桃紅四物湯及其加減方治療糖尿病周圍神經(jīng)病變研究進展

孔程程，張效科

（陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽 712046）

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neu‐ropathy，DPN）作為臨床較為常見且病情嚴重的糖尿病三大慢性并發(fā)癥之一，起初常表現(xiàn)為下肢較上肢嚴重的麻木、蟻行感、冰涼感等感覺異常；隨后會出現(xiàn)肢端疼痛；晚期則常見運動神經(jīng)的損傷，肌力、肌張力減弱，甚至肌肉萎縮，癱瘓［1］，其神經(jīng)損害往往隨病程進展而加重，不僅加重了患者的經(jīng)濟負擔，而且對患者的生存質量造成極大威脅。據(jù)報道，我國DPN 總患病率為60.3%［2］，病史超過25 年的糖尿病患者中約有50% 的患者合并DPN［3］。DPN 患病率逐年增加，目前西醫(yī)治療主要以常規(guī)基礎治療（控制血糖、抗氧化應激、營養(yǎng)神經(jīng)等）為主，但DPN 發(fā)病機制復雜，藥物的有效性和安全性無法得到保證［4］，而且很多藥物尚處于實驗研究階段，因此臨床療效確切的藥物不多［5］。為了延緩并發(fā)癥的進展，選擇優(yōu)效的治療方案已然成為當下急需解決的問題。中醫(yī)藥治療DPN 不失為一種新的診療思路，有研究報道臨床應用桃紅四物湯及其加減方能減緩此并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，現(xiàn)筆者將近年來桃紅四物湯及其加減方治療DPN 的文獻報道總結如下。

1 桃紅四物湯方藥淺析

桃紅四物湯由四物湯（熟地、當歸、白芍、川芎）加桃仁、紅花組合而成，最早可追溯到《醫(yī)宗金鑒·婦科心法要訣》。桃紅四物湯以活血祛瘀養(yǎng)血為效，常應用于婦科、內外科、骨傷科等多種病癥的治療［6］。DPN，根據(jù)其臨床表現(xiàn)尚可歸屬于“消渴病”兼“痹癥”和“痿證”的范疇。中醫(yī)理論多認為此證由消渴病久，暗耗津液引起，消渴病久病入絡，燥熱傷陰耗氣，日久氣陰兩虛，氣血無法通達四肢，導致絡脈瘀滯，四肢肌肉筋脈因缺乏氣血的滋養(yǎng)，出現(xiàn)麻木、疼痛，甚至萎廢不用［7］。桃紅四物湯中桃仁配紅花是臨床常用的活血藥對，可增強四物湯活血之功，熟地養(yǎng)陰補血，當歸活血之余不忘補血，川芎以助當歸活血之力，白芍斂陰，緩急止痛，全方以活血為要，行中有補，補中有行，共奏養(yǎng)血活血，化瘀止痛之功［8］，故臨床常用于證型為氣陰兩虛，瘀血阻絡的“消渴病痹癥”和“消渴病痿證”。有研究發(fā)現(xiàn)熟地、當歸、白芍、川芎具有抗炎、抗氧化、抗血小板聚集等藥理作用［9-13］，桃仁提取物具有降低血管纖維化［14］、保護神經(jīng)、免疫調節(jié)等作用［15］，紅花提取物除抗炎、抗氧化應激作用外、還具有保護血管內皮細胞的作用［16］，桃仁配紅花可以促進血管內皮細胞增殖從而改善血小板生物學變化［17］。譚青藍［18］發(fā)現(xiàn)臨床應用桃紅四物湯加減方，可以降低患者的空腹血糖及餐后2 h 血糖，穩(wěn)定血脂水平，減緩DPN 的發(fā)生、發(fā)展，且不增加不良反應。何明清［19］應用桃紅四物湯加懷牛膝、桑枝聯(lián)合硫辛酸治療DPN，療效顯著，且無明顯不良反應。胡志強教授［20］在桃紅四物湯中加入生地、玄參、千年健、地風、桂枝明顯改善了DPN 患者的癥狀、體征、血糖及電生理檢查結果，并且三大常規(guī)及肝腎功檢查均未見異常，說明加味桃紅四物湯不僅臨床療效顯著，而且安全性較高。可見桃紅四物湯治療DPN 確有奇效。

2 桃紅四物湯實驗研究

目前研究發(fā)現(xiàn)代謝紊亂（血糖、血脂、胰島素水平、鈣穩(wěn)態(tài)）、微血管病變、氧化應激、神經(jīng)缺乏營養(yǎng)、遺傳等均會導致糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生［21，22］，應用桃紅四物湯進行基礎實驗得出桃紅四物湯及其中有效的單體成分具有抗氧化損傷、改善微循環(huán)、抗炎的作用，不僅有助于細胞的增殖和修復，而且能使血液中炎癥因子下降，降低全血粘度和血漿粘度。因此，桃紅四物湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變有跡可循。

2.1 抗氧化應激

朱付平等［23-25］研究發(fā)現(xiàn)桃紅四物液能使肺缺血-再灌注損傷（lung ischemia reperfusion injury,LIRI) 大鼠血清中丙二醛（malondialdehyde,MDA）濃度降低，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）的濃度升高，從而達到減少氧自由基產(chǎn)生，減輕過氧化反應的目的，與此同時調整血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）的表達，可以升高LIRI 大鼠骨骼肌微血管密度，進一步促進血管新生。對于LIRI 大鼠的骨骼肌細胞給予合適劑量的桃紅四物湯可以起到減少骨骼肌細胞凋亡，保護骨骼肌作用，針對LIRI 骨骼肌細胞損傷的分子機制和桃紅四物湯防治作用進一步研究發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯可以通過下調Wnt5a/Ca2+信號途徑IP3R 的表達來減輕LIRI。

2.2 改善微循環(huán)

研究發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯不僅能提高骨折模型大鼠局部骨痂內VEGF 表達，而且能激發(fā)局部微血管的新生［26］。有學者研究發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯中有效藥物單體成分配伍能有效提高骨折模型大鼠血清中VEGF 濃度、BV 和BV/TV%，對大鼠早期骨折愈合情況十分有利［27］。王小斌等［28］發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯既對內皮祖細胞有直接保護作用，又可以改善其功能，從而有助于內皮祖細胞的修復。有學者發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯可以降低血瘀模型大鼠全血黏度和血漿黏度，從而改變大鼠血瘀狀態(tài)［29］。胡蘇華［30］等發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯影響血管平滑肌細胞FAK/P38MAPK信號表達，對其信號表達產(chǎn)生負面影響，這種負面影響不僅影響血管平滑肌細胞的遷移，而且對血管平滑肌細胞的增殖起到抑制作用。池曉霞［31］發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯誘導內皮細胞增殖，具體是通過調整eNOS-NO 介導的信號傳導途徑來實現(xiàn)的。齊振熙等［32］發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯具有促進局部微血管生長，改善局部血運，幫助局部組織修復的功能，對于缺血性股骨頭壞死有明顯的修復作用。

2.3 抗炎

柳景紅等［33］觀察到桃紅四物湯對大鼠血清抗凝和纖溶活性作用較強，具體表現(xiàn)為能使大鼠血清中的腫瘤壞死因子（TNF-α）和細胞因子（lL-6）水平明顯下降。有研究不僅發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯對缺糖缺氧損傷的PC12 細胞具有保護作用，而且桃紅四物湯還可以通過干預2 型糖尿病模型大鼠NF-γB 信號通路，抑制MCP-1、VCAM-1、TNF-α 和TGF-β1 表達，對血管的病理損傷起到保護作用［34，35］。

3 桃紅四物湯及其加減方治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床觀察

3.1 桃紅四物湯化裁并聯(lián)合其他方劑內服治療糖尿病周圍神經(jīng)病變

萬立成［36］采用隨機雙色球法分組治療50 例DPN 患者，神經(jīng)節(jié)苷脂注射液治療（對照組），神經(jīng)節(jié)苷脂注射液聯(lián)合芍藥甘草湯合桃紅四物湯治療（試驗組），持續(xù)治療4 周后發(fā)現(xiàn)，試驗組的總有效率、感覺神經(jīng)傳導速度（sensory nerve conduction ve‐locity, SNCV）、運動神經(jīng)傳導速度（motor nerve conduction velocity, MNCV）與對照組相比均提高更加明顯，表明芍藥甘草湯合桃紅四物湯可明顯提升DPN 患者神經(jīng)傳導速度，治療效果顯著。景盛菊［37］將60 例DPN 患者同時給予依帕司他（對照組）和桃紅四物湯加黃芪聯(lián)合依帕司他（治療組）進行2周的治療，治療組患者的臨床表現(xiàn)（肢體麻木、疼痛、發(fā)涼等感覺異?；蛘甙殡S感覺減退）較對照組明顯改善，桃紅四物湯化裁可明顯改善DPN 患者臨床癥狀。陳杰［38］將DPN 患者隨機分為觀察組、對照組各40 例，對照組給予常規(guī)方法治療，觀察組聯(lián)合加味桃紅四物湯（桃紅四物湯加山萸肉、黃精、天花粉等）治療，治療結束后，觀察組的神經(jīng)傳導速度和總有效率均優(yōu)于對照組，且臨床不良反應較少，加味桃紅四物湯能使DPN 患者神經(jīng)傳導速度和神經(jīng)病變發(fā)生明顯改變且不增加臨床不良反應。朱坤［39］、苗文花［40］、田慶［41］等臨床觀察結果與陳杰一致，加味桃紅四物湯確實可以明顯提高DPN 患者神經(jīng)傳導速度，緩解神經(jīng)病變，而且臨床不良反應較為少見。張嘉豪等［42］將126 例DPN 患者進行隨機分組治療，對照組給予糖尿病基礎治療加硫辛酸注射液治療，中醫(yī)組在此基礎上聯(lián)用桃紅四物湯加黃芪、黨參口服配合熏洗治療，治療3 周后，中醫(yī)組的中醫(yī)證候評分、TCSS 評分、TSS 評分、檢測后的血液流變學指標（HSV、LSV、PV、HCT、血小板聚集率等）和血清MDA、GGT 水平較對照組明顯下降，神經(jīng)傳導速度（MNCV、SNCV）和經(jīng)檢測的血清SOD、T-AOC、GSH-Px 水平均較對照組明顯升高（P<0.05），結果表明桃紅四物湯加黃芪、黨參內服加熏洗在DPN 患者神經(jīng)傳導速度、氧化應激、臨床癥狀改善等方面療效顯著。袁海潑［43］將50 例DPN患者同時給予常規(guī)降糖治療，對照組在此基礎上口服甲鈷胺、維生素B1，觀察組口服甲鈷胺、維生素B1、桃紅四物湯、參芪麥味地黃湯，連續(xù)治療4 周，結果顯示觀察組的糖脂代謝、血清氧化應激指標、神經(jīng)傳導速度均優(yōu)于對照組，桃紅四物湯合參芪麥味地黃湯口服有助于調節(jié)氣陰兩虛、瘀血阻滯的DPN患者的糖脂代謝，減輕此類患者氧化損傷，改善神經(jīng)傳導速度。熊珂玉［44］將DPN 患者按拋硬幣法分為對照組29 例，治療組33 例，對照組給予甲鈷胺靜滴，治療組給予黃芪桂枝五物湯合桃紅四物湯口服，治療20 d 后，治療組的肢體麻木、疼痛感明顯改善、溫度覺、振動覺較前恢復、肌力改善，肌肉萎縮好轉，各項指標均優(yōu)于對照組，并且沒有造成嚴重的不良反應，黃芪桂枝五物湯合桃紅四物湯口服對于緩解DPN 患者的臨床癥狀，提高感覺閾值，肌力恢復，肌肉萎縮的好轉有明顯的療效。于一江［45］將腎陰虧虛證的DPN 患者隨機分為對照組、治療組各32 例，對照組僅使用西藥治療，治療組在此基礎上加用桃紅四物湯合六味地黃丸，連續(xù)治療15 d，結果發(fā)現(xiàn)治療組不僅血糖、血黏度較對照組下降明顯，而且臨床癥狀改善明顯，桃紅四物湯合六味地黃丸在腎陰虧虛證的DPN 患者的治療中起到明顯的控制血糖、改善血黏度、緩解臨床癥狀的作用。劉鵬等［46］將67 例DPN 患者隨機分為治療組、對照組進行治療，對照組給予阿米替林治療，治療組聯(lián)合加味桃紅四物湯（桃紅四物湯加雞血藤、黃芪、牛膝等）治療，經(jīng)過4 周治療后，不僅對照組神經(jīng)痛的控制、疼痛相關睡眠障礙的控制總有效率低于治療組，而且存在明顯不良反應，加味桃紅四物湯聯(lián)合阿米替林不僅可以有效緩解糖尿病周圍神經(jīng)痛，而且還可以防治阿米替林不良反應。

綜上，無論是桃紅四物湯化裁還是聯(lián)合其他方劑內服對于糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的治療均能起到緩解肢體麻木、疼痛，提高神經(jīng)傳導速度，降低血糖、血粘度、血脂，提高血清中氧化應激指標的作用，并且不增加臨床不良反應，表明桃紅四物湯化裁聯(lián)合其他方劑內服治療糖尿病周圍神經(jīng)病變確實能夠達到改善微循環(huán)、調節(jié)代謝紊亂、抗氧化應激的效果。

3.2 桃紅四物湯化裁聯(lián)合其他方劑足浴治療糖尿病周圍神經(jīng)病變

程麗紅等［47］將DPN 患者隨機分為對照組、觀察組1、觀察組2，每組各40 例，對照組采用常規(guī)方法治療加營養(yǎng)神經(jīng)活血化瘀藥物治療，觀察組1 在此基礎上給予溫水足浴加穴位按摩（足三里、三陰交、涌泉等）治療，觀察組2 則將溫水足浴改為桃紅四物湯足浴。經(jīng)過4 周治療后各組空腹血糖、餐后2 h 血糖、果糖胺、TCSS 評分均較前降低，MNCV、SNCV較前升高，觀察2 組的TCSS 評分、MNCV、SNCV較其他組改善明顯，表明DPN 患者應用桃紅四物湯足浴聯(lián)合穴位按摩能有效提高下肢神經(jīng)傳導速度。孟慶賀等［48］將99 例DPN 患者進行隨機分組治療，給予常規(guī)降糖治療，治療組口服黃芪桂枝五物湯和丹參飲化裁并聯(lián)合黃芪桂枝五物湯桃紅四物湯加減足浴，對照組注射甲鈷胺，經(jīng)過2 個療程（15 d 為1個療程）的治療，治療組癥侯積分、MNCV、SNCV均高于對照組，DPN 患者在常規(guī)降糖治療的基礎上加用益氣養(yǎng)陰活血化瘀的中藥足浴有助于病變下肢神經(jīng)傳導速度的提高。有學者將氣陰兩虛夾瘀證的DPN 患者隨機分為對照組31 例和治療組31例，兩組口服甲鈷胺膠囊常規(guī)治療后，均給予足浴，對照組采用溫水，治療組則采用清心蓮子飲和桃紅四物湯，經(jīng)過12 d 治療后，治療組震動感覺閾值（VPT）、R-CPT、血清鐵蛋白（SF）、巖藻糖苷酶（AFU）較對照組明顯降低，肝功指標（TBIL、IBIL、DBIL）較對照組明顯升高，中醫(yī)證候積分、多倫多評分高于對照組，且臨床未見不良反應，清心蓮子飲和桃紅四物湯足浴有助于改善氣陰兩虛夾瘀DPN患者的臨床癥狀，可以有效防治DPN 的發(fā)生發(fā)展，并且安全性較高［49］。何玉蘭［50］將DPN 患者隨機分為治療組75 例和對照組75 例，對照組給予甲鈷胺片治療，治療組給予桃紅四物湯加桂枝、地龍、牛膝等熏洗患肢，經(jīng)過14 d 持續(xù)治療，治療組神經(jīng)疼痛、麻木感覺、跟腱反射、膝反射、肌電圖較對照組改善明顯，桃紅四物湯加味熏洗對DPN 患者臨床癥狀改善、神經(jīng)證候評分提高均有益處。孟慶賀、陳繼玲［51］將80 例DPN 患者隨機分為對照組和治療組，對照組給予博可保治療，治療組在此基礎上合用加味桃紅四物湯（桃紅四物湯加地龍、水蛭、黃芪等）足浴，連續(xù)治療約1 個月后，治療組的腓總神經(jīng)運動傳導速度，總有效率均高于對照組，博可保聯(lián)合加味桃紅四物湯足浴能有效提高DPN 患者腓總神經(jīng)運動傳導速度，改善DPN 患者肢體麻木、疼痛、感覺異常等不適。

3.3 桃紅四物湯及其加減方聯(lián)合針灸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變

孫朦朦等［52］將DPN 患者隨機分為西藥組、中醫(yī)治療組各30 例，西藥組采用維生素B1 注射液和注射用腺苷鈷胺肌注，中醫(yī)治療組此基礎上針刺足三里、三陰交、血海等穴位并使用自擬桃紅四物湯（桃紅四物湯加桂枝、延胡索等）外洗，經(jīng)過治療后，中醫(yī)治療組的神經(jīng)傳導速度、多倫多評分及血糖、血脂等指標均較與西醫(yī)組明顯改善，針灸合自擬桃紅四物湯泡洗可提高DPN 患者神經(jīng)傳導速度、緩解不適癥狀。吳冠楠等［53］將90 例DPN 患者隨機分為治療組1、治療組2、對照組，同時給予基礎治療后，對照組加用依帕司他，治療1 組口服桃紅四物湯，治療組2 內服桃紅四物湯后針刺四花、脾俞、肺俞、陽陵泉、三陰交等穴位，經(jīng)過4 周治療，治療組2 神經(jīng)傳導速度、證候改善情況、安全性均優(yōu)效于其他組，針灸結合口服桃紅四物湯在DPN 患者神經(jīng)傳導速度、臨床表現(xiàn)及安全性方面均起到令人滿意的效果。柴海蘭［54］將70 例DPN 患者隨機分為治療組和對照組，對照組給予常規(guī)治療，治療組在此基礎上內服桃紅四物湯，針刺三陰交、腎俞、足三里、膈俞，經(jīng)過治療后，治療組的各項指標（血糖、糖化血紅蛋白、神經(jīng)傳導速度等）較對照組提高，針灸聯(lián)合西藥加用桃紅四物湯不僅起到了祛痰活血化瘀的功效，而且對于血糖各項指標及神經(jīng)傳導速度均有不同程度的改善。許曉斌［55］從2011 年1 月～2013 年6 月收治的86 名DPN 患者中隨機分為對照組和觀察組，對照組采用甲鈷胺治療，觀察組聯(lián)合穴位針刺（陽陵泉、陰陵泉、足三里等）的同時給予四逆散合桃紅四物湯進行治療。治療45 d 后對比觀察組和對照組，結果顯示觀察組總有效率、止痛有效率、TCSS評分降幅均優(yōu)于對照組，針灸加桃紅四物湯合四逆散并聯(lián)合甲鈷胺可以加強止痛效果、降低感覺閾值、提高臨床療效。

由此可知，針刺聯(lián)合桃紅四物湯化裁與桃紅四物湯化裁足浴均可起到改善臨床癥狀，提高神經(jīng)傳導速度，調節(jié)血糖，緩解肢體疼痛的作用，安全性較高。但是，無論聯(lián)合針灸還是足浴在氧化應激方面臨床研究較少，其療效確切性缺乏證據(jù)支持。

4 小結與展望

“消渴病痹癥”和“消渴病痿證”病性多為本虛標實，本虛多見于氣虛和陰虛，標實則以痰、瘀多見，故在臨床治療中常酌情加入益氣養(yǎng)陰，活血化瘀之品。目前無論臨床應用桃紅四物湯及其加減方內服、足浴，還是聯(lián)合針刺治療DPN，在調節(jié)血糖，緩解臨床癥狀，提高神經(jīng)傳導速度等方面均取得令人滿意的療效，但證明其療效的方法多為臨床觀察，并且臨床觀察的樣本較小。其次，雖然基礎實驗證實了桃紅四物湯具有抗氧化損傷、改善微循環(huán)、抗炎的作用，間接表明桃紅四物湯可以用作糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療，但是直接證明桃紅四物湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效的實驗研究較少，因而治療效果，臨床癥狀改善情況，缺乏實驗數(shù)據(jù)的支持。最后，桃紅四物湯及其加減方作為中藥復方具有藥味多、成分多、靶點多、途徑廣等特點，目前應用網(wǎng)絡藥理學對方化裁進行分析的報道較少。因此，桃紅四物湯及其加減方治療DPN 在臨床觀察方面還需要繼續(xù)擴充觀察樣本，在療效確切的實驗研究、網(wǎng)絡藥理學分子生物學研究等方面仍需進一步深入。

作者貢獻程度說明：

第一作者：孔程程，直接參與選題，論文結構設計，文獻收集，撰稿，修改稿件等工作。第二作者：張效科，主要從事對選題，文章的知識性內容作批判性審閱等工作。