絕經(jīng)激素治療臨床應(yīng)用爭議及展望

郁琦，崔小娟

女性占世界人口的半數(shù)，女性健康對家庭、社會、經(jīng)濟的發(fā)展起重要作用。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)提出婦女健康的目標是提高婦女生命質(zhì)量，減少疾病，促進健康。健康是人類自誕生之日起就不懈追求的目標。傳統(tǒng)的健康觀是“無病即健康”，WHO提出新的健康觀——健康不僅僅是沒有疾病，還包括身體、心理、社會適應(yīng)上的完好狀態(tài)。女性進入中年以后，陸續(xù)來到更年期，隨著卵巢功能的衰退，由于雌激素急劇減少而出現(xiàn)各種更年期癥狀、絕經(jīng)相關(guān)的泌尿生殖道癥狀、骨質(zhì)疏松癥，還可能有心腦血管疾病以及神經(jīng)系統(tǒng)退化等風險的增加。由于預(yù)期壽命的延長，人類有史以來第一次達到有生殖功能的時間短于無生殖功能的狀態(tài)，這在所有物種中都是絕無僅有的。這種狀態(tài)的出現(xiàn)是現(xiàn)代社會科技進步、醫(yī)學發(fā)展、營養(yǎng)狀況改善的結(jié)果。但這種長壽同時也意味著女性將會長期生活在沒有女性激素的狀態(tài)中，這不可避免地會帶來短期、中期和長期的健康危害。充分認識絕經(jīng)，教育好同行和大眾重視絕經(jīng)，管理好絕經(jīng)，針對適宜人群，在醫(yī)生指導(dǎo)下合理開展絕經(jīng)激素治療(menopause hormone therapy,MHT)，乃是我們每一個醫(yī)務(wù)工作者的當然使命。

1 絕經(jīng)的概念和危害

絕經(jīng)是一個古老的概念，見諸于文獻，最早可以追溯到春秋時期中醫(yī)的重要文獻之一《黃帝內(nèi)經(jīng)》。其中，《素問·上古天真論》有這樣的描述：“女子二七而天葵至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天葵竭，地道不通，故形壞而無子也。”絕經(jīng)是卵巢功能衰竭所引發(fā)的一系列的問題和病癥，其本質(zhì)是雌激素的缺乏。

雌激素廣泛作用于人體的各個組織和器官，激素變化常與特定癥狀、體征出現(xiàn)有關(guān)。在絕經(jīng)前4～5年，就會出現(xiàn)更年期癥狀，如：潮熱出汗、睡眠障礙、月經(jīng)紊亂、情緒變化及全身肌肉關(guān)節(jié)痛；完全絕經(jīng)之后逐漸開始出現(xiàn)萎縮癥狀，如：皮膚皺褶、泌尿生殖道萎縮及粘膜萎縮；雌激素缺乏還意味著患代謝疾病的風險增加，如鈣、碳水化合物及脂代謝異常。因此真正影響中老年女性生活質(zhì)量的是在65歲之后逐漸出現(xiàn)的骨質(zhì)疏松癥、心腦血管疾病等老年代謝性疾病。

絕經(jīng)后女性是骨質(zhì)疏松的高危人群，雌激素的缺乏導(dǎo)致骨鈣的丟失，其嚴重后果是骨折及骨折后的致殘及死亡。除了骨鈣丟失以外，脂代謝異常也發(fā)生在雌激素缺乏的絕經(jīng)后。目前認為內(nèi)臟脂肪沉積增加是絕經(jīng)過渡期及絕經(jīng)后婦女代謝改變的中心環(huán)節(jié)，其通過免疫反應(yīng)的改變，導(dǎo)致了胰島素抵抗、血脂異常、2型糖尿病及代謝綜合征的發(fā)生率增加。此外，絕經(jīng)后女性患老年癡呆癥及絕經(jīng)后盆底功能障礙性疾病(pelvic floor dysfunction，PFD)也與雌激素缺乏有一定關(guān)聯(lián)。

中國正處于加速老齡化的歷史階段，目前有1.3億圍絕經(jīng)期婦女，預(yù)計2030年將達約2.8億。北京協(xié)和醫(yī)院前瞻性隊列研究顯示：隨訪所得平均自然絕經(jīng)年齡為52歲，我國人口的平均預(yù)期壽命為79歲，部分城市已超過80歲，女性甚至接近85歲，這意味著女性有30多年的時間處于雌激素缺乏的絕經(jīng)狀態(tài)[1]。上述絕經(jīng)相關(guān)的問題，不僅造成女性的疾病狀態(tài)，而且嚴重影響其生活質(zhì)量。一項針對北京市婦女的調(diào)查顯示：在同一年齡段，生活質(zhì)量從生育期、絕經(jīng)過渡期到絕經(jīng)后期呈逐步下降趨勢。在絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后期婦女中，血管舒縮癥狀和軀體領(lǐng)域的生活質(zhì)量下降顯著；絕經(jīng)后期婦女的心理和性領(lǐng)域生活質(zhì)量下降顯著。隨著絕經(jīng)的進展，性領(lǐng)域的生活質(zhì)量逐漸下降，但絕經(jīng)后期早期血管、心理和軀體三方面的生活質(zhì)量均最差[2]。

2 絕經(jīng)激素治療所面臨的難點問題

MHT本質(zhì)上就是彌補老齡化造成的卵巢功能的衰竭而采取的一個治療措施。在中國，由于傳統(tǒng)觀念、文化程度等多種因素影響，對于絕經(jīng)的到來和更年期問題，廣大絕經(jīng)女性不夠重視；此外，社會大眾排斥一切使用尤其是長期使用激素的治療方法，從而使MHT的進展困難。即使開展了MHT，也難以長時間堅持下去，一項針對更年期的調(diào)查顯示：大約三分之一(35.9%)的患者在次年放棄了MHT，停止MHT的原因主要是擔心乳腺癌和子宮癌(28.4%)、更年期癥狀減少了(22.9%)以及服藥或看醫(yī)生的不便(17.9%)[3]。大眾沒有意識到，合理使用MHT不僅是緩解絕經(jīng)期癥狀最有效的措施，還可有效預(yù)防骨質(zhì)疏松和多種退行性疾病，從而整體改善絕經(jīng)期婦女的生命質(zhì)量。

2.1 大眾對絕經(jīng)概念的理解不清

很多人錯誤地認為絕經(jīng)是人生的必經(jīng)階段、是自然現(xiàn)象，無需也不該加以任何醫(yī)療手段干預(yù)；而對于MHT，大多數(shù)老百姓過于恐懼其風險而對其益處卻熟視無睹。絕經(jīng)是婦女生命進程中必然的生理過程，是卵巢功能不斷衰退、雌孕激素不斷下降的過程。在此過程中，婦女可能會出現(xiàn)潮熱、出汗等典型癥狀，以及機體衰老等其他癥狀。絕經(jīng)女性正是“上有老，下有小”的非常時期，同時面臨著退休，此時“內(nèi)憂外患”會嚴重影響更年期婦女的健康狀況和生存質(zhì)量。

我國幅員遼闊、醫(yī)療水平區(qū)域差異顯著，MHT起步較晚，MHT治療的理念并沒有深入民眾心中?，F(xiàn)今很多圍絕經(jīng)期女性心中仍有根深蒂固的舊觀念——“能不用藥就不用藥”、“激素有不良作用”或“補雌激素會發(fā)胖，會得癌”這樣的不科學觀念，情愿幾年甚至幾十年如一日地“忍”，忍受更年期相關(guān)癥狀。中國14家醫(yī)院婦科門診40～60歲患者問卷調(diào)查：78.43%(1 287/1 641)的患者在絕經(jīng)過渡期存在絕經(jīng)相關(guān)癥狀，以輕、中度為主；最常見的5種絕經(jīng)相關(guān)癥狀是乏力(71.48%,1 173/1 641)、易激動(68.68%,1 127/1 641)、失眠(67.65%,1 110/1 641)、骨關(guān)節(jié)和肌肉痛(64.11%,1 052/1 641)及潮熱(57.90%,950/1 641)[4]。在絕經(jīng)過程的不同亞階段，出現(xiàn)絕經(jīng)相關(guān)癥狀的程度不同，以絕經(jīng)過渡期晚期和絕經(jīng)后期最為明顯，出現(xiàn)中、重度絕經(jīng)相關(guān)癥狀者分別占59.1%(189/320)和51.1%(291/570)。76.5%(750/981)的患者在月經(jīng)變化的過程中出現(xiàn)了絕經(jīng)相關(guān)癥狀，17.5%(172/981)的患者是先有絕經(jīng)相關(guān)癥狀后發(fā)生月經(jīng)改變，6.0%(59/981)的患者在絕經(jīng)后才出現(xiàn)絕經(jīng)相關(guān)癥狀。事實上，絕經(jīng)已經(jīng)成為伴隨人類壽命不斷延長而日趨嚴峻的社會問題，對于MHT，包括國際絕經(jīng)協(xié)會在內(nèi)的各指南均明確提出，在醫(yī)生指導(dǎo)下，在適宜人群中開展，利大于弊是毋庸置疑的。

2.2 大眾對絕經(jīng)激素治療相關(guān)腫瘤的擔心和爭議

2.2.1 絕經(jīng)激素治療與乳腺癌 對于MHT與乳腺癌的關(guān)系，一直爭議不斷。目前主流觀點認為乳腺癌風險與MHT的關(guān)系尚不能下明確的結(jié)論，就目前已經(jīng)進行的已有七八十年的研究結(jié)果看，即使有風險，其風險也是非常小的，風險的程度主要與孕激素的種類及用藥時間有關(guān)，天然或接近天然的孕激素及替勃龍等藥物，乳腺癌的風險非常小。根據(jù)婦女健康基礎(chǔ)干預(yù)研究(WHI)的報告，根據(jù)MHT配伍藥物、劑量、給藥頻次不同，乳腺癌風險降低或升高都有可能。在WHI團隊最近發(fā)表的報告中，結(jié)合雌激素(conjugated equine estrogen,CEE)顯著降低了22%的乳腺癌風險，而在沒有調(diào)整協(xié)變量的分析中CEE聯(lián)合醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesteroneacetate,MPA)則增加了28%的乳腺癌風險[5]。值得注意的是，在協(xié)變量調(diào)整后對這些數(shù)據(jù)分析中， CEE+MPA的乳腺癌風險沒有統(tǒng)計學差異。Fournier A等[6]的研究指出，根據(jù)孕激素類型，雌激素-孕激素聯(lián)合與乳腺癌風險之間的關(guān)聯(lián)顯著不同，雌激素、孕酮聯(lián)合乳腺癌風險為1.00(0.83-1.22)，雌激素、地屈孕酮聯(lián)合乳腺癌風險為1.16(0.94-1.43)，雌激素、其他孕激素類聯(lián)合乳腺癌風險為1.69(1.50-1.91)。對于MHT相關(guān)的乳腺癌風險，WHI研究顯示：與安慰劑組相比，首次使用雌孕激素聯(lián)合治療的亞組中，即使孕激素采用MPA，在用藥5年內(nèi)乳腺癌的風險未見增加[7]。WHI研究隨訪18年的研究表明，絕經(jīng)后婦女應(yīng)用CEE+MPA 5.6年或單用CEE 7.2年，均沒有增加全因死亡率、心血管病死亡率以及癌癥死亡率[8]。

基于大量的循證醫(yī)學證據(jù)，目前MHT相關(guān)的指南均已明確指出，除了現(xiàn)患乳腺癌和乳腺癌史之外，乳腺的良性腫瘤、家族乳腺癌史都不是MHT的禁忌，MHT本身與乳腺癌風險并不確定。2017年NAMS激素治療聲明中指出[9]：對于有乳腺癌家族史的女性或因BRCA1或2基因突變而進行卵巢切除術(shù)的女性，MHT的使用不會進一步增加患乳腺癌的風險。既往認為MHT與乳腺癌相關(guān)主要有兩個方面的因素：一是統(tǒng)計中的混雜因素，患者體重增加、缺乏鍛煉和飲酒等不良生活方式對乳腺癌風險與MHT可能導(dǎo)致乳腺癌的風險相似或更高；更重要的是以往MHT中孕激素大多使用MPA，多項臨床研究都發(fā)現(xiàn)超過5年以上的MPA使用會增加乳腺癌風險?，F(xiàn)今常用的孕激素已多為天然或接近天然的孕激素，乳腺癌風險已經(jīng)大大減少，根據(jù)目前的研究結(jié)果，可以通過優(yōu)化藥物組合使MHT的乳腺癌風險最小化。對于絕經(jīng)后婦女，在有適應(yīng)證而無禁忌證的情況下，絕經(jīng)后越早并長期應(yīng)用MHT其獲益才會最大化。

2.2.2 絕經(jīng)激素治療與子宮內(nèi)膜癌 第一個正式用于雌激素補充治療(estrogen replacement therapy,ERT)的藥物就是在1942年的CEE。從此，ERT正式用于臨床并被越來越多婦女接受。正當婦女們享受雌激素為她們帶來的愉悅和生活質(zhì)量改善的同時，卻發(fā)現(xiàn)應(yīng)用雌激素的婦女發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風險增加了。此次恐慌影響重大而深遠，曾一度使MHT的使用率下降了40%。實際上現(xiàn)在的婦產(chǎn)科醫(yī)生都知道，在無孕激素拮抗的雌激素長期作用下，子宮內(nèi)膜可增生，甚至癌變。

自20世紀80年代以后，對存有子宮的婦女在應(yīng)用雌激素時均配伍使用孕激素的研究結(jié)果表明：每個周期使用孕激素達10～14天，可將子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風險降低到一般人群的水平。薈萃分析表明，連續(xù)聯(lián)合及序貫療法中每周期孕激素使用10天，則風險低于非MHT組(Archer DF等，2001)[10]。上述研究結(jié)果在一定程度上消除了MHT可能增加子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風險的顧慮。1971年國際健康基金會在日內(nèi)瓦召開了首次關(guān)于雌激素補充治療大會，正式強調(diào)了對有子宮的婦女補充雌激素的同時也應(yīng)周期性地加用孕激素。幾十年的臨床觀察的確證實了聯(lián)合應(yīng)用雌、孕激素不再增加子宮內(nèi)膜癌的風險。

此外，MHT與卵巢癌的風險評估，Lee AW等[11]的研究顯示：絕經(jīng)后持續(xù)使用雌激素-黃體酮聯(lián)合治療與卵巢總體風險增加無關(guān)(OR=0.85,95%CI=0.72-1.0)，黏液性卵巢癌的風險降低(OR=0.40,95%CI=0.18-0.91)，其他主要的卵巢癌組織型沒有顯示出相關(guān)性(子宮內(nèi)膜樣:OR=0.86,95%CI=0.57-1.3，透明細胞:OR=0.68,95%CI=0.40-1.2;血清:OR=0.98,95%CI=0.80- 1.2)。

2.3 大眾對絕經(jīng)激素治療發(fā)胖的擔心

傳統(tǒng)觀念認為口服激素會令人發(fā)胖，其實大眾所認為的激素多指糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素能夠促進蛋白質(zhì)的分解，使糖異生增加，機體內(nèi)血糖升高，增加了胰島素抵抗的風險，故易引起發(fā)胖。女性到絕經(jīng)年齡，由于雌激素的缺乏會導(dǎo)致糖和脂肪代謝的紊亂，從而絕經(jīng)女性更容易變胖，而激素治療本身并不使其發(fā)胖，相反激素治療會降低體內(nèi)的血脂水平、輔助調(diào)節(jié)體內(nèi)脂肪分布。

Lee CG等[12]對69例婦女前瞻性隨訪發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)過渡期會使體重、軀干脂肪比例、內(nèi)臟脂肪含量、皮下脂肪含量均顯著增加，但內(nèi)臟脂肪含量增加幅度最大(21%)；Toth MJ等[13]進行的一項橫斷面研究顯示：與絕經(jīng)前婦女相比，絕經(jīng)后婦女軀干脂肪增加36%，腹內(nèi)脂肪面積增加49%，腹壁皮下脂肪面積增加22%；臨床研究表明，內(nèi)臟脂肪過多的個體患2型糖尿病風險增加，血甘油三酯及膽固醇水平升高，是心血管疾病的獨立危險因素；由此可見，絕經(jīng)是女性發(fā)胖的不利因素，并非激素本身[14]。基礎(chǔ)研究顯示，雌激素通過調(diào)節(jié)肝細胞糖異生過程、脂肪細胞內(nèi)脂肪形成及脂肪分解過程、脂肪細胞及骨骼肌細胞對葡萄糖的攝取過程、胰島β細胞分泌胰島素過程及中樞神經(jīng)系統(tǒng)食欲及能量消耗等環(huán)節(jié)，發(fā)揮對代謝的調(diào)節(jié)作用[15]。小鼠模型研究顯示，與對照組相比，切除雙側(cè)卵巢后的小鼠體重及內(nèi)臟脂肪顯著增加，而切除卵巢的同時給予ERT(17β雌二醇，經(jīng)皮下途徑，30 ug/kg)的小鼠，體重及內(nèi)臟脂肪下降[16]。關(guān)于激素補充治療對胰島素抵抗的影響結(jié)果存在差異，但Meta分析的結(jié)果顯示激素補充治療可降低胰島素抵抗[17]。此外，口服和經(jīng)皮途徑ERT均可以降低低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、脂蛋白(a)水平，但口服途徑同時可升高高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)及甘油三酯水平，而經(jīng)皮途徑無此作用，提示口服雌激素補充治療在發(fā)揮雌激素對代謝的作用的同時，其肝臟首過效應(yīng)也對代謝過程產(chǎn)生影響?？傊?，目前認為內(nèi)臟脂肪沉積增加是絕經(jīng)過渡期及絕經(jīng)婦女代謝改變的中心環(huán)節(jié)，其通過免疫反應(yīng)的改變，導(dǎo)致了胰島素抵抗、血脂異常、2型糖尿病及代謝綜合征的發(fā)生率增加。

女性絕經(jīng)前冠心病的發(fā)病率僅為同年齡男性的10%～30%，但絕經(jīng)后55～70歲左右男女發(fā)病率幾乎沒有差異，雌激素在絕經(jīng)前對女性心血管系統(tǒng)存在明確的保護作用[18]。20世紀90年代起，全球進行了幾項大規(guī)模隨機對照試驗，較為著名的有雌孕激素補充治療研究(HERS)和WHI[19]。但研究結(jié)果卻與觀察性研究大相徑庭，MHT似乎并不能改善心血管健康。但隨后的分析得出，這些RCT由于研究設(shè)計問題，募集的是平均65歲以上的老年人，研究對象多已存在不同程度的心血管病理改變，其年齡和身體狀況已經(jīng)不適合作為雌激素對心血管事件的一級預(yù)防作用。在絕經(jīng)的早期，心血管病變尚未發(fā)生或處在初級階段，MHT可以有效地延緩甚至逆轉(zhuǎn)血管病變進展。如果心血管已經(jīng)出現(xiàn)了粥樣硬化斑塊這類改變，雌激素已不能逆轉(zhuǎn)這種病理改變。如果對于WHI研究的人群進行再分層，就會發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)10年內(nèi)開始MHT的女性冠脈事件發(fā)生率遠低于安慰劑對照組，但絕經(jīng)20年后再用雌激素，則高于對照組[20]。

在丹麥進行的DOPS研究納入了1 006例年齡45～58歲的健康婦女，隨機分為MHT治療組和不接受任何治療的對照組，觀察10年后發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后早期開始接受MHT治療的婦女，死亡、心衰和心肌梗塞發(fā)生的危險性明顯下降，總死亡率下降43%，冠心病發(fā)生率下降52%，而癌癥、中風和深靜脈栓塞的危險性并無顯著上升[21]。IMS 2016年提出60歲以前的婦女及早啟動激素補充治療可以減低心血管疾病和全因死亡率[22]。Stute P等[23]的薈萃分析顯示：絕經(jīng)后早期開始MHT總體死亡率有顯著的下降，使用持續(xù)時間越長，生存時間越長，MHT持續(xù)10年的效果尤其顯著；總之，長期使用MHT和絕經(jīng)后早期開始使用MHT的總死亡率均顯著降低?！吨袊^經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療指南(2018)》指出：推薦在卵巢功能衰退后盡早啟用MHT，年齡小于60歲或絕經(jīng)10年以內(nèi)，其受益/風險比最高[24]。絕經(jīng)后早期應(yīng)用MHT是預(yù)防老年慢性代謝性疾病的最有效方法。

3 絕經(jīng)激素治療未來展望

從上述的爭議可以看出，雖然目前的主流觀點是MHT在醫(yī)生指導(dǎo)下，在適宜人群中盡早開始，是利大于弊的。但MHT遠未達到至臻完善的程度，只有更多、更充分的臨床證據(jù)才能給予臨床工作者正確的指導(dǎo)，盡量減少MHT的弊端，給廣大的婦女帶來最大的收益。溫故而知新，我們希望從回顧絕經(jīng)相關(guān)MHT的歷史出發(fā)，總結(jié)經(jīng)驗教訓(xùn)，分析現(xiàn)狀，展望未來，以循證醫(yī)學為證據(jù)，使MHT逐步完善。

正確的臨床決策基于強有力的臨床證據(jù)，在MHT的應(yīng)用方面，以下幾方面的循證醫(yī)學證據(jù)是目前研究重點：① 絕經(jīng)早期(過渡期)開始MHT的長期研究。絕經(jīng)早期開始MHT的治療對婦女的相對益處更多，對于預(yù)防骨質(zhì)疏松、心血管疾病及神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用優(yōu)于絕經(jīng)晚期或絕經(jīng)多年啟動MHT；② 低劑量的研究：探討對各系統(tǒng)均有保護作用而最小弊端的雌激素和孕激素最佳劑量。減少劑量后是否依然能帶來治療效果并能減少不良作用；③ 孕激素的研究：孕激素的種類可能對乳腺癌的發(fā)生率以及心血管系統(tǒng)的保護具有不同效果，目前可能的研究方向是天然或近天然的孕激素、替勃龍，以及宮內(nèi)孕激素釋放系統(tǒng)，某些新型孕激素還可能對心血管系統(tǒng)有額外益處；④ 不同給藥途徑的研究：避免肝臟首過效應(yīng)，經(jīng)皮途徑的雌激素及孕激素可能對靜脈血栓高危人群更適合；另外還有研究提示，經(jīng)皮吸收雌激素可能不增加乳腺癌發(fā)生率；⑤ 非激素類藥物：開發(fā)能解決絕經(jīng)相關(guān)問題的非激素代用品以適應(yīng)雌孕激素禁忌或不愿使用者的需求。

絕經(jīng)是每位女性到一定年齡后必然要經(jīng)歷的過程，其實質(zhì)就是卵巢功能衰竭造成的雌激素缺乏，從而引發(fā)一系列的病癥。絕經(jīng)的相關(guān)癥狀在不同程度上影響著絕經(jīng)期女性的身心健康，MHT不僅是緩解絕經(jīng)期癥狀最有效的措施，還可有效地預(yù)防骨質(zhì)疏松和心血管疾病，從而整體改善絕經(jīng)期婦女的生命質(zhì)量。隨著中國社會老齡化的不斷加劇，會有越來越多的絕經(jīng)期女性希望尋求MHT。在指南指導(dǎo)下，在適宜人群中，開展MHT的應(yīng)用，既可以緩解更年期相關(guān)癥狀，也能在一定程度上預(yù)防代謝性疾病，提高和改善其生活質(zhì)量，從而造福于廣大的中老年婦女。