來研究發(fā)現(xiàn)，激素的給藥途徑、孕激素種類均會影響VTE風險。與口服雌激素相比，經皮雌激素相對更安全，形成VTE風險較小；合成孕激素造成VTE的風險較微粉化的黃體酮高[48-49]，經皮雌激素幾乎不增加VTE的風險。WHI研究表明，超重[體質量指數(body mass index,BMI)=25～30 kg/m2]和肥胖(BMI>30 kg/m2)與正常BMI患者相比較，選擇口服雌激素后形成VTE的風險增加3.8倍，而使用經皮雌激素并未發(fā)現(xiàn)VTE風險增高[50]。另有研究發(fā)現(xiàn),在血小板聚集時間異常的絕經女性中，凝聚反應會因使用口服雌激素而增強，經皮雌激素則無此種變化；在血小板凝聚正常的絕經女性中，無論是使用經皮雌激素還是口服雌激素，血小板凝聚的時間都沒有顯著變化[51]。婦女絕經后雌激素國際研究(Women's international study of long-duration oestrogen after menopause,WISDOM)結果表明，聯(lián)合應用雌孕激素的VTE風險大于單用雌激素[52]。2018年的一篇薈萃分析提出，相對于其他種類的孕激素，黃體酮發(fā)生VTE風險更低，相對更安全，因此在制定MHT方案時，應考慮優(yōu)先使用天然的雌孕激素[49]。Kronos早期雌激素預防研究(Kronos Early Estrogen Prevention Study,KEEPS)納入健康的新近絕經女性，分別設立了經皮雌激素組、口服雌激素組(低劑量 0.45 mg/d)和安慰劑組，觀察4年后頸動脈內膜中層厚度無明顯差異[53]。

對于VTE的風險，聯(lián)合應用雌孕激素大于單用雌激素，天然孕激素則相對安全，且經皮雌激素對于VTE風險更小。

4 小結

MHT的獲益與風險應辯證地看待，應綜合分析患者的健康情況、生活質量、高危因素等情況，為其制定個體化的治療方案，在保障治療規(guī)范化的前提下，為患者帶來更多的獲益。這要求醫(yī)生除了要嚴格把控治療指征、排除禁忌外，還要考慮患者的主觀治療意愿；并根據患者個體情況，選擇適當的激素種類、給藥方式、介入時機及使用時間。用藥期間必須隨診監(jiān)測，每年進行系統(tǒng)的評估。2017年NAMS關于激素替代治療更新聲明中明確提出，激素治療是VMS和GSM最有效的治療方法，且已被證明可以預防骨質流失和骨折，MHT對于改善女性生活質量的作用是毋庸置疑的，客觀地看待MHT與腫瘤、CHD、VTE風險間的關系能在更大程度上給更年期和絕經女性帶來福音。