宮腔粘連分解術(shù)后預(yù)防再粘連的探討

孫宇婷，馮力民

宮腔粘連是指宮腔內(nèi)有創(chuàng)操作、感染等引起的子宮內(nèi)膜基底層不可逆損傷，使子宮肌壁之間相互粘附,亦稱為Asherman綜合征。粘連的部位及嚴重程度影響患者的臨床表現(xiàn)，常見為繼發(fā)的月經(jīng)過少、周期性下腹痛、閉經(jīng)等月經(jīng)情況改變，進而還可降低生育能力，導(dǎo)致不孕癥、自然流產(chǎn)、輔助生殖后植入失敗、反復(fù)流產(chǎn)和胎盤異常等風(fēng)險增加[1]。僅存于宮頸口或兩側(cè)宮角的粘連亦可使女性不育，嚴重影響女性身心健康。

1 宮腔粘連的病因及發(fā)病機制

目前對于宮腔粘連的病因及發(fā)病機制尚不完全明確，主要考慮為因感染或損傷等因素使子宮內(nèi)膜基底層受損，內(nèi)膜干細胞及腺體數(shù)量的減少、雌激素與其受體結(jié)合異常阻礙了內(nèi)膜修復(fù)，同時炎癥反應(yīng)加速子宮內(nèi)膜纖維化，結(jié)締組織增生形成不可逆瘢痕。

1.1 損傷

大多數(shù)粘連的發(fā)生與自然流產(chǎn)、人工流產(chǎn)和產(chǎn)后刮宮有關(guān)。避免反復(fù)宮腔內(nèi)有創(chuàng)操作可有助于預(yù)防粘連發(fā)生。近年來隨著宮腔鏡的普及，治療子宮黏膜下肌瘤、子宮縱隔等宮內(nèi)手術(shù)操作也增加了宮腔粘連的發(fā)生[2]。

1.2 感染

子宮內(nèi)膜的炎癥反應(yīng)促進粘連的發(fā)生，其中與宮腔粘連的程度呈正相關(guān)的炎癥因子有轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、Smads、金屬蛋白酶9(MMP-9)等。TGF-β可刺激子宮內(nèi)膜局部成纖維細胞大量增生，同時降低MMP-9活性，減少細胞外基質(zhì)(ECM)的降解，過量的ECM累積促進瘢痕組織形成[3]。

1.3 子宮內(nèi)膜修復(fù)障礙

雌激素與子宮內(nèi)膜上的雌激素受體結(jié)合后有利于子宮內(nèi)膜生長，覆蓋原有的瘢痕組織，減少形成再粘連。但子宮內(nèi)膜基底層血管損傷，體內(nèi)雌激素?zé)o法經(jīng)血液運輸?shù)竭_受損的子宮內(nèi)膜與其受體結(jié)合，阻礙子宮內(nèi)膜修復(fù)，為了促進與雌激素結(jié)合，雌激素受體則代償性增多。既往研究提示在宮腔粘連患者的子宮內(nèi)膜中，雌激素受體呈高水平[4]。

2 診斷

在宮腔鏡前診斷可選擇子宮輸卵管造影及宮腔聲學(xué)造影檢查了解宮腔形態(tài)，但有可能出現(xiàn)假陽性征象。亦可選擇經(jīng)陰道子宮三維超聲，其具有簡便、無創(chuàng)、可重復(fù)性好等特點，能顯示子宮腔的整體形態(tài)，提示宮腔粘連的范圍、程度、內(nèi)膜連續(xù)性及子宮內(nèi)膜下血流情況。

宮腔鏡檢查是診斷宮腔粘連的金標(biāo)準(zhǔn)，能夠在直視下評估粘連的部位、范圍、性質(zhì)及程度，以及內(nèi)膜的顏色、厚度及損傷情況。目前臨床上以宮腔鏡檢查為依據(jù)的常用的粘連程度評分標(biāo)準(zhǔn)有美國生育協(xié)會(American Fertility Society，AFS)分級評分標(biāo)準(zhǔn)、歐洲婦科內(nèi)鏡學(xué)會(European Society of Gynecological Endoscopy,ESGE)分級評分標(biāo)準(zhǔn)以及2015年中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會提出的中國宮腔粘連診斷分級評分標(biāo)準(zhǔn)[5]等，各具特色。

3 手術(shù)治療

治療宮腔粘連目的為重建宮腔形態(tài)及恢復(fù)宮腔容積，治療相關(guān)臨床癥狀(不孕、月經(jīng)梗阻性疼痛等)，促進內(nèi)膜再生修復(fù)，預(yù)防再次形成粘連，恢復(fù)患者生育能力。國內(nèi)專家共識提出：對于無生育要求的宮腔粘連患者，若無臨床癥狀或僅有月經(jīng)減少，可不接受手術(shù)治療；對于有生育要求的患者，若合并不孕、反復(fù)流產(chǎn)、月經(jīng)過少，可首選宮腔鏡直視下宮腔粘連分離術(shù)治療，超聲監(jiān)護下施術(shù)可有效降低子宮穿孔及竇道的發(fā)生率，并且適當(dāng)使用冷刀器械可減少使用能量器械對粘連周圍正常內(nèi)膜的熱損傷，注重對殘存內(nèi)膜的保護[5]。

4 術(shù)后預(yù)防再粘連措施

由于宮腔鏡宮腔粘連切除手術(shù)(TCRA)本身屬于有創(chuàng)操作，加之患者術(shù)后體內(nèi)促炎因子水平高、激素水平低、子宮內(nèi)膜受損，粘連易復(fù)發(fā)，因此，術(shù)后采取輔助治療措施預(yù)防粘連的復(fù)發(fā)至關(guān)重要。目前臨床較常采用放置宮內(nèi)隔離裝置避免宮腔創(chuàng)面粘附，同時促進子宮內(nèi)膜生長覆蓋創(chuàng)面的方法預(yù)防再粘連，但具體方法并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，以下我們將討論預(yù)防宮腔粘連的傳統(tǒng)干預(yù)方法及創(chuàng)新治療策略，以期探索最佳治療模式，提高治療效果，保護女性生育能力。

4.1 物理屏障隔離

4.1.1 宮內(nèi)節(jié)育器(intrauterine device,IUD) IUD的不銹鋼金屬環(huán)，由于易于獲取和操作而成為臨床常用的宮內(nèi)隔離屏障，利用IUD作為金屬支架分隔相互貼附的手術(shù)分離的創(chuàng)面，在一定程度上可以預(yù)防粘連發(fā)生[6]。帶銅節(jié)育器緩慢釋放銅離子，改變子宮腔內(nèi)環(huán)境，使內(nèi)膜細胞代謝受到干擾，影響孕卵著床而起到避孕作用。因其不利于宮腔粘連術(shù)后內(nèi)膜細胞的再生，所以一直被嚴禁用于宮腔粘連分離術(shù)后。

單純放置IUD治療效果欠佳的原因可能在于嚴重損傷的宮腔不能完全自愈；其金屬支架的有效面積僅限于四周，其余宮腔部分仍可再次形成粘連；再粘連纖維組織將IUD包裹形成崁頓，在移除IUD時會再次對內(nèi)膜造成損傷；以及IUD釋放銅離子，可引起子宮腔發(fā)生無菌炎癥反應(yīng)。以上因素均可導(dǎo)致宮腔粘連復(fù)發(fā)，并且放置IUD本身可導(dǎo)致異常子宮出血、子宮穿孔、感染或周期性盆腔疼痛等并發(fā)癥，所以目前一直是有爭議的預(yù)防粘連的方法。

4.1.2 宮腔支撐球囊 臨床上亦常用方便易得的Foley球囊作為宮內(nèi)隔離裝置，相關(guān)臨床研究已證實在宮腔粘連分離術(shù)后2周和6周進行間歇性宮內(nèi)球囊擴張治療可有效預(yù)防粘連復(fù)發(fā)，有利于恢復(fù)正常宮腔形態(tài)及改善月經(jīng)量[7]。既往研究表明，宮內(nèi)節(jié)育器和Foley球囊的聯(lián)合使用在預(yù)防再粘連方面比單獨使用COOK球囊有更好的療效，卻并沒有產(chǎn)生更好的生殖結(jié)果[8]。而且Foley球囊為橢圓形，一定會對內(nèi)膜產(chǎn)生壓力才可保證不滑落出宮腔，對內(nèi)膜的壓迫會影響血運，不利于內(nèi)膜生長。盤曲在陰道內(nèi)的延長管也會造成陰道菌群逆行入宮腔，于粘連術(shù)后使用在臨床上也存在爭議。

目前臨床上有專用于宮腔內(nèi)的新型裝置子宮支架應(yīng)用于TCRA術(shù)后預(yù)防再粘連，該支架形狀更貼合子宮腔，能夠充分分隔雙側(cè)子宮角,并且輕薄，減少對子宮內(nèi)膜的壓迫，便于引流。相關(guān)研究表明，在輔助雌-孕激素人工周期治療情況下，中重度宮腔粘連患者行分離術(shù)后放置子宮支架可以降低患者AFS評分，預(yù)防粘連復(fù)發(fā)，改善患者月經(jīng)情況[9]。

4.1.3 生物膠類材料 透明質(zhì)酸鈉凝膠是常見的臨床防粘連材料，成分天然具有高度的組織相容性。透明質(zhì)酸鈉交聯(lián)后注入宮腔內(nèi)不僅可以覆蓋創(chuàng)面提供必要的屏障支撐，還可調(diào)節(jié)宮內(nèi)環(huán)境，減少炎癥反應(yīng)，促進血管增生，AAGL實踐指南中提出交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉可以降低粘連復(fù)發(fā)的風(fēng)險，對宮腔粘連治療有益[10]。

自交聯(lián)技術(shù)的透明質(zhì)酸鈉凝膠擁有更慢的降解速度、更長的作用時間的優(yōu)點,已被臨床研究證實可以有效減少中重度粘連術(shù)后復(fù)發(fā)，有利于改善月經(jīng)[11]。亦有研究表明自交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠能夠減少妊娠中期婦女行清宮術(shù)后宮腔粘連的形成，并提高妊娠率[12]。但目前臨床仍需更多大樣本、多中心試驗證實其對治療中重度宮腔粘連的治療療效及對妊娠情況的影響。

4.1.4 羊膜 來源于滋養(yǎng)層細胞的羊膜作為新型天然組織衍生生物材料，不僅作為物理屏障，亦具有低抗原性及免疫抑制活性等生物效應(yīng)，促進上皮細胞增殖，抑制內(nèi)膜的纖維化及炎癥反應(yīng)，有利于生成新生血管，減少再粘連形成。既往研究發(fā)現(xiàn)新鮮羊膜組比凍干羊膜組更有利于改善患者宮腔粘連評分，改善妊娠結(jié)局[13]。

但羊膜促進嚴重損傷的內(nèi)膜細胞再生的作用有限，因此重度宮腔粘連的患者單一使用羊膜的治療效果并不明顯，并且羊膜移植操作困難，易從創(chuàng)面部位脫落，為了便于羊膜附著在粘連分離術(shù)后創(chuàng)面，通常與IUD或Foley球囊聯(lián)合使用。然而，由于IUD和Foley球囊的材質(zhì)特性，很難加載或封裝其他治療方法，如小分子、生物大分子和干細胞。與此同時，羊膜作為異體生物供給，還存在交叉感染病毒、細菌等風(fēng)險，且材料來源有限等導(dǎo)致其應(yīng)用受限。

4.2 促進子宮內(nèi)膜生長

4.2.1 雌激素 雌激素與內(nèi)膜上的雌激素受體結(jié)合，促進合成蛋白質(zhì)，AAGL實踐指南中推薦宮腔鏡下粘連松解術(shù)后使用雌激素治療可以促進子宮內(nèi)膜生長，覆蓋手術(shù)創(chuàng)面的瘢痕組織，預(yù)防再粘連的發(fā)生[10]。臨床證據(jù)表明，宮腔粘連婦女使用雌激素在降低復(fù)發(fā)率和提高妊娠率方面表現(xiàn)出令人滿意的結(jié)果[14]。

然而，手術(shù)后激素治療仍缺乏關(guān)于劑量、強度、給藥途徑、安全性、療效的標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)范指導(dǎo)，臨床數(shù)據(jù)有限且不一致。多項臨床研究比較了口服不同劑量(從2 mg到12 mg)的雌激素預(yù)防中重度宮腔粘連患者的再粘連，結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義[15]。并且口服雌激素通常缺乏靶向性，宮腔粘連患者的內(nèi)膜基底層血管受損，導(dǎo)致到達子宮內(nèi)膜的藥物濃度很低。因此，低生物利用度和低藥物積累導(dǎo)致探索最優(yōu)給藥，新型局部釋放方法包括原位注射水凝膠和經(jīng)皮等方式將雌二醇輸送到子宮區(qū)域，延長半衰期和減少全身用藥的不良作用，提高雌激素治療的療效[16]。

4.2.2 阿司匹林 乙酰水楊酸類藥物阿司匹林可抑制血小板聚集，被用于增加子宮內(nèi)膜血流量，以促進子宮內(nèi)膜再生[17]。宮腔粘連患者口服阿司匹林可防止微血栓形成，改善宮腔粘連患者局部血流灌注，有利于促進患者子宮內(nèi)膜生長，既往研究證明術(shù)后聯(lián)合使用經(jīng)皮雌激素凝膠和口服阿司匹林有利于提高子宮內(nèi)膜容受性，促進子宮內(nèi)膜修復(fù)，改善生育預(yù)后[17]。

4.2.3 生長激素 既往研究表明，VEGF和bFGF等生長因子有利于子宮內(nèi)膜細胞增殖，促進血管生成[18]。外源性重組bFGF的半衰期短、擴散性高，因此需要反復(fù)給藥。為了提高給藥效率，宮腔內(nèi)注射水凝膠、支架等已被用于加載生長因子傳遞到子宮部位。相關(guān)研究設(shè)計為宮腔內(nèi)放置攜帶有生長因子bFGF的膠原支架，用以促進子宮內(nèi)膜再生[19]。

4.2.4 干細胞治療 細胞治療已經(jīng)成為治療組織損傷和纖維化的一種新的選擇。許多來源的間充質(zhì)干細胞已被提出用于宮腔粘連的子宮內(nèi)膜再生，如骨髓間充質(zhì)干細胞(BMSCs)、月經(jīng)血來源的間充質(zhì)干細胞(MenSCs)和脂肪組織來源的間充質(zhì)干細胞(ASCs)。BMSCs是一種具有自我回顧、多潛能分化、無免疫排斥的自體移植等多個重要特征的成體干細胞，是臨床上首次應(yīng)用于治療嚴重宮腔粘連患者的干細胞，移植后可在損傷部位聚集，促進子宮內(nèi)膜再生，避免再粘連。既往臨床研究表明，宮內(nèi)自體間充質(zhì)干細胞移植可有效提高患者的妊娠率[20]，增加難治性宮腔粘連患者子宮內(nèi)膜厚度，改善月經(jīng)。

4.2.5 富含血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP) PRP可以促進培養(yǎng)細胞的增殖。它不僅具有優(yōu)良的生物活性，還具有良好的相容性和潛在的保護作用，也可以作為促血管生成細胞的傳遞載體，通過增強血管生成和容受性標(biāo)志物的表達顯著增強干細胞的效能[21]。

5 結(jié)論

綜上所述，臨床上任何宮腔內(nèi)有創(chuàng)手術(shù)中都應(yīng)重視對子宮內(nèi)膜的保護，在宮內(nèi)手術(shù)后采取合理的預(yù)防粘連措施保護女性生育能力。對于已形成宮腔粘連的患者，更要重視預(yù)防TCRA術(shù)后再粘連發(fā)生。大量的科學(xué)文獻已經(jīng)證明，放置宮內(nèi)物理隔離屏障和藥物治療有利于預(yù)防術(shù)后再粘連，術(shù)后進行宮腔創(chuàng)面的有效分離，促進子宮內(nèi)膜再生是至關(guān)重要的。

上述宮內(nèi)物理隔離屏障和藥物治療等多種方法各具利弊，聯(lián)合使用涉及患者依從性的考驗，目前尚沒有一種高效、安全、簡單的預(yù)防宮腔粘連術(shù)后復(fù)發(fā)的材料與方法，仍期待克服上述方法的缺點的創(chuàng)新技術(shù)應(yīng)用于臨床，即理想的宮腔粘連專用預(yù)防裝置有望成為該領(lǐng)域研究的技術(shù)瓶頸。宮內(nèi)局部釋放藥物是理想的給藥途徑，可以直接作用于子宮內(nèi)膜。隨著材料科學(xué)的快速發(fā)展，宮內(nèi)隔離屏障不僅可以作為物理分離，未來的研究可以考慮進一步結(jié)合親和力、生物粘附性、力學(xué)性能、生物降解性和低免疫原性，使宮內(nèi)隔離屏障有望成為治療藥物的傳遞載體進行宮內(nèi)直接釋放藥物。期待在治療宮腔粘連這個領(lǐng)域有更多創(chuàng)新的、科學(xué)的前瞻性實驗，更多大樣本、多中心的臨床數(shù)據(jù)，提高宮腔粘連的治愈率，保護女性生殖能力。