益氣化痰祛瘀法治療AECOPD 的療效評價及Meta 分析

張 璐，楊勤軍，童祥麗，朱 潔，李澤庚，，3

（1. 安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230038；2. 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031；3. 安徽省中醫(yī)藥科學(xué)院中醫(yī)呼吸病防治研究所，安徽 合肥 230031）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmo‐nary disease，COPD）是一種復(fù)雜的呼吸系統(tǒng)慢性氣道疾病，以進(jìn)行性且不可逆的氣流受限、通氣功能障礙和異常的炎癥反應(yīng)為特征，主要傷及遠(yuǎn)端呼吸道、肺實(shí)質(zhì)與肺血管，嚴(yán)重時可合并肺源性心臟病、肺動脈高壓和呼吸衰竭［1］。根據(jù)病程可將其劃分為急性加重期COPD（acute exacerbation of chronic ob‐structive pulmonary disease，AECOPD）與穩(wěn)定期，急性加重頻發(fā)時可嚴(yán)重?fù)p害肺功能，呼吸困難等癥狀明顯加重，或見低氧血癥和體內(nèi)二氧化碳潴留，最終導(dǎo)致病殘率和病死率升高。2018 年王辰院士團(tuán)隊(duì)的研究成果揭示了我國慢阻肺流行現(xiàn)狀的嚴(yán)峻性，我國慢阻肺患者人數(shù)已接近1 億，60 歲以上人群發(fā)病率超過27%［2］。全國慢阻肺急性加重專家共識指出我國慢阻肺患者每年發(fā)生近0.5～3.5 次的急性加重［3］。COPD 屬于中醫(yī)學(xué)“咳嗽”“肺脹”“喘證”等范疇，本虛標(biāo)實(shí)是其主要病理變化。中醫(yī)認(rèn)為COPD 的急性發(fā)作一般是由于患病日久，肺脾腎三臟具損，宗氣失養(yǎng)，元?dú)馓撍?，肺失于通調(diào)，脾不能傳輸，腎無力蒸化，痰飲內(nèi)生，致使氣道不利，阻礙肺的吐故納新，濁氣漸于肺中郁積?！痘实蹆?nèi)經(jīng)》曰：“氣行則血行，氣滯則血瘀”，氣虛無力推動血行，又因濁氣郁積不能行血，故形成瘀血。瘀而滯氣，周行欠暢，氣不行津，津凝成痰，抑或瘀阻脈道，脈道內(nèi)外流通欠暢，津于脈外積久成痰。血瘀與痰濁錯雜為患，橫肆機(jī)體，當(dāng)外邪誘發(fā)時病情危篤，這與AECOPD 的呼吸肌肌力下降、黏液高分泌及凝血功能障礙的病理特征相一致［4-6］。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)通過興奮呼吸中樞、化痰、抗凝等對癥處理能在一定程度上控制病情，但AECOPD 仍存在較高的死亡率和致殘率，而且往往伴隨較多的不良反應(yīng)。眾多研究表明，中醫(yī)針對AECOPD 的核心病機(jī)辨證使用益氣化痰祛瘀法能有效改善患者的肺功能，延緩疾病進(jìn)程，在臨床顯現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢，但缺乏高質(zhì)量的循證依據(jù)，因此本研究采用meta 分析的方法對已發(fā)表的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行療效評價，旨在為中醫(yī)辨證論治原則指導(dǎo)下的AECOPD 治療提供更直觀的循證參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 選擇建庫開始至2021 年6 月1 日國內(nèi)外公開發(fā)表的益氣化痰祛瘀法治療AECOPD的RCT 研究。

1.1.2 研究對象 研究對象西醫(yī)診斷符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2021 年修訂版）［7］中關(guān)于AECOPD 明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)：呼吸道癥狀有超出日常變異的突然惡化，主要表現(xiàn)為呼吸困難加重，伴咳嗽加劇、喘息、胸悶、痰多質(zhì)黏、發(fā)熱等；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《國際中醫(yī)臨床實(shí)踐指南 慢性阻塞性肺疾病》［8］。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組應(yīng)用益氣化痰祛瘀法（成方、加減方、自擬方）聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療；對照組應(yīng)用西醫(yī)常規(guī)治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為臨床總有效率、肺功能、動脈氧分壓、二氧化碳分壓。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；（2）動物實(shí)驗(yàn)類、基礎(chǔ)研究類、綜述類、系統(tǒng)評價類等非RCT 的文獻(xiàn)；（3）干預(yù)措施不符；（4）結(jié)局指標(biāo)不符；（5）合并其他疾病。

1.2 文獻(xiàn)檢索

檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（Wanfang）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science 數(shù) 據(jù) 庫 自 建 庫 至2021 年6 月1 日發(fā)表的關(guān)于益氣化痰祛瘀法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的RCT 臨床研究。中文檢索詞為“慢性阻塞性肺疾病急性加重”、“慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作”、“益氣”、“活血化痰”、“化痰祛瘀”、“隨機(jī)對照試驗(yàn)”等；英文檢索詞為“AE‐COPD”、“Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease”、“Symptom magnification of chronic obstructive pulmonary disease”、“tonifying qi”、“Huatan Quyu”、“resolve phlegm and eliminate stasis”、“randomized controlled trials”等。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由兩名研究人員依據(jù)以上排納標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行檢索、篩選、資料提取，最后進(jìn)行交叉核對，若有分歧可由第三方介入以協(xié)助解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量與偏倚評價

采用Cochrane 系統(tǒng)評價手冊對納入研究進(jìn)行“低偏倚風(fēng)險”、“高偏倚風(fēng)險”或“風(fēng)險不確定”的偏倚風(fēng)險判定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的RevMan5.4 軟件進(jìn)行meta 分析。計(jì)數(shù)資料使用相對危險度（RR），計(jì)量資料使用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），各效應(yīng)量使用95%CI表示，制作森林圖。各研究指標(biāo)間的異質(zhì)性通過卡方檢驗(yàn)及I2值進(jìn)行分析，當(dāng)I2<50%、P≥0.1，表明無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型；當(dāng)I2≥50%、P<0.1，表明具有異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)納入文獻(xiàn)≥10 篇，采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略，初步檢索出208 篇文獻(xiàn)。將所有文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote X9 軟件，通過軟件查重結(jié)合手動查重剔除重復(fù)文獻(xiàn)87 篇。結(jié)合排納標(biāo)準(zhǔn)，瀏覽文題及摘要后剔除文獻(xiàn)109 篇。剔除結(jié)局指標(biāo)不符、數(shù)據(jù)不完整文獻(xiàn)2 篇。最終納入10 篇文獻(xiàn)［9-18］。文獻(xiàn)檢索流程圖見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Fig 1 Flow chart of literature search

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

納入的10 項(xiàng)RCT 研究中共包括854 例患者，其中治療組435 例，對照組419 例，研究的主要效應(yīng)指標(biāo)有臨床有效率、肺功能（FEV1、FEV1%、FEV1/FVC）、血?dú)夥治鲋笜?biāo)（PaO2、PaCO2）。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included literature

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

有2 項(xiàng)［10，15］研 究 明 確 表 示 使 用 隨 機(jī) 數(shù) 字 表 法，其余僅提及隨機(jī)。1 項(xiàng)［15］研究指標(biāo)納入例數(shù)存在前后不一致。全部研究未描述隨機(jī)化隱藏方式及意向性分析，1 項(xiàng)［17］研究記錄脫落人數(shù)及原因。納入研究文獻(xiàn)風(fēng)險偏倚情況見圖2。偏倚比例見圖3。

圖2 納入研究文獻(xiàn)風(fēng)險偏倚情況Fig 2 Risk bias of the included studies

圖3 納入研究文獻(xiàn)風(fēng)險偏倚比例Fig 3 Proportion of risk bias in the included studies

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 臨床有效率 7 項(xiàng)研究［11，13，14-18］報(bào)告了臨床有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.85，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量OR=3.98，95%CI=（2.23，7.11），Z=4.67，P<0.000 01，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4。結(jié)果表明益氣化痰祛瘀法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的臨床有效率明顯優(yōu)于對照組。

圖4 臨床有效率的Meta 分析森林圖Fig 4 Meta-analysis forest plot of clinical effectiveness

2.4.2 FEV1分 析 3 項(xiàng) 研 究［13，14，18］報(bào) 告 了FEV1，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.49，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量MD= 0.07，95%CI=（0.01，0.13），Z=2.34，P=0.02，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明益氣化痰祛瘀法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期在FEV1效應(yīng)量明顯優(yōu)于對照組，見圖5。

圖5 FEV1的Meta 分析森林圖Fig 5 Meta-analysis forest plot of FEV1

2.4.3 FEV1% 分 析 4 項(xiàng) 研 究［9，10，15，18］報(bào) 告 了FEV1%，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間存在高異質(zhì)性（P=0.01，I2=72%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量MD=4.56，95%CI=（3.09，6.02），Z=6.09，P<0.000 01，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明益氣化痰祛瘀法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期在FEV1%效應(yīng)量明顯優(yōu)于對照組，見圖6。

圖6 FEV1%的Meta 分析森林圖Fig 6 Meta-analysis forest plot of FEV1%

2.4.4 FEV1/FVC 分 析 5 項(xiàng) 研 究［9，10，13，15，18］報(bào) 告 了FEV1/FVC，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間存在高異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=92%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量MD=6.08，95%CI=（5.01，7.15），Z=11.09，P<0.000 01，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明益氣化痰祛瘀法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期在FEV1/FVC 效應(yīng)量明顯優(yōu)于對照組，見圖7。

圖7 FEV1/FVC 的Meta 分析森林圖Fig 7 Meta-analysis forest plot of FEV1/FVC

2.4.5 PaO2分析 3 項(xiàng)研究［9，13，15］報(bào)告了PaO2，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間存在高異質(zhì)性（P=0.08，I2=61%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量MD=18.47，95%CI=（16.77，20.16），Z=21.38，P< 0.000 01，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明益氣化痰祛瘀法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期在PaO2效應(yīng)量明顯優(yōu)于對照組，見圖8。

圖8 PaO2的Meta 分析森林圖Fig 8 Meta-analysis forest plot of PaO2

2.4.6 PaCO2分 析 3 項(xiàng) 研 究［9，13，15］報(bào) 告 了PaCO2，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.71，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量MD= ?7.48，95%CI=（?8.70，?6.26），Z=11.99，P< 0.000 01，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明益氣化痰祛瘀法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期在PaCO2效應(yīng)量明顯優(yōu)于對照組，見圖9。

圖9 PaCO2的meta 分析森林圖Fig 9 Meta-analysis forest plot of PaCO2

2.4.7 敏感性分析 基于益氣化痰祛瘀法治療AE‐COPD 療效的Meta 分析結(jié)果，逐一剔除文獻(xiàn)重新統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果與剔除前相比未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，說明益氣化痰祛瘀法治療AECOPD 療效的Meta 分析結(jié)果較為穩(wěn)健。

3 討論

AECOPD 為慢性阻塞性肺疾病的嚴(yán)重階段，臨床可見呼吸困難加重、咳嗽加劇、痰量增多、胸悶、氣喘等表現(xiàn)，具有起病急、病情重、進(jìn)展快的特點(diǎn)。《壽世保元·痰喘》中有類似于AECOPD 的癥狀描述：“肺脹喘滿，膈高氣急，兩脅煽動，陷下作坑，兩鼻竅張，悶亂嗽渴，聲嘎不鳴……”?！吨T病源候論》謂肺脹“邪動則氣奔上，煩悶欲絕”，可視為急性加重期的病機(jī)和表現(xiàn)。中醫(yī)認(rèn)為AECOPD 發(fā)病的核心病機(jī)為痰瘀虛，虛實(shí)夾雜，以標(biāo)實(shí)為主［19］。痰與瘀既是AECOPD 的致病因素，又可作為病理產(chǎn)物。凝血蘊(yùn)裹，津液澀滲，搏結(jié)集聚，粘液阻塞氣道，氣流受限進(jìn)一步加重［5］，此外內(nèi)源性凝血系統(tǒng)在體內(nèi)被激活，血液處于高凝狀態(tài)，易形成血栓［6］?；疾∪站?，肺脾腎虧虛致使宗氣匱乏，宗氣的虧虛可主導(dǎo)AECOPD 呼吸肌肌力下降，呼吸肌由肺脾腎三臟之氣充養(yǎng)，當(dāng)宗氣功能失司，會出現(xiàn)呼吸中樞驅(qū)動力不足，肌肉收縮力減弱，呼吸肌疲勞，肺功能下降［7］。

通過整理文獻(xiàn)資料，發(fā)現(xiàn)臨床治療AECOPD常用的益氣類中藥為：黃芪、黨參、白術(shù)等。黃芪不僅能夠補(bǔ)“肌表之氣”助血行，還能“直入中土而行三焦”助脾運(yùn)津布［20］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪多糖可以有效改善呼吸肌肌力，保護(hù)肺功能［21］。黨參益氣養(yǎng)血，黨參多糖能夠抑制COPD 損傷的肺泡巨噬細(xì)胞吞噬功能障礙，減少氣道炎癥，減輕黏液高分泌，改善肺呼吸功能［22］。白術(shù)善于補(bǔ)益脾氣，通過培土生金充實(shí)肺氣，兼燥濕之功，為補(bǔ)氣化痰的良藥，已被證實(shí)具有增強(qiáng)免疫功能和抗炎等藥理作用［23］。常用的活血類中藥有：丹參、赤芍等。丹參活血化痰，其有效成分丹參酮ⅡA 能夠有效改善AECOPD 患者的免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)［24］。赤芍清熱活血化瘀，研究表明其對改善COPD 模型大鼠的氣道重塑作用明顯［25］。常用的化痰類中藥有：法半夏、茯苓等。法半夏清熱燥濕化痰，能夠減輕氣道粘液高分泌和炎癥反應(yīng)［26］。茯苓逐水祛痰，其活性成分β-茯苓聚糖能夠增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的免疫功能［27］。諸藥聯(lián)用，協(xié)同增效，能夠有效改善AECO‐PD 患者的肺通氣和凝血功能，減輕氣道炎癥，提高其生活水平。

本研究通過Meta 分析對益氣化痰祛瘀法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的療效進(jìn)行評估。肺功能檢查是一種主要依靠肺活量和第一秒用力呼氣容積來評估AECOPD 患者病情變化的檢測方法，研究證明COPD 患者的病情越危重，其肺功能水平越低［28］。FEV1/FVC 能反映氣道的狹窄程度，當(dāng)FEV1/FVC<70%，提示氣流受限。FEV1% 作為病情嚴(yán)重程度的分級標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)EV1主要反映呼氣流量［29］。通過血?dú)馑娇梢缘弥褐醒跖c二氧化碳的含量，它是衡量肺換氣功能和機(jī)體酸堿平衡的重要指標(biāo)，對評判病情輕重有重要意義［30］。AECO‐PD 患者發(fā)病后氧供給不足，二氧化碳在體內(nèi)潴留，氣流受限明顯，體現(xiàn)為肺功能下降，PaO2減少及Pa‐CO2的增多［31］。本研究結(jié)果表明，益氣化痰祛瘀組在提高臨床有效率、肺功能、PaO2方面和改善Pa‐CO2方面取得良好的效果，并且未見不良反應(yīng)。說明經(jīng)過治療后，患者的整體機(jī)能得到了明顯的改善，肺通氣功能增強(qiáng)，缺氧癥狀好轉(zhuǎn)，二氧化碳潴留得到緩解。上述結(jié)果表明，益氣化痰祛瘀類中藥在改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的病情方面療效可觀，因此在臨床治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期時，應(yīng)重視益氣化痰祛瘀法的使用。

本研究存在一定的局限性：（1）納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，研究結(jié)論缺乏高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)支撐，對隨機(jī)方法交代不清，分配隱藏未做確切的說明，僅兩項(xiàng)研究提及使用盲法；（2）納入文獻(xiàn)樣本量較少，缺乏嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范的多中心、大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)；（3）各研究間療程長短差異性較大，少則一周，多達(dá)三個月，臨床規(guī)范性不強(qiáng)。

綜上，益氣化痰祛瘀法聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療能夠有效提高臨床有效率，改善患者PaO2、PaCO2、肺功能等臨床指標(biāo)，提高患者生活質(zhì)量，且無明顯不良反應(yīng)。通過本研究可得出應(yīng)重視益氣化痰祛瘀法在AECOPD 的臨床治療中的應(yīng)用，合理的使用黃芪、黨參、白術(shù)、丹參、赤芍、法半夏、茯苓等藥物。就研究局限性而言，納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量不高，后續(xù)需多中心、大樣本、嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范的高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，這為臨床更好的運(yùn)用益氣化痰祛瘀法治療AECOPD 提供科學(xué)依據(jù)。

作者貢獻(xiàn)度說明

張璐負(fù)責(zé)研究的設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)檢索、資料提取、數(shù)據(jù)分析及論文撰寫。楊勤軍負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索、資料提取。童祥麗負(fù)責(zé)在文獻(xiàn)篩選和資料提取過程中出現(xiàn)爭議時，作為第三方協(xié)助解決問題。朱潔負(fù)責(zé)實(shí)施過程中技術(shù)支持和指導(dǎo)。李澤庚負(fù)責(zé)選題指導(dǎo)，指導(dǎo)文章的書寫，提供研究經(jīng)費(fèi)的支持。