組分中藥穩(wěn)定性研究進(jìn)展

王俊芳，任曉亮，王 萌

組分中藥穩(wěn)定性研究進(jìn)展

王俊芳1，任曉亮1，王 萌2*

1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津 301617 2. 天津中醫(yī)藥大學(xué) 組分中藥國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 301617

組分中藥是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，遵循方劑配伍理論與原則，吸收現(xiàn)代藥物研制方法和技術(shù)，由有效組分配伍而成的現(xiàn)代中藥，是創(chuàng)新中藥研究的一種途徑。作為中藥現(xiàn)代化的重要成果，組分中藥較傳統(tǒng)中藥來(lái)說(shuō)具有更清楚的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制，有效性也得到了廣泛的研究與認(rèn)可。且組分中藥更符合現(xiàn)代藥物安全、有效、穩(wěn)定、可控的特征。組分中藥的穩(wěn)定性因其化學(xué)構(gòu)成的特殊性而具有不同的特點(diǎn)及研究方法。對(duì)組分中藥的來(lái)源、穩(wěn)定性影響因素、研究現(xiàn)狀及其提高穩(wěn)定性的方法等進(jìn)行綜述，旨在從穩(wěn)定性角度為組分中藥的研發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

組分中藥；組分配伍；穩(wěn)定性；配伍；影響因素

組分中藥是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，遵循方劑配伍理論與原則，吸收現(xiàn)代藥物研制方法和技術(shù)，由有效組分配伍而成的現(xiàn)代中藥[1]。在2012年第418次香山科學(xué)會(huì)議“組分中藥研討會(huì)”上，張伯禮等[2-3]與會(huì)專家提出組分中藥是在傳承基礎(chǔ)上的創(chuàng)新，具有“兩個(gè)相對(duì)清楚”的特點(diǎn)，即藥效物質(zhì)和作用機(jī)制相對(duì)清楚，并具有安全、有效、穩(wěn)定、可控的藥物特征。會(huì)議明確，組分中藥研制是中藥現(xiàn)代化的一個(gè)重要方向，是中藥走向國(guó)際醫(yī)藥主流市場(chǎng)的重要途徑，對(duì)中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展、國(guó)際化及產(chǎn)學(xué)研結(jié)合具有重要意義。

穩(wěn)定性研究是基于對(duì)原料藥或制劑及其生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)研究和理解，通過(guò)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)獲得原料藥或制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，并據(jù)此為藥品生產(chǎn)、包裝、運(yùn)輸、儲(chǔ)藏條件的確定以及有效期的建立提供科學(xué)依據(jù)[4]；同時(shí)，也為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)控項(xiàng)目的設(shè)定以及限度的制定提供支持性信息[5]。作為藥品質(zhì)量控制研究的重要組成部分，穩(wěn)定性研究直接影響制劑的質(zhì)量、用藥有效性和安全性，在藥品的研發(fā)和注冊(cè)中占有重要的地位[6]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）、人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（International Council for Harmonization，ICH）和我國(guó)藥品監(jiān)督管理局等國(guó)際、國(guó)內(nèi)藥事管理機(jī)構(gòu)對(duì)天然藥物、中藥的穩(wěn)定性研究做了較為全面的規(guī)定[7]，而對(duì)于組分中藥的穩(wěn)定性研究并無(wú)具體要求。組分中藥作為中藥現(xiàn)代化的積極探索，因其化學(xué)組成、成分含量和比例均存在一定差異，目前對(duì)于組分中藥的穩(wěn)定性研究尚屬于探索階段。根據(jù)組分中藥不同組方特點(diǎn)和化學(xué)組成，其穩(wěn)定性研究主要包括建立和完善適宜組分中藥穩(wěn)定性研究的方法，探尋不同影響因素下組分中藥穩(wěn)定性變化規(guī)律，探索配伍組分之間含量比例及其對(duì)于穩(wěn)定性的影響等內(nèi)容。針對(duì)性強(qiáng)的穩(wěn)定性研究可有效保證組分中藥的質(zhì)量安全和臨床藥效，從而進(jìn)一步促進(jìn)中藥現(xiàn)代化發(fā)展和產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。因此，本文從組分中藥的來(lái)源、穩(wěn)定性影響因素、研究現(xiàn)狀及其提高穩(wěn)定性的方法等方面對(duì)近10年組分中藥穩(wěn)定性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為組分中藥穩(wěn)定性研究方法學(xué)的歸納及其系統(tǒng)開展提供技術(shù)支持。

1 組分中藥的來(lái)源

組分中藥因藥物處方基原的不同而分為多個(gè)類型，包括來(lái)源于中藥單體成分或化學(xué)成分群和配伍組分等。目前，不同類型組分中藥逐步投入臨床[8]，這對(duì)其穩(wěn)定性提出了進(jìn)一步要求?？偨Y(jié)和歸納組分中藥臨床應(yīng)用現(xiàn)狀有助于根據(jù)具體應(yīng)用環(huán)境，開展更具針對(duì)性的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)研究。

1.1 中藥單體成分或化學(xué)成分群

中藥單體是指從單一飲片中提取、分離、純化篩選出來(lái)的具有一定生物活性的單一化合物[9]。小檗堿已被研制成丸劑、微球劑、微囊劑、軟膏劑、納米劑等劑型，并在臨床上用于腸道感染、高血壓、糖尿病等的治療[10-11]。青蒿素具有治療瘧疾、抗炎、抗腫瘤等多種藥理活性[12]。為提高藥物生物利用度，多種新型制劑技術(shù)用于青蒿素的有效傳遞。青蒿素納米制劑、固體分散體、包合物、微乳等在實(shí)驗(yàn)階段藥效顯著，臨床試驗(yàn)還需進(jìn)一步研究[13-14]。川芎嗪具有擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集、改善腦缺血等多種作用，常以注射液的形式應(yīng)用于臨床，用于缺血性腦血管病的治療并取得較好療效[15]。

除單一化學(xué)成分外，組分中藥中存在著一組來(lái)源于單味中藥、化學(xué)成分組成清楚、含量比例明確、化學(xué)結(jié)構(gòu)相似且能基本與原中藥發(fā)揮同等藥效的化學(xué)成分群，其中各化學(xué)成分交互作用于機(jī)體，整體協(xié)調(diào)發(fā)揮藥效。三七總皂苷主要包含三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、人參皂苷Re等皂苷類成分，廣泛以注射劑、片劑、膠囊劑等劑型應(yīng)用于臨床，用于心腦血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)疾病的治療[16]。丹參總酚酸主要含原兒茶酸、原兒茶醛、丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C等，具有抗氧化、抗血栓、保護(hù)臟器和抗腫瘤等作用，臨床用于治療心腦血管疾病，主要?jiǎng)┬蜑槠鹦а杆?、生物利用度高的注射劑，并取得較好療效。丹參總酚酸復(fù)合磷脂脂質(zhì)體、生物黏附漂浮微丸等新劑型也受到了越來(lái)越多的關(guān)注[17-18]。絞股藍(lán)總苷包含絞股藍(lán)皂苷A、人參皂苷Rd、人參皂苷F2等[19]，主要用于高脂血癥的治療，現(xiàn)有許多絞股藍(lán)總苷制劑如片劑、膠囊劑、分散片等在臨床應(yīng)用中成效顯著[20]。

1.2 配伍組分

組分配伍是以中醫(yī)學(xué)理論為基礎(chǔ)，以復(fù)雜性科學(xué)思想為指導(dǎo)，以臨床有效的名優(yōu)中藥二次開發(fā)為切入點(diǎn)，遵循傳統(tǒng)方劑的配伍理論與原則，在基本搞清方劑藥效物質(zhì)和作用機(jī)制的基礎(chǔ)上，以組效關(guān)系為基礎(chǔ)，優(yōu)化設(shè)計(jì)，針對(duì)臨床適應(yīng)病證，篩選有效的中藥處方[21]。組分配伍從傳統(tǒng)方劑配伍中汲取豐富的資源，合理有序地對(duì)單味或多味中藥中有效組分進(jìn)行配伍。

1.2.1 源于單味中藥的組分配伍 單味藥中不同化學(xué)組分通常以一類相似結(jié)構(gòu)骨架的成分群集合作為用藥單位，其中不同組分作用于機(jī)體的靶點(diǎn)不盡相同，且少數(shù)單味藥物中多種化學(xué)成分存在較為明確的劑量關(guān)系。對(duì)劑量關(guān)系的調(diào)整，可影響其治療效果的發(fā)揮。研究表明丹參中丹酚酸A、丹酚酸B以1∶1配伍時(shí)對(duì)腎纖維化過(guò)程中結(jié)締組織生長(zhǎng)因子及分離缺陷基因3的干預(yù)作用最強(qiáng)[22]。丹酚酸B、丹酚酸C按1∶1配伍可抑制腎組織炎癥細(xì)胞趨化因子配體2/3蛋白的表達(dá)，改善腎間質(zhì)纖維化大鼠的腎功能及腎臟病理，并對(duì)腎臟起到保護(hù)作用[23]。胡蘆巴中多糖組分、總皂苷、總黃酮以3∶6∶1配伍能使大鼠空腹血糖、大鼠尿液中尿蛋白及血清三酰甘油、總膽固醇和晚期糖基化終末產(chǎn)物水平明顯降低，保護(hù)大鼠的胰腺與腎臟組織[24]。

1.2.2 源于經(jīng)典藥對(duì)的組分配伍 藥對(duì)是經(jīng)過(guò)臨床長(zhǎng)期實(shí)踐得出的具有明確療效的藥物配伍[25]，現(xiàn)有藥對(duì)配伍研究主要體現(xiàn)在藥材-有效部位-有效成分配伍3個(gè)層次，其中，有效部位、有效成分配伍更為符合化學(xué)成分相對(duì)清楚且作用明確的“精準(zhǔn)藥對(duì)”配伍概念[26-27]。從經(jīng)典藥對(duì)中篩選有效組分并進(jìn)行配伍機(jī)制研究已經(jīng)成為揭示藥對(duì)配伍機(jī)制科學(xué)內(nèi)涵的重要手段。丹參-三七為臨床常用祛瘀止血藥對(duì)，二者配伍后廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的治療。丹參多酚酸與三七總皂苷以0.21∶1配伍時(shí)通過(guò)調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路抑制神經(jīng)元凋亡，減輕大鼠腦缺血/再灌注損傷，且配伍應(yīng)用效果明顯優(yōu)于二者單獨(dú)應(yīng)用[28]。丹參-人參藥對(duì)中，丹參總酚酸、人參總皂苷、人參多糖以2∶2∶1配伍時(shí)能夠抑制肝癌細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[29]。經(jīng)典藥對(duì)三棱-莪術(shù)具有破血逐瘀消癥、行氣消積止痛的作用，用于治療血滯經(jīng)閉腹痛、癥瘕積聚、痞塊，三棱總黃酮與莪術(shù)揮發(fā)油以2∶1、1∶1、1∶2配伍時(shí)，均對(duì)實(shí)驗(yàn)性大鼠子宮肌瘤有明顯的防治作用[30]。

1.2.3 源于經(jīng)典復(fù)方的組分配伍 中藥復(fù)方是中藥臨床中最主要的用藥形式，也是中藥現(xiàn)代研究的重要對(duì)象。在臨床療效的指導(dǎo)下，借助適當(dāng)化學(xué)分離技術(shù)和藥理研究方法，從中藥復(fù)方中提取分離制備有效組分，從而“由繁化簡(jiǎn)”，可在合理簡(jiǎn)化化學(xué)成分的同時(shí)保持中藥復(fù)方協(xié)同起效的作用特點(diǎn)，以此把握療效明確的復(fù)方組分之間的配伍關(guān)系，成為中藥復(fù)雜作用機(jī)制科學(xué)內(nèi)涵研究的突破點(diǎn)、關(guān)鍵點(diǎn)[31]。通脈復(fù)方由黃芪、三七組成，通過(guò)提取復(fù)方中總多糖和復(fù)方總皂苷并加以配伍驗(yàn)證量效關(guān)系。當(dāng)總多糖和總皂苷以4∶1配伍時(shí)對(duì)腎小球系膜細(xì)胞的增殖抑制作用最強(qiáng)[32]。治療變應(yīng)性鼻炎的經(jīng)驗(yàn)方別敏由黃芩、淫羊藿、黃芪、五味子、黃精等11味中藥組成，其抑制脾淋巴細(xì)胞增殖最明顯的配伍為黃芩苷-淫羊藿苷-黃芪甲苷（1∶2.14∶2.65）[33]。四物湯中川芎嗪、芍藥苷、阿魏酸、多糖的配伍比為2.275∶4.285∶5.298∶1.472時(shí)，對(duì)骨髓基質(zhì)細(xì)胞增殖的影響最大，促進(jìn)造血功能最強(qiáng)[34]。

2 組分中藥穩(wěn)定性的影響因素

穩(wěn)定性的影響因素是對(duì)藥物制劑及其原料進(jìn)行系統(tǒng)穩(wěn)定性研究的具體歸因過(guò)程，明確不同類型的影響因素可為組分中藥及其制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)[35]。世界衛(wèi)生組織穩(wěn)定性指導(dǎo)原則、ICH和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局原料藥物和天然藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中藥物的穩(wěn)定性影響因素主要包括物理因素（溫度、濕度和光照等）以及化學(xué)因素（pH值、離子強(qiáng)度、溶媒等）[7]。組分中藥因其化學(xué)組成及成分含量、比例的特殊性，除經(jīng)典天然藥物穩(wěn)定性研究中包含的物理、化學(xué)因素、制劑因素外，其穩(wěn)定性的影響因素還應(yīng)考慮不同組分間的配伍關(guān)系。

組分中藥包含的化學(xué)成分種類多樣，如醌類、黃酮類、萜類及揮發(fā)油類、生物堿類、有機(jī)酸類等，不同類型化合物結(jié)構(gòu)中不同官能團(tuán)受環(huán)境因素影響發(fā)生降解的程度不同，從而導(dǎo)致組分中藥穩(wěn)定性的差異。酯類化合物易在高溫、酸堿性條件下發(fā)生酯鍵的斷裂[36-37]；含有多個(gè)不飽和共軛雙鍵的化合物易被氧化成飽和烴[38-39]；化合物結(jié)構(gòu)中含有酚羥基的則易被氧化[40]；含內(nèi)酯環(huán)[41]或橋環(huán)[42]的則易發(fā)生開環(huán)降解；黃酮醇類化合物的羥基在中性條件下易解離、堿性條件下易發(fā)生氧化和開環(huán)反應(yīng)[43]；苷類物質(zhì)因苷鍵具有縮醛或縮酮結(jié)構(gòu)而不穩(wěn)定[44]等?；衔锇l(fā)生氧化、還原、加成、絡(luò)合、中和等各類型化學(xué)反應(yīng)，均會(huì)導(dǎo)致組分中藥穩(wěn)定性的改變。

同天然藥物類似，組分中藥在生產(chǎn)、貯存和使用過(guò)程中易受到各種環(huán)境因素如pH值、溶媒、光照、溫度、濕度和金屬離子等條件的影響發(fā)生物理或化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥物整體質(zhì)量發(fā)生改變。（1）環(huán)境中酸堿度是最為直觀的藥物穩(wěn)定性化學(xué)影響因素，不同濃度的H+和OH?可對(duì)水解等不同類型化學(xué)反應(yīng)起到催化作用，造成藥物降解。（2）藥物的溶媒具有不同的極性和介電常數(shù)，在一定程度上促使藥物發(fā)生催化降解反應(yīng)[45]。溶媒的極性較強(qiáng)時(shí)，往往具有較大的水溶性，藥物水解反應(yīng)的速度會(huì)因此加快；相反，溶媒極性較低時(shí)通常會(huì)較大程度地緩解藥物水解。（3）光照作為一種輻射能可加速藥物中的化學(xué)成分降解或促使其轉(zhuǎn)化為其他物質(zhì)。不同光源可能激發(fā)不同種類化學(xué)反應(yīng)，具有光不穩(wěn)定性的化合物尤其易于發(fā)生順?lè)串悩?gòu)化，影響組分中藥的穩(wěn)定性。（4）溫度同樣會(huì)影響化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)。根據(jù)范托夫定律，化合物的反應(yīng)速度會(huì)隨著溫度的變化而變化[46]，因此溫度往往可以催化降解反應(yīng)。（5）金屬離子對(duì)藥物的自氧化反應(yīng)有顯著的催化作用，在生產(chǎn)環(huán)境中水源及器皿中金屬離子是影響組分中藥穩(wěn)定性的重要因素之一[47]。（6）對(duì)于固體藥物，環(huán)境濕度對(duì)其穩(wěn)定性有強(qiáng)烈影響。當(dāng)組分中藥中含有糖類、樹脂類等親水性物質(zhì)時(shí)，易吸收水分而導(dǎo)致中藥提取物具有一定的吸濕性。當(dāng)固體藥物吸收水分后會(huì)在其表面形成水化膜，從而發(fā)生分解反應(yīng)，使得固體藥物的穩(wěn)定性下降。故環(huán)境含水量、藥物固體厚度、比表面積對(duì)藥物吸濕降解均存在重要影響。

此外，配伍組分之間的相互作用是組分中藥特有的穩(wěn)定性影響因素。具有配伍關(guān)系的組分中藥形成獨(dú)有的化學(xué)體系，體系中各化學(xué)成分及其配伍劑量、比例均會(huì)對(duì)組分中藥的整體穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，從而產(chǎn)生不同類型或不同程度的物理、化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致組分中藥的穩(wěn)定性改變。

3 組分中藥穩(wěn)定性的研究現(xiàn)狀

目前，對(duì)于不同類型組分中藥穩(wěn)定性研究的報(bào)道還相對(duì)匱乏，這對(duì)組分中藥產(chǎn)品的開發(fā)帶來(lái)一定的挑戰(zhàn)。從現(xiàn)有的報(bào)道來(lái)看，來(lái)源于中藥單體及化學(xué)成分群的組分中藥，因其化學(xué)成分結(jié)構(gòu)、劑量相對(duì)明確，其穩(wěn)定性研究接近于化學(xué)藥物研究標(biāo)準(zhǔn)。多數(shù)這類組分中藥由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)本身的不穩(wěn)定性，在強(qiáng)烈環(huán)境的刺激下，易發(fā)生降解。而越來(lái)越多的報(bào)道證明來(lái)源于配伍組分的組分中藥在保證臨床療效的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步促進(jìn)了制劑傳遞能力、進(jìn)而提高活性成分的生物利用度等，同時(shí)也可保持主要活性指標(biāo)成分的穩(wěn)定性。這也從藥物穩(wěn)定性研究角度證明了方劑配伍理論的科學(xué)性和合理性。

3.1 中藥單體成分及化學(xué)成分群的穩(wěn)定性

不同類型中藥單體成分及化學(xué)成分群的穩(wěn)定性大多受pH值、溫度、光照的影響，有些化合物因其特殊結(jié)構(gòu)，還會(huì)受酶、氧化還原劑、金屬離子、溶媒、濕度、空氣等因素的影響，不同類型中藥單體成分及化學(xué)成分群穩(wěn)定性的影響因素見(jiàn)表1。

表1 不同類型中藥單體成分及化學(xué)成分群穩(wěn)定性的影響因素

Table 1 Stability factors of different types of monomer composition and chemical composition group of traditional Chinese medicine

類型官能團(tuán)代表性成分穩(wěn)定性影響因素文獻(xiàn) 糖類糖苷鍵、還原性醛基、羥基、醚氧基遠(yuǎn)志多糖、絞股藍(lán)多糖、赤芝多糖、西洋參多糖pH值、溫度、氧化還原劑、金屬離子7 苷類糖苷鍵槲皮素雙糖苷、木蝴蝶苷B、西紅花苷、苦杏仁苷、桃葉珊瑚苷pH值、溫度、溶媒、金屬離子、酶48-52 萜類異戊二烯甘松新酮、銀杏內(nèi)酯、白果內(nèi)酯pH值、溫度、光照53-54 揮發(fā)油類內(nèi)酯鍵α-柏木烯、α-姜黃酮、芳姜黃烯、桂皮醛pH值、溫度、氧化劑、光照、濕度、金屬離子55-58 環(huán)烯醚萜類烯醚鍵、酯鍵京尼平、梔子苷、龍膽苦苷、獐牙菜苦苷、哈巴俄苷pH值、溫度、光照、酶、濕度、金屬離子56 醌類醌式結(jié)構(gòu)大黃酸、大黃酚、大黃素、蘆薈大黃素、大黃素甲醚pH值、溫度、光照59-60 黃酮類醇羥基、吡喃環(huán)生姜總黃酮、葛根皮總黃酮、黃芩素pH值、溫度、光照、溶媒61-63 生物堿氮原子鉤藤堿、黃連總生物堿、延胡索總生物堿pH值、溫度、超聲、光照64-66 苯丙素類內(nèi)酯鍵、酚羥基白花前胡甲素、白花前胡乙素、歐前胡素、異歐前胡素、氧化前胡素、白當(dāng)歸素、厚樸酚、和厚樸酚pH值、溫度、光照、氧化還原劑、金屬離子67-69 皂苷類內(nèi)酯鍵黃芪皂苷、人參皂苷pH值、溫度、光照、空氣、溶媒40,70

3.2 源于單味中藥的組分中藥配伍穩(wěn)定性研究

與中藥單體成分及化學(xué)成分群的穩(wěn)定性不同，源于單味中藥配伍的組分中藥穩(wěn)定性除了受環(huán)境中多種物理、化學(xué)因素的影響外，還與配伍組分的結(jié)構(gòu)有關(guān)。系統(tǒng)全面的藥物穩(wěn)定性研究是該類藥物進(jìn)一步生產(chǎn)、制備、研發(fā)的前提和基礎(chǔ)。黨曉芳等[71]將三七中人參皂苷Rg1、Rb1和三七皂苷R1按4∶4∶1制成混合溶液后發(fā)現(xiàn)3種皂苷類混合成分對(duì)溫度較穩(wěn)定，在12 h內(nèi)隨著加熱時(shí)間延長(zhǎng)，幾乎不發(fā)生轉(zhuǎn)化，保持穩(wěn)定的比例與含量。馬錢子中活性成分士的寧、馬錢子堿為生物堿類成分，分別具有興奮中樞系統(tǒng)和麻痹感覺(jué)神經(jīng)末梢的作用，王菲菲等[72]選擇甲醇和三氯甲烷為溶劑配制士的寧-馬錢子堿（7∶5）混合溶液，進(jìn)行12個(gè)月的穩(wěn)定性考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，士的寧-馬錢子堿在密閉條件及4 ℃下可穩(wěn)定保存12個(gè)月。二氫楊梅素（3,5,7,3′,4′,5′-六羥基-2,3-雙氫黃酮醇）和楊梅素（3,5,7,3′,4′,5′-六羥基黃酮醇）廣泛存在于紅花、蓮子等天然植物中，二氫楊梅素具有抗氧化、抗血栓、抗腫瘤、消炎、抑制肝細(xì)胞惡化等多種功效，楊梅素具有抗腫瘤、抗皮膚衰老、止痛、抗炎等活性。樊蘭蘭等[73]將二氫楊梅素和楊梅素以75%甲醇與甲醇為溶劑按1∶1配制二者混合溶液，考察2種混合溶液在加熱回流過(guò)程中的熱穩(wěn)定性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著回流時(shí)間的延長(zhǎng)，二氫楊梅素與楊梅素在混合液中的峰面積比逐漸降低，二氫楊梅素含量減少、楊梅素含量上升。可能由于二氫楊梅素結(jié)構(gòu)中羰基的α-氫比較活潑，易于在加熱條件下脫氫形成具有更穩(wěn)定共軛結(jié)構(gòu)的楊梅素。

3.3 源于經(jīng)典藥對(duì)的組分中藥配伍穩(wěn)定性

與單味中藥制備的組分中藥穩(wěn)定性研究相似，源于經(jīng)典藥對(duì)的組分中藥穩(wěn)定性受配伍組分的影響。在條件具備的前提下進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)和降解產(chǎn)物的分析，歸納降解機(jī)制和規(guī)律以便于以經(jīng)典藥對(duì)制備組分中藥時(shí)，可根據(jù)其穩(wěn)定性變化特征建立適宜生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，加速組分中藥現(xiàn)代化、產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。山茱萸能夠補(bǔ)益肝腎、收澀固脫，熟地具有補(bǔ)血滋陰、益精填髓的功效，二者配伍，養(yǎng)血補(bǔ)精、止血澀精功力增加，常見(jiàn)于六味地黃方等。二者配伍時(shí)，隨著熟地比例的增加，山茱萸中的莫諾苷和馬錢苷含量低于山茱萸單煎時(shí)的含量[74]。其原因可能由于熟地中的環(huán)烯醚萜苷類成分與山茱萸中環(huán)烯醚萜類成分莫諾苷和馬錢苷存在溶出競(jìng)爭(zhēng)，引起莫諾苷和馬錢苷溶解度下降，從而影響二者的含量檢出[75]。除了影響現(xiàn)有化學(xué)成分含量變化外，部分藥物配伍后可見(jiàn)新的降解產(chǎn)物。人參-白術(shù)藥對(duì)配伍主治脾胃氣虛諸證，李孟璇等[76]通過(guò)高效液相色譜對(duì)人參、白術(shù)配伍前后的化學(xué)成分變化進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)二者按1∶1配伍合煎2 h后產(chǎn)生1個(gè)新的成分，質(zhì)譜定性分析推斷該新化合物為人參皂苷Rg2的降解產(chǎn)物人參皂苷F4或人參皂苷Rg6。

3.4 源于經(jīng)典復(fù)方的組分中藥配伍穩(wěn)定性

中藥復(fù)方有效組分配伍制備的組分中藥基本可保持主要活性指標(biāo)成分的穩(wěn)定，特別是利用穩(wěn)定性研究角度可以發(fā)現(xiàn)，部分組分在經(jīng)典復(fù)方中配伍共同使用，相對(duì)于單一化學(xué)成分或成分群的易于降解的情況明顯得以改善。復(fù)方藥物整個(gè)體系穩(wěn)定性提高可在制劑穩(wěn)定性角度解釋中藥復(fù)方配伍的合理性。復(fù)方丹參方中丹參、三七以不同比例配伍時(shí)[77]，丹參水溶性成分（丹酚酸B、丹參素、原兒茶醛）以及丹參脂溶性成分（隱丹參酮、丹參酮A、丹參酮I）的穩(wěn)定性隨三七比例的增大而增強(qiáng)。三七總皂苷對(duì)丹參中的有效成分具有明顯的促穩(wěn)作用。蔣亞超[78]基于中藥組分配伍理論，在針對(duì)源于生脈方組分的現(xiàn)代制劑研究中，用生脈飲總皂苷與總木質(zhì)素制備了組分中藥生脈分散片。通過(guò)室溫留樣考察法，經(jīng)過(guò)3個(gè)月時(shí)間，所制備的生脈分散片中總皂苷、總木脂素及各主要有效單體成分（人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1、麥冬皂苷D、五味子醇甲、五味子甲素、五味子乙素）含量的常溫穩(wěn)定性考察結(jié)果良好，從穩(wěn)定性角度證明合理的復(fù)方裁化對(duì)復(fù)方質(zhì)量無(wú)影響，為提高生脈制劑質(zhì)量及進(jìn)一步的新藥開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。王佳宇等[58]對(duì)銀翹散復(fù)方（連翹、金銀花、荊芥、薄荷、淡豆豉、牛蒡子、桔梗、淡竹葉和甘草）揮發(fā)油進(jìn)行了穩(wěn)定性研究，結(jié)果表明復(fù)方揮發(fā)油在光照、常溫、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿條件下吸光度變化較大，環(huán)境中的銅離子和鐵離子可能與復(fù)方揮發(fā)油中某些成分發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)，導(dǎo)致其紫外吸收光譜中形成新的吸收峰。劉紅波等[79]對(duì)秦七風(fēng)濕方（秦艽、珠子參、山茱萸）中的秦艽總苷、珠子參總苷、山茱萸總苷組分進(jìn)行了穩(wěn)定性初步研究，3種總苷組分在高溫和強(qiáng)光照射實(shí)驗(yàn)中含量較穩(wěn)定。

4 提高組分中藥穩(wěn)定性的方法

與穩(wěn)定性影響因素相對(duì)應(yīng)，提高組分中藥穩(wěn)定性可從化學(xué)因素、物理因素與配伍關(guān)系3個(gè)方面入手進(jìn)行分析。

4.1 化學(xué)結(jié)構(gòu)改造

根據(jù)構(gòu)效關(guān)系、降解動(dòng)力學(xué)變化規(guī)律等對(duì)單一化合物或具有一類母核的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以追求更為高效、穩(wěn)定的治療效果是天然藥物研發(fā)的常規(guī)手段。將化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定的天然產(chǎn)物作為先導(dǎo)化合物，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，是改善組分中藥不穩(wěn)定性的有效途徑之一?；ㄇ嗨貜V泛存在于山茱萸、芍藥、覆盆子、矢車菊、飛燕草等中藥中，具有抗氧化、抗炎和清除自由基等活性，尤其能有效降低腫瘤和心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)?；窘Y(jié)構(gòu)為多羥基-2-苯基苯并吡喃型陽(yáng)離子及其糖苷，易發(fā)生降解[80]。張蓓等[81]對(duì)花青素進(jìn)行?；图谆男裕男院蟮幕ㄇ嗨貙?duì)光、熱穩(wěn)定性顯著提高。迷迭香主要活性成分鼠尾草酸對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、肝腎損傷、視網(wǎng)膜病變、肥胖、衰老和腫瘤等均具有一定的預(yù)防和治療作用。因結(jié)構(gòu)中含有不穩(wěn)定的鄰二酚羥基，穩(wěn)定性較差，在含水溶液中極易導(dǎo)致化合物降解變質(zhì)。劉佳等[82]對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，將C-11、C-12位的羥基乙?；阴；氖笪膊菟嵩跓o(wú)水乙醇和75%乙醇中7 d內(nèi)含量基本保持不變，穩(wěn)定性顯著提升。姜黃素因結(jié)構(gòu)中含有不穩(wěn)定的β-二酮基團(tuán)而不穩(wěn)定。以姜黃素為先導(dǎo)物，設(shè)計(jì)合成的一種去除β-二酮基團(tuán)的姜黃素單羰基類似物［2,5-雙(2-溴苯基)環(huán)戊酮］在高溫、光照、不同pH緩沖溶液、不同生理介質(zhì)條件下的降解速率均低于其先導(dǎo)物姜黃素，可能由于其中間連接鏈戊環(huán)產(chǎn)生位阻而使其穩(wěn)定性增加[83]。

4.2 制藥生產(chǎn)工藝的優(yōu)化提升

更為安全的藥物制劑輔料和包裝材料、更為適宜的制藥生產(chǎn)工藝是提高組分中藥穩(wěn)定性的有效手段。與傳統(tǒng)中藥制劑生產(chǎn)工藝較為不同的是，“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的制藥生產(chǎn)工藝應(yīng)充分貫穿于組分中藥產(chǎn)品的制造工藝流程中。如智能儲(chǔ)存環(huán)境控制、物聯(lián)網(wǎng)智能化監(jiān)控系統(tǒng)等可實(shí)現(xiàn)對(duì)存儲(chǔ)環(huán)境信息的在線實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和對(duì)執(zhí)行設(shè)備的遠(yuǎn)程控制[84]，準(zhǔn)確監(jiān)控環(huán)境中的溫濕度變化，為藥物的生產(chǎn)提供實(shí)時(shí)可控的有利環(huán)境?！爸悄苤圃臁薄爸兴幑I(yè)4.0”等理念的提出，為組分中藥的標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)以及中藥現(xiàn)代化和工業(yè)化發(fā)展提供了更為有效的質(zhì)量提升途徑。根據(jù)藥物穩(wěn)定性研究中發(fā)現(xiàn)的各種影響因素，有針對(duì)性地設(shè)計(jì)中藥制劑處方及其體統(tǒng)生產(chǎn)工藝過(guò)程，可有的放矢地改善組分中藥制劑穩(wěn)定性存在的問(wèn)題。

對(duì)于易因光照發(fā)生氧化的藥物，盡量注意在生產(chǎn)和貯存過(guò)程中避免光線的照射，可采用有色遮光容器保存的方法。對(duì)比較容易水解或氧化的藥物來(lái)說(shuō)，控制溫度是減緩降解反應(yīng)最為簡(jiǎn)單有效的手段。為了避免金屬離子與藥物發(fā)生催化反應(yīng)，在選擇生產(chǎn)、制備、儲(chǔ)存容器時(shí)應(yīng)盡可能地避免使用金屬容器或?qū)饘偃萜鬟M(jìn)行鈍化處理。除了以上常見(jiàn)的強(qiáng)烈環(huán)境刺激應(yīng)予以規(guī)避外，更先進(jìn)、適用的制造及儲(chǔ)存條件應(yīng)該在組分中藥的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)環(huán)節(jié)中廣泛應(yīng)用。如采用微囊技術(shù)包埋可防止空氣、水分、光線等環(huán)境物理因素引起藥物穩(wěn)定性變化。薄膜包衣是較為簡(jiǎn)單有效地控制藥物吸濕及揮發(fā)問(wèn)題的制劑工藝手段，能針對(duì)環(huán)境濕度問(wèn)題極大提高制劑的整體穩(wěn)定性。高分子、天然高分子聚合物作為包合材料，將化合物包合于空腔中，從而保護(hù)藥物分子免受外部環(huán)境中反應(yīng)性分子的進(jìn)攻，避免藥物分子發(fā)生水解、氧化、異構(gòu)化、聚合及酶降解等[85]。青藤堿是從青風(fēng)藤中提取的單體生物堿，具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛及免疫抑制等作用[86]，已開發(fā)為青風(fēng)藤注射劑、正清風(fēng)痛寧緩釋片、正清風(fēng)痛寧注射液等，臨床用于治療關(guān)節(jié)炎[87]。青藤堿對(duì)光、熱不穩(wěn)定，易分解，以青藤堿為主藥，乙基纖維素為囊材制成微囊后可隔絕空氣、水分和光線，使藥物穩(wěn)定性明顯提高[88]。黃芩素為黃酮類化合物，因分子中含有多個(gè)酚羥基易被氧化而不穩(wěn)定。李進(jìn)霞等[89]制備黃芩素/γ-環(huán)糊精包合物，因γ-環(huán)糊精內(nèi)腔為黃芩素分子提供了疏水環(huán)境，黃芩素分子在腔中的運(yùn)動(dòng)受到很大的限制，故穩(wěn)定性大大增加。丹皮酚與β-環(huán)糊精包合后主客體分子間作用力增大，包合物的濕、熱穩(wěn)定性明顯提高[90]。

4.3 合理利用配伍關(guān)系

利用組分中藥特有的配伍關(guān)系，在保證臨床藥效的前提下，有效裁化中藥復(fù)方來(lái)源的組分中藥，優(yōu)化確定其化學(xué)成分組成和配伍比例，進(jìn)而提高組分中藥穩(wěn)定性，保障藥物整體質(zhì)量。研究顯示，甘草酸銨與烏頭堿按不同比例配伍時(shí)，甘草酸銨能使烏頭堿含量降低，且隨著甘草酸銨比例增加，烏頭堿的含量下降越多，達(dá)到減小烏頭堿毒性的目的[91]。燈盞乙素為7-羥基結(jié)合葡萄糖醛酸基的黃酮苷，和胡椒堿有形成氫鍵的基礎(chǔ)，所以燈盞乙素與胡椒堿之間可能存在非共價(jià)鍵締合[92]，這可能是燈盞乙素與胡椒堿配伍后保持穩(wěn)定性的重要原因。余丹妮等[93]發(fā)現(xiàn)，在40 ℃下，女貞子三萜與胡椒堿以1.5∶1和2∶1配伍時(shí)，2個(gè)復(fù)合物出現(xiàn)了部分晶型轉(zhuǎn)變，而配伍比為1∶1的復(fù)合物表現(xiàn)出良好的熱穩(wěn)定性。此外，研究發(fā)現(xiàn)，多糖類成分對(duì)某些成分尤其是黃酮類成分有顯著的促穩(wěn)作用。Sun等[94]發(fā)現(xiàn)麥冬多糖能提高2,3,5,4′-四羥基-二苯乙烯-2--β--葡萄糖苷的穩(wěn)定性。Liu等[95]研究表明，黃芪中黃芪多糖與15種常用黃酮（異甘草素、葛根素、橙皮苷、山柰酚等）配伍后均可明顯延長(zhǎng)其在水中降解半衰期，通過(guò)差示掃描量熱法表征發(fā)現(xiàn)黃芪多糖和各黃酮類成分之間形成穩(wěn)定的復(fù)合物，從而提高黃酮類化合物的穩(wěn)定。Cao等[96]在弱堿性（pH 9）條件下、90 ℃環(huán)境中研究了17種多糖（枸杞多糖、刺五加多糖、黨參多糖、甘草多糖、玉竹多糖等）對(duì)8種黃酮類化合物（黃芩素、槲皮素、木犀草素、蘆丁等）穩(wěn)定性的影響，結(jié)果顯示多糖對(duì)不同的黃酮類化合物表現(xiàn)出不同程度的促穩(wěn)作用。并初步推測(cè)多糖水溶液呈酸性，可以在一定程度上降低實(shí)驗(yàn)條件的pH值，從而降低黃酮類化合物水解的發(fā)生，提高其穩(wěn)定性。

5 結(jié)語(yǔ)

雖然較傳統(tǒng)中藥來(lái)說(shuō)，組分中藥的化學(xué)成分已呈現(xiàn)相對(duì)清楚簡(jiǎn)化的特征。然而，總體而言，大多數(shù)組分中藥仍為多個(gè)化合物組成的復(fù)雜化學(xué)體系。以組分中藥中指標(biāo)成分的含量作為其穩(wěn)定性的標(biāo)準(zhǔn)顯然有一定的局限性，忽略了中醫(yī)藥理論在組分中藥中的指導(dǎo)作用，不能體現(xiàn)中藥配伍過(guò)程中組分間、成分間的相互劑量關(guān)系及其對(duì)臨床藥效的影響，亦不能全面真實(shí)地反映組分中藥的整體質(zhì)量。因此，組分中藥的穩(wěn)定性研究應(yīng)基于組分中藥來(lái)源、化學(xué)組成情況、臨床應(yīng)用特點(diǎn)等予以區(qū)分，有針對(duì)性地建立單一成分/群、配伍組分中藥穩(wěn)定性的研究方法。按化合物質(zhì)量分?jǐn)?shù)（濃度）、相對(duì)定量比例、化合物結(jié)構(gòu)變化等多層次對(duì)組分中藥穩(wěn)定性進(jìn)行衡量。在此基礎(chǔ)上，建立并完善相應(yīng)組分中藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，促進(jìn)組分中藥制劑向更為有效、安全、質(zhì)量可控的現(xiàn)代藥物方向發(fā)展。

中藥及其產(chǎn)品的質(zhì)量控制是整個(gè)中藥現(xiàn)代化的核心所在，也是制約中藥現(xiàn)代化、科學(xué)化和國(guó)際化發(fā)展的關(guān)鍵問(wèn)題之一。組分中藥作為一種創(chuàng)新中藥模式，是中藥現(xiàn)代化發(fā)展的重要方向之一。目前，對(duì)于組分中藥穩(wěn)定性的研究尚不全面，大部分學(xué)者注重組分中藥的藥理作用，但穩(wěn)定性作為藥效物質(zhì)保持安全、進(jìn)而發(fā)揮藥效的基礎(chǔ)，值得深入研究。就目前的研究來(lái)看，較傳統(tǒng)中藥湯劑來(lái)說(shuō)，組分中藥穩(wěn)定性研究的技術(shù)手段和方法得到了進(jìn)一步關(guān)注。結(jié)合組分中藥自身特有的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)性質(zhì)，將各組分以及組分間各成分內(nèi)在結(jié)構(gòu)進(jìn)行有效明晰、客觀量化量穩(wěn)關(guān)系，并對(duì)組分中藥制劑實(shí)施從源頭藥材到制劑成品全過(guò)程質(zhì)量的實(shí)時(shí)監(jiān)控，從而動(dòng)態(tài)化、過(guò)程化、精準(zhǔn)化地控制組分中藥制劑質(zhì)量的穩(wěn)定性，可有效提升組分中藥穩(wěn)定性研究及組分中藥產(chǎn)品開發(fā)水平。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on stability of component-based Chinese medicine

WANG Jun-fang1, REN Xiao-liang1, WANG Meng2

1. School of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2. State Key Laboratory of Component-Based Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China

Component-based Chinese medicine (CCM), following the compatibility theory and principle of prescription, adopting modern drug R&D and technologies, made up of the compatibility of active components, is considered as an innovative research methodology for traditional Chinese medicine (TCM) modernization. As an important achievement in the modernization of TCM, compared with TCM, CCM has a clearer material basis and action mechanism than TCM, and its effectiveness has also been widely studied and recognized. And CCM is more consistent with the characteristics of modern medicine that are safe, effective, stable and controllable. The stability of CCM has different characteristics and research methods because of its special chemical composition. A review of the source, influencing factors of stability, status, and methods to enhance the stability of CCM is aimed to provide scientific basis for further development of CCM.

component-based Chinese medicine; component compatibility; stability; compatibility; influence factors

R283.21

A

0253 - 2670(2022)14 - 4545 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.14.032

2021-12-24

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（82074280）；國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81873191）

王俊芳（1997—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幧锼巹W(xué)。E-mail: xiaoningmengwjf@163.com

王 萌，博士，研究員，研究方向?yàn)橹兴幧锼巹W(xué)。E-mail: wangmeng@tjutcm.edu.cn

[責(zé)任編輯 崔艷麗]