歐洲藥品管理局應(yīng)對甲型H1N1流感大流行的結(jié)果報(bào)告及經(jīng)驗(yàn)總結(jié)回顧

江征，徐苗

中國食品藥品檢定研究院，北京 102629

面對大流行傳染病，集中調(diào)動(dòng)資源，快速開發(fā)、審批以及生產(chǎn)安全有效的抗病毒藥物和疫苗制品可能成為有效控制大流行的策略之一。歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）作為歐洲聯(lián)盟成員之一，在2009—2010年應(yīng)對甲型H1N1流感大流行期間，主體參與了大流行流感疫苗和抗病毒藥物審批及監(jiān)督，憑借清晰明確的危機(jī)管理制度，創(chuàng)新的模擬概念和快速評估程序，有效的藥品安全監(jiān)測體系，良好高效的溝通合作和信息共享機(jī)制，成功地促進(jìn)了大流行流感疫苗和抗病毒藥物的快速批準(zhǔn)和使用，也為防備和應(yīng)對下一場大流行病積累了一定的經(jīng)驗(yàn)。

本文對EMA在2009年4月27日（WHO正式宣布流感新病毒的第2天）至2010年3月期間所開展的活動(dòng)結(jié)果和在此過程中的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，以及據(jù)此提出的改進(jìn)建議進(jìn)行回顧，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 背景

2009年4月，墨西哥和美國發(fā)現(xiàn)了一種新的可能引發(fā)大流行的流感病毒株。隨后新毒株被確定為H1N1，2009年6月，WHO將疫情定性為大流行狀態(tài)（下文簡述為H1N1大流行）。EMA于2003年開始運(yùn)作，2005年正式成立，作為歐洲共同體進(jìn)程的一部分，與歐洲委員會(huì)（European Commission，EC）、歐洲聯(lián)盟成員國和歐洲疾病預(yù)防和控制中心（European Centre for Disease Prevention and Control，ECDC）展開合作，在H1N1大流行時(shí)期負(fù)責(zé)大流行疫苗和抗病毒藥物批準(zhǔn)及監(jiān)督。

EMA在大流行期間開展的主要活動(dòng)包括：對在所有歐盟成員國使用的大流行性流感疫苗的批準(zhǔn)數(shù)據(jù)進(jìn)行快速審查；持續(xù)監(jiān)測集中批準(zhǔn)的大流行性流感疫苗和抗病毒藥物的安全性；必要時(shí)建議改變這些藥物的使用或獲批狀態(tài)；與歐洲合作伙伴聯(lián)絡(luò)，包括歐盟委員會(huì)、歐盟成員國中監(jiān)管機(jī)構(gòu)（如ECDC）、國際合作伙伴（如WHO）和非歐盟國家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，以確保及時(shí)的信息交流和協(xié)調(diào)大流行有關(guān)的活動(dòng)；向公眾、保健專業(yè)人員和媒體傳播有關(guān)其活動(dòng)的信息［1］。

2 大流行前的活動(dòng)

EMA針對大流行的準(zhǔn)備工作集中在其職權(quán)范圍內(nèi)的議題上，即為大流行期間疫苗的批準(zhǔn)和對疫苗收益/風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)測提供科學(xué)建議。作為前期準(zhǔn)備工作的一部分，EMA還與產(chǎn)業(yè)界就大流行性流感疫苗的研制進(jìn)行了多年的探討。此外，對在大流行病期間可能使用的抗病毒藥物進(jìn)行了審查［2］。

2.1危機(jī)管理計(jì)劃 2006年EMA實(shí)施危機(jī)管理計(jì)劃，概述支持流感大流行相關(guān)進(jìn)程的管理架構(gòu)和詳細(xì)程序，涉及：①通過集中程序快速審批大流行性流感疫苗；②對集中獲批的流感疫苗和抗病毒藥物開展上市后跟蹤（包括評估安全信號），評估使用非集中程序或集中程序批準(zhǔn)的抗病毒藥物的有效原料產(chǎn)生的安全信號。

該計(jì)劃還規(guī)定了指導(dǎo)EMA在大流行期間開展溝通交流活動(dòng)的兩項(xiàng)關(guān)鍵原則，并在大流行危機(jī)溝通計(jì)劃中得到進(jìn)一步完善。這兩項(xiàng)關(guān)鍵原則為：①明確告知EMA在大流行情況下與藥品有關(guān)的具體責(zé)任，不應(yīng)侵犯其他國家伙伴的活動(dòng)及職責(zé)；②協(xié)調(diào)開展與合作伙伴之間恰當(dāng)有效的溝通交流，以確保整個(gè)歐盟的信息連貫一致。

2.2通過集中程序快速批準(zhǔn)大流行流感疫苗 EMA和EC制定了評估大流行流感疫苗的具體指南。基于數(shù)十年季節(jié)性流感疫苗的經(jīng)驗(yàn)，采用創(chuàng)新的“大流行核心檔案”方法，旨在加快對大流行性流感疫苗的科學(xué)評估，以便能夠在大流行流感高峰出現(xiàn)之前批準(zhǔn)疫苗。評估程序涉及：①流行病間期，提交和評估大流行核心檔案，目的是在大流行之前批準(zhǔn)一種模擬疫苗。該模擬疫苗含有一種大多數(shù)人尚未接觸過（免疫空白）但可能會(huì)引起大流行的流感病毒株。模擬疫苗從其組成［抗原含量、輔料和佐劑系統(tǒng)（如果使用）］、制造和質(zhì)控方面模仿未來大流行性流感疫苗，其生產(chǎn)方式與最終大流行性疫苗的生產(chǎn)方式相同，差別是不包含來自實(shí)際大流行毒株的抗原。②一旦大流行開始，提交和評估由推薦的大流行毒株取代模擬疫苗毒株的數(shù)據(jù)，作為對最初模擬疫苗上市許可的一種變更。

評估程序指南的制定基于以下原則：①接種對象對模擬疫苗中含有的未接觸過的毒株的免疫應(yīng)答情況，可用于預(yù)測同一疫苗變更毒株后的免疫效果。②模擬疫苗的臨床研究安全性數(shù)據(jù)可被用于預(yù)測變更毒株后同一疫苗的安全性。

實(shí)際應(yīng)用中，安全性和免疫原性數(shù)據(jù)由模擬疫苗生成，并外推到包含大流行毒株的同種疫苗。使用新毒株產(chǎn)生的補(bǔ)充臨床研究數(shù)據(jù)在“滾動(dòng)審評”中提交和評估，并在獲批后補(bǔ)充安全性數(shù)據(jù)。

一些模擬疫苗含有佐劑以增強(qiáng)免疫反應(yīng)，從而允許使用較低劑量的抗原。這符合WHO關(guān)于在全球流感疫苗生產(chǎn)能力有限的大流行背景下節(jié)約抗原配方的建議。大流行的經(jīng)驗(yàn)表明，使用佐劑有助于在高需求的情況下最大限度地增加人口可用的疫苗劑次。

H1N1大流行性流感疫苗獲批時(shí)，EMA網(wǎng)站同時(shí)公布了詳細(xì)的解釋文件闡述大流行流感疫苗批準(zhǔn)的理由。

在2004—2009年H1N1流感大流行開始期間，4種模擬疫苗通過集中程序在歐盟獲得了批準(zhǔn)。同時(shí)在大流行開始后制定了快速審批大流行性疫苗的相關(guān)指導(dǎo)文件，這一“緊急”程序?qū)⒃u估的時(shí)限從210 d縮短至70 d。

2.3對集中獲批的抗病毒藥物的變化實(shí)施快速跟蹤機(jī)制 EMA制定了具體程序，確保對集中獲批的抗病毒藥物的變化進(jìn)行快速評估，同時(shí)伴隨及時(shí)快速溝通評估結(jié)果。

2.4藥物警戒 準(zhǔn)備工作還包括由所有大流行性疫苗的上市許可持有人開展的特定的藥物警戒活動(dòng)。在大流行之前發(fā)布的核心風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃［3］中對此作了說明，包括：①加強(qiáng)自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)，如使用基于網(wǎng)絡(luò)的報(bào)告渠道，并明確需要密切監(jiān)測的特別關(guān)注不良事件（advers events of special interests，AESIs）；②簡化形式但更頻繁地提交定期安全性更新報(bào)告（periodic safety update reports，PSUR），每月審查上市許可持有人收到的安全數(shù)據(jù)；③上市后的安全性和有效性研究，包括針對每種疫苗開展包含9 000名受試者的強(qiáng)制性安全研究。

EMA的藥物警戒工作組（Pharmacovigilance Working Group，PhVWP）和ECDC還就疫苗的風(fēng)險(xiǎn)收益監(jiān)測進(jìn)行了早期討論，包括安全性和有效性研究方案，并于2009年10月發(fā)表了《歐洲甲型H1N1流感疫苗安全監(jiān)測戰(zhàn)略》［4］。

此外，針對大流行流感的所有抗病毒藥物（奧司他韋、扎那米韋、金剛烷胺和金剛乙胺）的上市許可持有人應(yīng)開展的具體藥物警戒活動(dòng)同樣進(jìn)行了討論，包括：①大流行安全報(bào)告，針對特定的安全問題，每2周或每月對上市許可持有人收到的安全數(shù)據(jù)進(jìn)行審查；②集中協(xié)調(diào)針對大流行流感抗病毒藥物的所有安全評估。

國家主管當(dāng)局（National Competent Authorities，NCAs）層面也開展了一定的準(zhǔn)備活動(dòng)，特別是需要處理大量自發(fā)不良反應(yīng)報(bào)告時(shí)，一些成員國設(shè)立了專門處理這一流行病的工作組。

3 大流行期間的活動(dòng)成果

EMA自2003年以來的準(zhǔn)備活動(dòng)非常有效果。準(zhǔn)備期間預(yù)見的計(jì)劃和程序經(jīng)受住了大流行的考驗(yàn)。2009年4月27日應(yīng)對H1N1大流行的活動(dòng)開始后，這些準(zhǔn)備計(jì)劃就迅速發(fā)揮作用，幫助在歐盟調(diào)動(dòng)了適當(dāng)?shù)馁Y源。疫情暴發(fā)的初期，大流行的潛在嚴(yán)重程度很難被評估，EMA的任務(wù)是確保在最壞的情況出現(xiàn)時(shí)，能夠到位必要的措施，保證流感疫苗盡快獲得批準(zhǔn)使用。

總體上活動(dòng)實(shí)現(xiàn)了預(yù)期目標(biāo)。該機(jī)構(gòu)及其委員會(huì)、工作組/小組和來自歐洲成員國網(wǎng)絡(luò)的專家，成功地在確定新病毒株后的5個(gè)月內(nèi)促成了大流行流感疫苗的上市。歐盟委員會(huì)在幾天內(nèi)相繼發(fā)布了這些疫苗的相關(guān)委員會(huì)批準(zhǔn)決定?；谀壳耙呙缟a(chǎn)的技術(shù)考慮，審查的時(shí)限不可能再縮短，因此這種短時(shí)間內(nèi)的密集活動(dòng)，對歐洲監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)在資源、組織和協(xié)調(diào)方面均構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)。EMA及其網(wǎng)絡(luò)展現(xiàn)出的彈性和韌性，表明它們有能力長期為大流行提供資源，并響應(yīng)要求開展包括藥物警戒在內(nèi)的密集的大流行活動(dòng)。

在整個(gè)過程中，EMA遵守嚴(yán)格的行為守則，根據(jù)其關(guān)乎利益沖突的政策，密切維護(hù)監(jiān)管系統(tǒng)的獨(dú)立性，并向公眾通報(bào)與大流行疫苗和抗病毒藥物的批準(zhǔn)和監(jiān)督有關(guān)的所有主要程序。

在大流行期間，該機(jī)構(gòu)與歐洲和包括WHO在內(nèi)的國際相關(guān)組織伙伴密切合作。歐盟藥品系統(tǒng)能夠?qū)@場公共衛(wèi)生危機(jī)作出適當(dāng)反應(yīng)，也進(jìn)一步證明了其穩(wěn)健性和良好運(yùn)作。在巨大壓力下取得的成果也是基于成員國主管當(dāng)局、歐共體和歐洲疾控中心的持續(xù)合作和承諾。取得的成績?nèi)缦隆?/p>

3.1大流行疫苗的獲批

3.1.1獲批5種疫苗 一旦大流行甲型H1N1毒株被確定，3種已獲批的模擬疫苗被轉(zhuǎn)化為大流行性流感疫苗，分別是在2009年9月29日獲得了引入大流行病毒株的變更授權(quán)的Focetria和Pandemrix，及2009年10月6日變更批準(zhǔn)的Celvapan。另外通過“緊急”程序還處理了2種疫苗Arepanrix和Humenza，并分別于2010年3和6月獲得批準(zhǔn)。

3.1.2成功的模擬概念 批準(zhǔn)模擬疫苗的方法非常有效，被證明是歐盟批準(zhǔn)H1N1疫苗的最快途徑。模擬疫苗的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來自健康成人以及大流行開始時(shí)獲得的一些兒科數(shù)據(jù)，但某些年齡段兒童和孕婦使用模擬疫苗的臨床數(shù)據(jù)尚且空白，這些人群也是H1N1流感大流行確定的特定高危人群。在審批以推薦的大流行毒株取代模擬疫苗株的變更時(shí)，這些空白導(dǎo)致早期H1N1大流行疫苗的使用建議受到一些限制。隨后，作為“滾動(dòng)審查”進(jìn)程的一部分，以分階段的方式進(jìn)一步提交的補(bǔ)充數(shù)據(jù)，使得能夠在批準(zhǔn)后幾周內(nèi)澄清疫苗的使用條件。

3.1.3與醫(yī)藥行業(yè)的互動(dòng) EMA在準(zhǔn)備階段與制藥業(yè)進(jìn)行互動(dòng)，目的是確保對方事先明確了解必要的要求，以便在發(fā)生大流行病時(shí)能夠很容易地執(zhí)行這些要求；確保制藥公司能夠提供變更所需信息，以便將模擬疫苗轉(zhuǎn)化為大流行疫苗，這對成功、及時(shí)地批準(zhǔn)大流行疫苗非常有幫助。此外還要求企業(yè)提供產(chǎn)品信息的23種歐盟語言的譯文，確保其格式適合在加緊的時(shí)間框架內(nèi)（在通過意見后幾天內(nèi)）出版。

3.1.4疫苗的有效性 所有大流行疫苗的最終獲批是基于在引入大流行毒株后疫苗的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出令人滿意的免疫反應(yīng)，即效力指標(biāo)。集中批準(zhǔn)的H1N1大流行疫苗的效益風(fēng)險(xiǎn)情況，按照在大流行前議定的程序進(jìn)行充分評估。然而疫苗有效性僅能在使用期間進(jìn)行監(jiān)測。ECDC獨(dú)立主導(dǎo)的有效性研究（在本報(bào)告截止日期之后報(bào)告）證實(shí)了這些產(chǎn)品的高水平的有效性。

3.2抗病毒藥物

3.2.1延長奧司他韋和扎那米韋的保質(zhì)期 2009年5月，人用藥品委員會(huì)（Committee for Human Medicinal Products，CHMP）建議將奧司他韋膠囊的保質(zhì)期從5年延長到7年。同時(shí)根據(jù)互認(rèn)程序，吸入用扎那米韋粉（瑞樂沙）的保質(zhì)期也從5年延長到7年。

3.2.2高危人群使用指南 2009年5至9月間，CHMP發(fā)布了關(guān)于在高危人群（如1歲以下兒童、孕婦和哺乳期婦女）中使用奧司他韋的指南。委員會(huì)為兒童提供了治療和預(yù)防這一流行病的劑量建議，并提供了將膠囊臨時(shí)配成合適的口服溶液服用的指導(dǎo)。委員會(huì)還審查了孕婦使用奧司他韋的數(shù)據(jù)，并得出孕婦和哺乳期婦女在大流行情況下可以使用的結(jié)論。

3.2.3首個(gè)歐盟“同情用藥”程序 2010年初，CHMP根據(jù)第726/2004號條例（EC）第83（3）條處理了歐盟首個(gè)“同情用藥”程序，即批準(zhǔn)因疑似或確診H1N1大流行感染而危及生命的危重成人及1歲以上兒童使用奧司他敏和扎那米韋靜脈注射制劑。

3.3藥物警戒 歐洲藥物警戒系統(tǒng)有效地監(jiān)測了H1N1大流行流感疫苗和抗病毒藥物的安全性。有效地應(yīng)對了突然增加的自發(fā)不良反應(yīng)報(bào)告，并迅速提供了高質(zhì)量的信息，以支持檢測和評估潛在的安全問題。

一旦疫苗獲得批準(zhǔn)和使用，所有制造商均按照商定的時(shí)間表提供了簡化的PSUR，并同意進(jìn)行適當(dāng)?shù)纳鲜泻蟀踩芯俊?/p>

在EudraVigilance（歐洲藥物疑似不良反應(yīng)的信息系統(tǒng)）及時(shí)收到的藥物自發(fā)不良反應(yīng)報(bào)告，由EMA出具EudraVigilance反應(yīng)監(jiān)測報(bào)告［5-6］，并每周向所有成員國傳送，為NCAs提供歐洲視角的數(shù)據(jù)解釋。

成立了大流行病藥物警戒快速反應(yīng)專家組（Pandemic Pharmacovigilance Rapid Response Expert Group，PREG），每周評估安全信號，回應(yīng)衛(wèi)生部的關(guān)切，并提供溝通建議。NCAs利用歐盟快速警報(bào)和非緊急信息系統(tǒng)，基于本國報(bào)告的不良反應(yīng)，迅速溝通相關(guān)安全關(guān)切。PREG立即關(guān)注了這些安全問題。

藥物警戒信息發(fā)布在EMA的網(wǎng)站上，包括最新報(bào)告。此外，許多NCAs還創(chuàng)建了一個(gè)專門針對大流行病的網(wǎng)站，提供有關(guān)不良反應(yīng)的信息和其他有用網(wǎng)站的鏈接。

3.4溝通交流

從2009年4月29日星期三網(wǎng)站發(fā)布第1個(gè)與大流行流感有關(guān)的新聞開始，EMA相繼提供了H1N1大流行流感管理活動(dòng)所有主要環(huán)節(jié)的信息。

關(guān)于大流行病和在人口中使用大流行疫苗和抗病毒藥物的科學(xué)信息最初非常有限，隨著形勢的發(fā)展迅速累積。在大流行的早期階段，溝通活動(dòng)主要集中在抗病毒藥物上。自2009年7月起，對大流行流感疫苗的評估成為焦點(diǎn)，隨之越來越多的新的信息也以多種不同形式提供，包括解釋性科學(xué)文件［7-8］、出版物、問答文件和網(wǎng)站發(fā)表的新聞稿等。

大流行期間的高度不確定性是所有參與大流行病管理的各方面臨的共同挑戰(zhàn)。EMA開展工作的背景是公眾非常需要和期望得到明確的公共衛(wèi)生建議，如在兒童和孕婦中的使用建議，或給藥劑量建議。與此同時(shí)，“滾動(dòng)審查”的性質(zhì)意味著資料一旦獲得即被提交和評估。因此，在評估過程的早期階段，CHMP必須采取謹(jǐn)慎的科學(xué)建議，盡管這些建議并不總是完全符合利益相關(guān)者的期望。

3.4.1微網(wǎng)站 從2009年9月26日起，EMA設(shè)立了一個(gè)專門的微型網(wǎng)站，在入口頁面上顯著標(biāo)記大流行高峰期間的活動(dòng)情況，旨在提供對該機(jī)構(gòu)所有新聞的直接訪問，并以對公眾友好的方式提供詳細(xì)的背景信息，說明EMA在管理大流行流感方面的作用以及疫苗和抗病毒藥物批準(zhǔn)及監(jiān)督的管理程序。這個(gè)微型網(wǎng)站應(yīng)用廣泛，2009年11月訪客數(shù)量達(dá)到頂峰（最受歡迎頁面點(diǎn)擊量約5萬次）。

3.4.2產(chǎn)品信息 每一種疫苗的產(chǎn)品信息均以歐盟所有官方語言進(jìn)行編寫，從機(jī)構(gòu)主頁可以方便訪問到。該機(jī)構(gòu)實(shí)施了即時(shí)公布和不斷更新審評意見的程序，確保整個(gè)歐盟醫(yī)生和患者從中獲取最新產(chǎn)品信息。此外，在發(fā)表意見時(shí)還公布了產(chǎn)品信息的變更情況，目的是使網(wǎng)站用戶能夠清楚地了解到產(chǎn)品信息隨著“滾動(dòng)審查”的演變過程。此外，EMA還加快出版所有大流行藥物的歐洲公共評估報(bào)告（European Public Assessment Reports，EPARs），持續(xù)提供關(guān)于審評意見的科學(xué)依據(jù)的信息。

3.4.3大流行藥物警戒更新 在2009年12月至2010年8月期間，EMA在其網(wǎng)站上發(fā)布大流行藥物警戒的更新信息（每周更新1次，在2010年3月后每2周更新1次），提供暴露估計(jì)數(shù)、EudraVigilance中可用的藥物警戒數(shù)據(jù)摘要和信號審查結(jié)論。以前所未有的透明度和開放度提供了相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)告及其評估的資料。事實(shí)證明藥物警戒更新報(bào)告是處理大流行疫苗和抗病毒藥物安全問題的一個(gè)非常有效的工具。EMA收到的幾乎所有與安全有關(guān)的問題均可以根據(jù)報(bào)告作出答復(fù)。

3.4.4早期通知系統(tǒng) 在發(fā)布通訊材料之前，EMA利用其內(nèi)部“早期通知系統(tǒng)”，通知?dú)W洲監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)的合作伙伴以及歐盟委員會(huì)和其國際伙伴［9-10］，通常在CHMP會(huì)議召開前1周。早期通知系統(tǒng)涉及歐盟委員會(huì)、ECDC、NCAs、WHO和非歐盟監(jiān)管機(jī)構(gòu)，包括瑞士藥物管理局、美國FDA和加拿大衛(wèi)生部等。

4 經(jīng)驗(yàn)總結(jié)

2009年H1N1流感大流行檢驗(yàn)了以前制定的準(zhǔn)備計(jì)劃，EMA從其活動(dòng)中吸取的主要經(jīng)驗(yàn)如下。

4.1準(zhǔn)備

準(zhǔn)備計(jì)劃成功地促進(jìn)了大流行疫苗的供應(yīng)。但仍有一些方面需要調(diào)整和改進(jìn)。

4.1.1“模擬”方法 應(yīng)審查“模擬”辦法，使之具有更大的靈活性，不單適用于WHO宣布的大流行病第6階段，也適用于不同嚴(yán)重程度的不同大流行病情況（視是否具備適當(dāng)?shù)膰?yán)重程度指標(biāo)而定）。所選擇方法應(yīng)該有內(nèi)置的審查機(jī)制，以便在獲得更多的關(guān)于疾病、目標(biāo)群體和嚴(yán)重程度的數(shù)據(jù)時(shí)促進(jìn)適用性。今后EMA的計(jì)劃應(yīng)納入可與WHO各階段（大流行前后）相聯(lián)系的適當(dāng)觸發(fā)點(diǎn)，并繼續(xù)根據(jù)任何經(jīng)修訂的WHO和歐洲大流行病指導(dǎo)的補(bǔ)充需要，修訂EMA準(zhǔn)備計(jì)劃。

所采用的策略應(yīng)確保在所有可能的目標(biāo)群體中更充分地獲得不同潛在大流行性流感毒株的數(shù)據(jù)，必要時(shí)可使用佐劑。雖然公認(rèn)大流行流感疫苗株是新的，但了解不同目標(biāo)群體對不同毒株的免疫反應(yīng)，可幫助預(yù)測使用大流行毒株的適當(dāng)疫苗的最佳設(shè)計(jì)，從而在獲得使用新毒株的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)前提出劑量建議。在提供關(guān)于清晰明確的使用條件信息與獲得在所有目標(biāo)群體中大流行毒株的完整數(shù)據(jù)之間仍存在公認(rèn)的差距。即使在這一過渡時(shí)期，上述措施也應(yīng)縮小這一差距，并幫助提出更好的建議。

應(yīng)建立能夠進(jìn)一步加快大流行疫苗批準(zhǔn)的機(jī)制，尤其是應(yīng)更好地協(xié)調(diào)毒株和試劑的供應(yīng)；標(biāo)準(zhǔn)化臨床試驗(yàn)程序，以確保及時(shí)開始試驗(yàn)和更早獲得數(shù)據(jù)；促進(jìn)在歐盟當(dāng)?shù)毓芾淼膫惱砼鷾?zhǔn)，特別是為兒童和孕婦進(jìn)行的研究。在大流行期間，還必須盡早獲得關(guān)于病毒株、疾病嚴(yán)重程度、對新毒株的先天群體免疫情況以及季節(jié)性/其他流感疫苗的交叉保護(hù)數(shù)據(jù)，以指導(dǎo)疫苗選擇和接種策略，與ECDC和WHO開展討論，以便更清楚地了解如何實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。

此外，EMA應(yīng)與歐共體一起審查擬定策略的法律監(jiān)管框架，以確保批準(zhǔn)大流行疫苗的立法規(guī)定能夠適應(yīng)必要的變化，并仍然能夠以透明的方式支持迅速獲批。

4.1.2執(zhí)行層面 應(yīng)審查在大流行病期間的日常工作程序，特別是大流行病工作團(tuán)隊(duì)和PREG的運(yùn)作方式，以及他們與各委員會(huì)和其他工作組的聯(lián)系，以便加以優(yōu)化。還應(yīng)審查處理上市許可持有人和申請人提交資料的程序，以及在“滾動(dòng)審查”中評估這些資料的程序，以便能夠?qū)ζ浼右孕薷膩碜畲笙薅鹊乩肊MA和合作伙伴NCAs的現(xiàn)有資源。

4.2合作 歐盟各伙伴（包括歐共體、NCAs、EMA、ECDC和國家公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)（National Public Health Agencies，PHAs）的各自角色需要明確并清楚傳達(dá)。在2009年H1N1大流行之前，EMA與歐盟成員國的公共衛(wèi)生當(dāng)局沒有建立聯(lián)系，而這些當(dāng)局也不是機(jī)構(gòu)的主要受眾。在大流行病期間，機(jī)構(gòu)通過一個(gè)由歐共體協(xié)調(diào)的小組與歐洲PHAs進(jìn)行了溝通。在規(guī)劃適當(dāng)?shù)谋O(jiān)管策略時(shí)，與PHAs就在特定時(shí)間點(diǎn)（包括大流行前、大流行期間和大流行后）選擇疫苗以及相應(yīng)的目標(biāo)接種群體方面進(jìn)行討論至關(guān)重要。

歐盟主要利益有關(guān)方之間需更好地協(xié)調(diào)溝通活動(dòng)。同時(shí)有必要采取共同策略，如疫苗接種戰(zhàn)略和數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)（接種人數(shù)、疫苗效力、懷孕登記和疾病發(fā)病率背景）。

歐洲藥品質(zhì)量局等主要合作伙伴的更多參與將有助于處理大流行流感疫苗批簽發(fā)、疫苗效力檢測以及審查大流行疫苗免疫應(yīng)答評估標(biāo)準(zhǔn)等有關(guān)問題。

與WHO建立信息共享協(xié)議，優(yōu)化合作并保障今后更密切的工作關(guān)系。疫苗生產(chǎn)中遇到的一些瓶頸是毒株和試劑的可用性，今后應(yīng)與WHO討論如何改進(jìn)這一點(diǎn)。

建議歐盟監(jiān)管機(jī)構(gòu)與其他國際組織保持高度的溝通，并與之簽訂保密協(xié)議，以便在大流行期間建立良好的信息交換。從長遠(yuǎn)來看，這將有助于對大流行流感疫苗的要求更加協(xié)調(diào)一致。

4.3傳播 傳播活動(dòng)旨在向醫(yī)療專業(yè)人員和患者提供最新信息，但尚不清楚這一目標(biāo)是否實(shí)現(xiàn)。除產(chǎn)品信息外，所有其他可用的通信文件（例如新聞稿、問答文件、參考文件）僅以英文提供。但今后醫(yī)療專業(yè)人員和患者獲得這類信息的途徑需要加以解決。

醫(yī)護(hù)專業(yè)人員被認(rèn)為是傳播有關(guān)疫苗和抗病毒藥物的可靠信息的關(guān)鍵。EMA應(yīng)與其醫(yī)護(hù)專業(yè)人員工作組密切合作，探討醫(yī)護(hù)專業(yè)人員的特殊需要和關(guān)切，并在設(shè)計(jì)未來傳播方案時(shí)解決這些問題。

EMA也收到大量媒體采訪的請求。應(yīng)確保有一批訓(xùn)練有素的發(fā)言人，他們可以代表機(jī)構(gòu)向媒體發(fā)言，并能簡單地解釋機(jī)構(gòu)的活動(dòng)。

4.4研究 在新的大流行暴發(fā)之前，需開展研究活動(dòng)，包括衡量接種流感疫苗后免疫應(yīng)答狀況的新技術(shù)和血清學(xué)檢測方法，研究流感疾病本身，以及大流行期間安全信號的有效檢測方法。但這些均不在EMA職權(quán)范圍內(nèi)，因此有必要與包括歐盟執(zhí)委會(huì)研究總署（DG Research）在內(nèi)的有關(guān)方進(jìn)一步討論，以實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。

建立和資助歐洲基礎(chǔ)設(shè)施（網(wǎng)絡(luò)、共同方法、數(shù)據(jù)共享）建設(shè)，以便對疫苗的安全性和有效性進(jìn)行獨(dú)立于產(chǎn)業(yè)界的研究，這是一個(gè)需要進(jìn)一步考慮的因素。

建立一個(gè)多國疫苗協(xié)作網(wǎng)絡(luò)的潛在好處得到充分證實(shí)。其可以評估疫苗可預(yù)防疾病的負(fù)擔(dān)和潛在不良后果的流行病學(xué)，快速評估安全信號，估算疫苗的使用、收益和風(fēng)險(xiǎn)，并及時(shí)評估公共衛(wèi)生措施的有效性。

5 改進(jìn)計(jì)劃

基于本報(bào)告所確定的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，EMA正在建議如何提升另一場大流行病發(fā)生時(shí)的防范能力。這些改進(jìn)旨在進(jìn)一步縮短批準(zhǔn)大流行疫苗的時(shí)間；確保迅速獲得關(guān)于流行疾病和各種目標(biāo)群體對含有這種毒株的疫苗的免疫反應(yīng)的更多信息；優(yōu)化免疫劑次。從而更好地指導(dǎo)在未來大流行中的藥物使用。

EMA也著手審查其大流行準(zhǔn)備計(jì)劃。由于EMA的準(zhǔn)備計(jì)劃仍然是作為WHO和歐共體防備計(jì)劃的補(bǔ)充文件，因此這項(xiàng)審查任務(wù)的最終完成將取決于對上述關(guān)鍵文件的可能修訂。下一步活動(dòng)主要如下：①修訂關(guān)于大流行疫苗快速批準(zhǔn)的科學(xué)和程序準(zhǔn)則，其中包括對“模擬”策略的審查；②根據(jù)WHO和歐盟的大流行病指導(dǎo)文件修訂情況，審查機(jī)構(gòu)的大流行計(jì)劃和相關(guān)工作指導(dǎo)；③加強(qiáng)與所有歐洲利益有關(guān)方（EC、成員國、ECDC、EDQM）和國際利益相關(guān)方（如WHO）的交流合作；④EMA和CHMP藥物警戒工作組審查大流行疫苗的核心風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃；⑤與ECDC和成員國合作，參照2009年H1N1大流行的經(jīng)驗(yàn)，在未來大流行的背景下修訂“歐洲甲型H1N1流感疫苗安全監(jiān)測戰(zhàn)略”；⑥與ECDC討論成員國積極貢獻(xiàn)的其他活動(dòng)的有關(guān)建議（如疫苗覆蓋率數(shù)據(jù)、免疫登記等）；⑦更新大流行溝通計(jì)劃，以更好地界定EMA在大流行背景下與其伙伴和利益有關(guān)方在溝通方面的作用和責(zé)任。

6 小結(jié)

一定程度上應(yīng)對大流行危機(jī)的目標(biāo)是快速開發(fā)和批準(zhǔn)安全有效的抗病毒藥物及疫苗上市，以限制大流行的持續(xù)時(shí)間和致命性?？偨Y(jié)EMA對抗H1N1大流行的關(guān)鍵經(jīng)驗(yàn)可能是充分的危機(jī)準(zhǔn)備計(jì)劃，清晰明確的職責(zé)、管理、程序和溝通制度或原則，保證工作的高效性；在制度基礎(chǔ)上與各相關(guān)方之間迅速溝通并及時(shí)、透明地分享相關(guān)數(shù)據(jù)和合作；創(chuàng)新的模擬疫苗概念和“大流行核心檔案”疫苗評估方法，保證安全有效的前提下極大縮短審批時(shí)限；加強(qiáng)上市后不良反應(yīng)監(jiān)測和安全性研究。自WHO于2020年3月11日正式宣布新冠肺炎成為“大流行”，全球形成協(xié)同應(yīng)戰(zhàn)的共識。事實(shí)證明，創(chuàng)新、公平和全球合作將是有效應(yīng)對新一輪疫情的3把鑰匙［11］。在此過程中，每個(gè)國家也均在探索本國最佳解決方法，國際上也會(huì)逐步探索出全球的解決之道，中國基于強(qiáng)大且卓有成效的防控體系以及走在世界前列的疫苗研發(fā)進(jìn)度將有望為世界做出貢獻(xiàn)。