慢性心力衰竭藥物治療的歷程與進(jìn)展

楊庭樹(shù)

進(jìn)入21 世紀(jì)20 年代，心力衰竭（心衰）的臨床研究取得了很大的進(jìn)展，從心衰概念的更新到治療模式的轉(zhuǎn)變，都發(fā)生了根本性的進(jìn)步。 心衰新定義為，心衰是一種臨床綜合征，是因心臟結(jié)構(gòu)/或功能異常引起的心衰相關(guān)癥狀和體征，同時(shí)合并血清利鈉肽水平升高及存在心源性肺循環(huán)或體循環(huán)淤血的客觀(guān)證據(jù)兩項(xiàng)中的其中一項(xiàng)［1］。 新定義強(qiáng)調(diào)了心衰生物標(biāo)志物在診斷心衰中的地位。 為更清晰地理解心衰含義和指導(dǎo)心衰治療，新定義還將心衰類(lèi)型和分期重新進(jìn)行了劃分，在既往根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低（HFrEF）、保留（HFpEF）或輕度降低（HFmrEF）3 種心衰類(lèi)型基礎(chǔ)上，該分類(lèi)提出了一種新的心衰類(lèi)型—LVEF 改善的心衰（HFimpEF），即指基線(xiàn)LVEF ≤40%，經(jīng)過(guò)治療后LVEF 比基線(xiàn)增加≥10%，且LVEF ＞40%的心衰類(lèi)型。 新分類(lèi)將心衰分為ABCD 4 期，即A（心衰風(fēng)險(xiǎn)期），指患者有心衰風(fēng)險(xiǎn)（如高血壓、冠心病、糖尿病、肥胖、心臟毒性物質(zhì)接觸史、有心肌病家族史）但目前或既往無(wú)心衰癥狀或體征，且沒(méi)有心臟病的結(jié)構(gòu)或生物標(biāo)志物證據(jù)；B 期（前心衰階段），患者目前或既往無(wú)心衰癥狀或體征，但存在心臟結(jié)構(gòu)/功能異常，或利鈉肽水平升高或心肌肌鈣蛋白水平升高；C 期 （心衰階段）， 患者目前或既往存在由心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常引起的心衰癥狀和/或體征（包括心衰改善或持續(xù)性心衰）；D 期（終末期心力衰竭階段），患者休息時(shí)有嚴(yán)重的心衰癥狀和/或體征，盡管接受了指南指導(dǎo)的藥物治療（GDMT）仍因心衰反復(fù)住院，難治性或?qū)DMT 不耐受，需升級(jí)治療，如心臟移植、機(jī)械循環(huán)支持或臨終關(guān)懷治療。

1 傳統(tǒng)心衰治療“三板斧”

傳統(tǒng)的心衰治療強(qiáng)調(diào) “強(qiáng)心”、“利尿”、“擴(kuò)血管”，即心衰治療“三板斧”。 洋地黃類(lèi)制劑、利尿劑及血管擴(kuò)張劑等的應(yīng)用成為傳統(tǒng)臨床心衰治療的主要手段。

1.1 正性肌力藥物 洋地黃類(lèi)藥物—地高辛，臨床最傳統(tǒng)的“強(qiáng)心”藥。 DIG 研究在美國(guó)和加拿大選擇302 個(gè)醫(yī)療中心，隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照，入選6 800 例慢性心衰患者， 基礎(chǔ)治療為利尿劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）。 結(jié)果顯示，平均隨訪(fǎng)37個(gè)月，地高辛組與安慰劑組比較雖縮短了心衰患者的住院時(shí)間，但總死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（34.8%vs.35.1%）［2］。Fauchier 等研究發(fā)現(xiàn)地高辛單獨(dú)應(yīng)用控制心衰合并房顫心室率并不能改善長(zhǎng)期生存率，但與β-受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用則可有效控制靜息和活動(dòng)狀態(tài)下心室率，還可降低病死率［3］。 但臨床也發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用地高辛者，停用地高辛后患者心功能惡化，臨床癥狀加重，運(yùn)動(dòng)耐量減低［4］。 目前，洋地黃類(lèi)正性肌力藥物已逐漸從心衰一線(xiàn)治療退出，2005 ACC/AHA 心衰指南已將地高辛推薦級(jí)別從Ⅰ類(lèi)降為Ⅱa 類(lèi)，2012ESC 心衰指南則將其降為Ⅱb類(lèi)推薦。

磷酸二酯酶抑制劑--米力農(nóng)，1991 年發(fā)表的PROMISE 研究評(píng)估了米力農(nóng)對(duì)慢性心衰患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響，1 088 例紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅲ~ Ⅳ慢性心衰患者隨機(jī)接受了口服米力農(nóng)或安慰劑治療6 個(gè)月［5］。結(jié)果顯示，米力農(nóng)組患者血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)改善， 但死亡率較安慰劑組增高28%。 OPTIME-CHF 研究顯示，短期靜脈應(yīng)用米力農(nóng)治療急性心衰并不增加死亡率，但應(yīng)注意引起低血壓和心律失常［6］。 Lanfear 等研究提示短期用藥的重癥心衰患者炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡有所減輕，而且不會(huì)加重心肌損傷［7］。 國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)常規(guī)給予洋地黃類(lèi)、利尿劑、ACEI 等治療后心衰癥狀無(wú)明顯改善的頑固性心力衰竭患者應(yīng)用米力農(nóng)治療，研究發(fā)現(xiàn)接受米力農(nóng)治療的患者臨床心衰癥狀和心功能級(jí)別明顯改善。 因此認(rèn)為，短期小劑量靜脈應(yīng)用米力農(nóng)治療急性心衰、難治性心衰療效確切且安全，可提高患者的生活質(zhì)量。 米力農(nóng)尤其適合于心臟手術(shù)后因心肌抑制所致的收縮性急性心衰（外科術(shù)后低心排綜合癥）， 慢性心衰急性惡化時(shí)可做短期輔助治療及用于肺動(dòng)脈高壓合并右心功能不全患者。

新型正性肌力藥物， Ⅰ型鈣增敏劑-左西孟旦（Levosimendan）， 研究認(rèn)為此藥具有增加心臟功能及擴(kuò)血管作用， 它通過(guò)直接作用或變構(gòu)調(diào)節(jié)提高Ca2+與肌鈣蛋白C 的親和力，增加心肌收縮力，短期使用能改善血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和臨床狀態(tài)，在治療急性心衰方面已獲得較好效果。 2002 年柳葉刀（Lancet） 發(fā)布LIDO 試驗(yàn)研究左西孟旦治療急性心力衰竭的臨床效果，以多巴酚丁胺為對(duì)照組，研究結(jié)果提示治療24 h 血流動(dòng)力學(xué)達(dá)標(biāo)率左西孟旦組明顯高于多巴酚丁胺組［8］。隨訪(fǎng)6 個(gè)月，左西孟旦組其死亡率較多巴酚丁胺組下降31%。 而且心絞痛、心肌梗死和心律失常發(fā)生率左西孟旦組明顯低于多巴酚丁胺組。 RUSSLAN 研究認(rèn)為左西孟坦藥物劑量與療效及安全性存在相關(guān)性［9］。

1.2 利尿劑 尤其是袢利尿劑能在短時(shí)間內(nèi)糾正水鈉潴留，改善患者臨床癥狀，是急、慢性心衰臨床治療的常用藥物， 但易發(fā)生低血鉀和低血鈉等問(wèn)題，也不改善心衰長(zhǎng)期死亡率。 近年研究發(fā)現(xiàn)，心衰時(shí)抗利尿激素分泌增加， 交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活，心輸出量降低及腎臟功能的下降共同引起了反復(fù)的容量負(fù)荷過(guò)重。 選擇性血管加壓素V2 受體拮抗劑-托伐普坦，由于其獨(dú)特的排水保鈉作用，糾正體液潴留的治療結(jié)果明顯改變，與袢利尿劑交替或聯(lián)合應(yīng)用，可減少低血鈉癥的發(fā)生［10］。

1.3 擴(kuò)血管藥物肼苯噠嗪和硝酸酯類(lèi) 20 世紀(jì)80 年代臨床研究顯示，與安慰劑或哌唑嗪相比，直接血管擴(kuò)張劑肼苯噠嗪（HYD）合用硝酸異山梨酯（ISDN）可降低心衰患者的死亡率。 V-HeFT-II 研究發(fā)現(xiàn)ACEI 制劑-依那普利在降低心衰患者全因死亡率方面較肼苯噠嗪合用硝酸異山梨酯組更為顯著［11］。 目前，隨著新型神經(jīng)內(nèi)分泌激素拮抗劑的出現(xiàn)，已很少選擇肼苯噠嗪和硝酸酯類(lèi)作為慢性心衰治療的擴(kuò)血管策略了。

2 神經(jīng)內(nèi)分泌激素拮抗劑的應(yīng)用與“黃金搭檔”及“金三角”方案

心衰基礎(chǔ)研究認(rèn)識(shí)到心衰的發(fā)生與發(fā)展與心肌重構(gòu)密切相關(guān)，而驅(qū)動(dòng)這個(gè)病理生理過(guò)程的便是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和細(xì)胞因子，尤其是交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS 系統(tǒng)的過(guò)度激活，這種過(guò)度激活則會(huì)損害心血管系統(tǒng)，損害心肌，導(dǎo)致心肌重構(gòu)。 當(dāng)認(rèn)識(shí)到神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)在心衰發(fā)生與發(fā)展中的作用，人們便將心衰的治療理念從旨在調(diào)整短期血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，改善患者臨床心衰癥狀轉(zhuǎn)變?yōu)檗卓股窠?jīng)內(nèi)分泌激素過(guò)度激活的長(zhǎng)期修復(fù)性策略。 治療藥物也從采用強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管藥物轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌抑制劑/拮抗劑，治療目標(biāo)也不是僅改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量，更重要的是針對(duì)心肌重構(gòu)的機(jī)制，防止和延緩心肌重構(gòu)的發(fā)展，從而降低心衰的病死率和住院率。

2.1 β-受體阻滯劑 心衰臨床研究CIBIS-II 試驗(yàn)入組缺血或非缺血中、重度心衰患者給予比索洛爾治療，結(jié)果提示治療組全因死亡率減低34%，心衰住院危險(xiǎn)降低32%［12］。 MERIT-HF 試驗(yàn)入組3 991例缺血或非缺血輕、中、重度心衰（大部份為NYHA II ~ III 級(jí)），隨機(jī)安慰劑或緩釋美托洛爾加常規(guī)治療6 ~ 24 個(gè)月，結(jié)果提示，緩釋美托洛爾降低死亡率35%［13］。 澳大利亞--美國(guó)卡維地洛臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，415 例缺血性心肌病輕、中度心衰，隨機(jī)進(jìn)入安慰劑或卡維地洛治療，隨訪(fǎng)15 ~ 24 個(gè)月，結(jié)果提示卡維地洛治療組LVEF 增加，左室舒張末直徑（LVEDD）減少，且降低全因死亡+住院風(fēng)險(xiǎn)26%［14］。

2.2 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARBs） 研究發(fā)現(xiàn)，缺血與非缺血輕中度心衰（NYHA II ~ III 級(jí)）患者，ACEI 依那普利治療能明顯降低全因死亡率、心血管死亡或心衰惡化住院率。 CONSENSUS 試驗(yàn)入組缺血與非缺血嚴(yán)重心衰（NYHA IV 級(jí)）患者，均同時(shí)進(jìn)行傳統(tǒng)治療，結(jié)果顯示依那普利組全因死亡率降低27%［15］。SAVE 試驗(yàn)還證實(shí)，急性心肌梗死后3 ~ 16 d LVEF＜0.40 患者， 無(wú)癥狀性心衰者給予卡托普利治療，平均隨訪(fǎng)42 個(gè)月， 結(jié)果提示治療組心血管相關(guān)死亡率下降21%［16］。

ARBs 心衰臨床研究Val-HeFT 試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)纈沙坦可降低聯(lián)合終點(diǎn)死亡率和發(fā)病率［17］。 ELITTE-Ⅱ試驗(yàn)隨機(jī)分組對(duì)照洛沙坦與卡托普利治療效果，結(jié)果提示洛沙坦降低總死亡率、因心衰惡化死亡和/或住院風(fēng)險(xiǎn)［18］。ARBs 尤其適合于應(yīng)用ACEI 引起咳嗽或水腫而不能服用ACEI 制劑的患者。

隨著拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌激素過(guò)度激活治療心衰的大量臨床研究，ACEI 或ARBs+ β-受體阻滯劑治療方案降低了心衰病死率和再次住院率，由此這兩類(lèi)藥物的聯(lián)合應(yīng)用被稱(chēng)之為“黃金搭檔”。

2.3 直接腎素抑制劑 直接腎素抑制劑阿利吉侖從源頭上抑制RAAS， 理論上比ACEI 能更有效地減少血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）生成，能更有效地阻斷RAAS 的作用，消除ARBs 致AngⅡ堆積效應(yīng)，即與ARB 聯(lián)合應(yīng)用對(duì)RAAS 的抑制有協(xié)同作用。 2016年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）公布ATMOSPHERE 試驗(yàn)研究直接腎素抑制劑--阿利吉侖單獨(dú)或與依那普利聯(lián)合應(yīng)用與依那普利單獨(dú)應(yīng)用的臨床療效比較，納入心力衰竭患者，隨機(jī)以1∶1∶1 的模式分為3組，即阿利吉侖組、依那普利組、依那普利+阿利吉侖組［19］。 研究發(fā)現(xiàn)阿利吉侖單藥與依那普利單藥相比的心血管死亡或因心力衰竭住院率無(wú)明顯差異，阿利吉侖加依那普利與單用依那普利相比的心血管死亡或因心力衰竭住院無(wú)差異，但低血壓和高血鉀發(fā)生率明顯增高。

2.4 醛固酮受體拮抗劑 RALES 臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，醛固酮拮抗劑—螺內(nèi)酯可使已經(jīng)接受ACEI和袢利尿劑治療的心衰患者死亡率進(jìn)一步降低30%［20］。 同樣，2011 年臨床研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于癥狀輕微的、舒張性心衰患者給與依普利酮治療也取得了臨床獲益。 因此，2014 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《中國(guó)心力衰竭（心衰）診斷和治療指南》將ACEI+β 受體阻滯劑+醛固酮受體拮抗劑3 種藥聯(lián)合應(yīng)用作為射血分?jǐn)?shù)下降的慢性心力衰竭患者治療的"金三角"方案。

3 基因重組人B 型利鈉肽

奈西立肽為基因重組人B 型利鈉肽，具有促進(jìn)利鈉利尿，并能阻斷RAAS，具有擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈的擴(kuò)血管作用，與人體分泌的B 型利鈉肽（BNP）相似。2001 年美國(guó)FDA 批準(zhǔn)該藥用于急性心衰治療，認(rèn)為可降低患者肺動(dòng)脈楔壓（PCWP）和減輕患者呼吸困難程度，從而緩解心衰癥狀。 VMAC 研究隨機(jī)雙盲納入489 例靜息時(shí)存在呼吸困難的充血性心衰（CHF）急性失代償患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上分別予奈西立肽、硝酸甘油或安慰劑［21］。結(jié)果顯示，給藥3 h 后，奈西立肽組較硝酸甘油組或安慰劑顯著降低患者PCWP，較安慰劑顯著改善患者呼吸困難癥狀。 給藥24 h 后，與硝酸甘油相比，奈西立肽組患者PCWP 降低更顯著， 但呼吸困難癥狀無(wú)顯著差異，全身狀態(tài)改善程度略?xún)?yōu)。 奈西立肽與多巴酚丁胺靜脈用藥比較，兩者在改善CHF 癥狀和體征方面療效相似，但奈西立肽不增快患者心率，似更安全。ADHERE 美國(guó)急性失代償性心衰全國(guó)注冊(cè)研究結(jié)果顯示，在急性心衰發(fā)病最初24 h 內(nèi)接受奈西立肽注射的患者院內(nèi)死亡率顯著低于接受正性肌力藥（米力農(nóng)或多巴酚丁胺）治療患者的死亡率，而與接受硝酸甘油治療患者的死亡率相近［22］。

4 竇房結(jié)IF 電流選擇特異性抑制劑

伊伐布雷定為竇房結(jié)IF 電流選擇特異性抑制劑，顯著減慢竇性心率，而不抑制心臟傳導(dǎo)和心肌收縮力。 2014《中國(guó)心力衰竭（心衰）診斷和治療指南》同時(shí)指出，伊伐布雷定以劑量依賴(lài)性方式選擇性抑制竇房結(jié)IF 電流，降低竇房結(jié)節(jié)律，減慢心率。推薦伊伐布雷定可用于已使用循證劑量的 “金三角”藥物治療后基礎(chǔ)心率仍＞70 次/min，癥狀改善不滿(mǎn)意，或由于各種原因不能耐受β-受體阻滯劑的慢性心衰患者。SHIFT 試驗(yàn)證實(shí)，心衰患者在利尿劑和“金三角”方案治療基礎(chǔ)下加用伊伐布雷定使心率降低8 ~ 11 次/min，其心血管死亡和因心衰住院率降低18%［23］。

5 腦啡肽酶抑制劑/ARBs 的組合形成心衰治療“新金三角”

腦啡肽酶抑制劑與ARBs 組合藥物--沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片，它通過(guò)腦啡肽和腎素-血管緊張素-醛固酮兩個(gè)系統(tǒng)發(fā)揮作用。 沙庫(kù)巴曲抑制腦啡肽酶，減少腦啡肽的失活，而纈沙坦則阻斷AngⅡ活性，兩者作用相加卻又能抵消腦啡肽酶失活而引起的腎上腺髓質(zhì)素、AngⅡ、 緩激肽及內(nèi)皮素等水平升高，因此兩藥相加相得益彰， 從而更好地抑制血管收縮，減輕水鈉潴留，改善心肌重構(gòu)，降低心衰患者住院率和長(zhǎng)期患病死亡率。 2014 年P(guān)ARADIGM-HF研究證實(shí)了沙庫(kù)巴曲纈沙坦在慢性HFrEF 患者中的療效，該研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于LVEF ＜40%的HFrEF 患者，沙庫(kù)巴曲纈沙坦比依那普利進(jìn)一步降低心衰患者心血管死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)達(dá)20%［24］。 《2016 年ESC 急慢性心力衰竭診斷和治療指南》指出，對(duì)于經(jīng)ACEI、β 阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑最佳治療仍有癥狀的HFrEF 患者， 推薦沙庫(kù)巴曲纈沙坦替代ACEI 以進(jìn)一步降低心力衰竭住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)。2018 年美國(guó)心臟協(xié)會(huì) （AHA） 年會(huì)上公布的PIONEER－HF 試驗(yàn)， 在美國(guó)129 個(gè)中心納入了881例急性失代償性心衰住院患者，LVEF≤40%且NTproBNP 明顯升高，而血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者分組給與沙庫(kù)巴曲纈沙坦或依那普利治療［25］。 隨訪(fǎng)8 周，結(jié)果顯示，降低NT－proBNP 濃度的效果方面，沙庫(kù)巴曲纈沙坦優(yōu)于依那普利；嚴(yán)重臨床事件的次要復(fù)合終點(diǎn)（死亡、心衰再入院、左心室輔助裝置植入方面，沙庫(kù)巴曲纈沙坦也優(yōu)于依那普利，尤其因心衰再入院明顯優(yōu)于依那普利。 PARAGON-HF 研究表明， 沙庫(kù)巴曲纈沙坦可大幅降低心功能NYHAⅡ~Ⅳ級(jí)且LVEF ＜40%心衰患者的心衰住院和心血管死亡事件的風(fēng)險(xiǎn)［26］。 中國(guó)多中心回顧性研究同樣發(fā)現(xiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的HFrEF 患者血清NTproBNP 水平降低，LVEF 較基線(xiàn)升高， 且不增加高鉀血癥、腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)。PARAGON-HF 研究還發(fā)現(xiàn)LVEF≥45%HFpEF 患者沙庫(kù)巴曲纈沙坦組主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)低了13%，而且發(fā)現(xiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦有明顯的抗心肌纖維化， 改善左室重構(gòu)作用，這也可能是HFpEF 患者獲益的原因。 目前，國(guó)內(nèi)外指南均推薦沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為HFrEF 的治療基石，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可用于初診HFrEF 患者的院內(nèi)起始治療， 與β-受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用，形成“新金三角”治療方案。

6 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑（SGLT2i）開(kāi)啟心衰治療“新四聯(lián)”模式

心血管并發(fā)癥是糖尿病患者致死致殘的主要原因，降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)始終是糖尿病綜合管理的核心策略。 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑具有心血管保護(hù)作用， 降低心衰患者糖尿病發(fā)病率、延緩糖尿病腎病進(jìn)展、減少心血管事件發(fā)生等多重獲益。

2015 年公布的恩格列凈EMPA-REG OUTCOME 研究結(jié)果顯示，合并心血管疾病的糖尿病患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給與恩格列凈治療，結(jié)果顯示恩格列凈組與安慰劑治療組比較，顯著降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)38%及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)32%，降低心衰患者再次住院風(fēng)險(xiǎn)35%，但兩組非致死性心肌梗死和腦卒中發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［27］。 恩格列凈還通過(guò)顯著延緩腎功能的減退和減少腎臟事件達(dá)而起到保護(hù)腎臟的作用。 SUGER-DM-HF 研究對(duì)SGLT2i的作用機(jī)制進(jìn)行了探討， 該研究納入LVEF≤40%合并糖尿病或處于糖尿病前期的HFrEF 患者，隨機(jī)分配至恩格列凈組或安慰劑組， 以36 周內(nèi)心臟磁共振成像左室收縮末期容積（LVESV）和左心室整體縱向應(yīng)變（LVGLS）［28］。 研究結(jié)果顯示，恩格列凈可減小合并糖尿病或糖尿病前期的HFrEF 患者的標(biāo)化LVESV，NT-proBNP 也有改善，但LVGLS無(wú)變化。

2019 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）公布了達(dá)格列凈DAPA-HF 試驗(yàn)結(jié)果， 該試驗(yàn)在20 個(gè)國(guó)家入組4 744 名HFrEF 患者，均接受標(biāo)準(zhǔn)心衰治療（94%接受ACEI 或ARBs，或血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重抑制類(lèi)劑治療；96%接受β 受體阻滯劑治療；71%接受醛固酮受體拮抗劑治療），隨機(jī)分為達(dá)格列凈組和安慰劑組，在18.2 個(gè)月的中位隨訪(fǎng)中，首發(fā)心衰惡化的發(fā)生達(dá)格列凈組也較安慰劑組明顯降低，心血管原因死亡達(dá)格列凈組也顯著低于安慰劑組，兩組在藥物不良反應(yīng)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［29］。DAPA-HF 研究的貢獻(xiàn)還在于證明了SGLT2i 在有或無(wú)糖尿病的心衰和射血分?jǐn)?shù)降低患者中，都可降低死亡率和住院率， 改善生活質(zhì)量。 DECLARETIMI58 研究還發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈治療2 型糖尿病且NT-proBNP 或hs-TnT 水平較高患者發(fā)生心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)較高， 但無(wú)論NT-proBNP 和hs-TnT 水平如何， 均可降低心血管死亡/心衰住院的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，基線(xiàn)生物標(biāo)志物水平較高的患者絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低更大［30］。 索格列凈同樣可以降低惡化的心力衰竭患者的心血管原因死亡及心力衰竭惡化住院事件。

2017 年公布的CANVAS 試驗(yàn)證實(shí)了另一個(gè)SGLT2i 制劑—坎格列凈對(duì)一級(jí)、二級(jí)預(yù)防心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中（MACE）的臨床效果，尤其對(duì)合并CVD 的2 型糖尿病療效更明顯，可降低總體MACE18%，因心衰住院風(fēng)險(xiǎn)下降33%，腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件下降40%［31］。

鑒于SGLT2i 目前廣泛的心血管和腎臟保護(hù)獲益的有力證據(jù)，且無(wú)論患者是否為糖尿病的HFrEF患者，而且對(duì)于心衰失代償者同樣獲益。目前國(guó)內(nèi)外心衰治療指南均把SGLT2i 用于穩(wěn)定的射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭患者及心衰失代償患者的主要用藥推薦，與沙庫(kù)巴曲纈沙坦、β-受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用即形成現(xiàn)代心衰治療“新四聯(lián)”方案。

7 胰高糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）

利拉魯肽和度拉糖肽為目前臨床推薦的GLP-1RA，2016 年76 屆美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）發(fā)布了LEADER 研究結(jié)果， 該研究納入9 340 例高CVD 風(fēng)險(xiǎn)的成人2 型糖尿病患者， 研究顯示利拉魯肽使全因死亡下降了15%， 心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)下降22%，減少腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)22%，不增加心衰住院風(fēng)險(xiǎn)［32］。 研究認(rèn)為度拉糖肽可降低2 型糖尿病合并腦血管病或心血管高危風(fēng)險(xiǎn)患者的心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。 這些研究提供了GLP-1 RA 治療2 型糖尿病患者的心血管病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的有益證據(jù)， 但有研究認(rèn)為對(duì)重癥心衰似獲益有限， 不能降低住院率和穩(wěn)定患者臨床情況［33］。

8 鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激活劑（sGC）

維利西呱是一種新型sGC 激動(dòng)劑，促進(jìn)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）生成，改善心肌和血管功能，延緩左心室重塑、預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)左心室肥厚。 在心衰標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用維利西呱，可進(jìn)一步降低心血管不良事件的發(fā)生率，是心衰藥物治療的重要補(bǔ)充。 2020年發(fā)布VICTORIA 試驗(yàn)，共納入5 050 例HFrEF 患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)下分別給予維利西呱和安慰劑治療。 研究顯示，維利西呱治療3 個(gè)月明顯降低心衰住院及心血管死亡，證實(shí)了維利西呱治療HFrEF有效性和安全性，但治療HFpEF 患者的臨床療效還有待進(jìn)一步研究［34］。

進(jìn)入21 世紀(jì)，雖然針對(duì)心衰的發(fā)生機(jī)制、病理生理及防治措施取得了顯著成效，但心衰的整體預(yù)后仍較差，5 年死亡率仍高達(dá)20%。如何提高我國(guó)尤其是基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)慢性心衰的診治能力和管理水平已刻不容緩，以指南為導(dǎo)向，以循證依據(jù)為參考，結(jié)合我國(guó)國(guó)情，推崇心衰的規(guī)范化診治，從而加快提高我國(guó)慢性心衰診治和管理的整體水平。