不明原因復發(fā)性流產中西醫(yī)治療的研究進展

曲云青，馮曉玲，韓智宇

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040）

復發(fā)性流產是指連續(xù)發(fā)生2 次或以上的自然流產，在育齡期婦女中的患病率約為1%～3%，且近年來呈上升趨勢。反復流產可導致患者子宮內膜損傷、感染及宮腔內粘連等，嚴重者可導致不孕［1］。不明原因復發(fā)性流產是指發(fā)病原因尚不明確的復發(fā)性流產，除給患者身體健康造成嚴重損害外，另因其病因不詳，患者常擔憂是否再次流產，精神心理壓力較大，不利于家庭幸福及社會和諧［2］。近年來，臨床上治療不明原因復發(fā)性流產的方法多樣，西醫(yī)及中醫(yī)療法均在此類患者的治療中取得一定療效，本研究對不明原因復發(fā)性流產中西醫(yī)治療的研究進展進行綜述，以期為臨床治療提供指導。

1 西醫(yī)治療

1.1 免疫治療

免疫治療法在不明原因復發(fā)性流產患者的臨床治療中較常見，主要包括主動免疫治療、被動免疫治療及粒細胞集落刺激因子等。

1.1.1 主動免疫治療 主動免疫治療是指利用淋巴細胞懸液（丈夫或第三方血液中）行前臂皮內注射，刺激患者機體出現(xiàn)免疫應答，從而抑制母體對胎兒的免疫排斥反應。目前，臨床上關于淋巴細胞主動免疫治療的方案較多，且取得了一定成效。陳建玲［3］研究表明，對380 例不明原因復發(fā)性流產患者采用淋巴細胞主動免疫治療，再流產率為10.3%，妊娠成功率為89.7%，說明淋巴細胞主動免疫治療可改善未明原因復發(fā)性流產患者妊娠結局。馬征兵等［4］研究顯示，對190 例不明原因復發(fā)性流產患者行淋巴細胞主動免疫治療，妊娠前2 個月開始，3～5 次，間隔2 周/次，直到封閉抗體復查時轉為陽性，對少數仍是陰性者則不再注射，囑其備孕，待妊娠后再次主動免疫治療3 次，當患者6 個月內未受孕時，則臨時免疫治療一次，經治療后有158 例患者孕28 周產前篩查顯示無異常，7 例孕中期產前篩查顯示胎兒畸形或染色體異常而行引產術，保胎成功率83%，胎兒異常率3.7%，表明淋巴細胞主動免疫治療對不明原因復發(fā)性流產患者的保胎成功具有積極作用。

1.1.2 被動免疫治療 被動免疫治療是指靜脈注射免疫球蛋白，激活補體系統(tǒng)、降低外周血中自然殺傷細胞數目與活性以及抑制炎癥介質的產生，從而促進孕卵著床以及發(fā)育。此種療法治療同種免疫因素或外周血自然殺傷細胞升高的復發(fā)性流產患者具有一定的效果，如呂春紅等［5］研究表示，對復發(fā)性流產患者靜脈注射丙種球蛋白，臨床妊娠成功率為64.44%。以上研究結果證實被動免疫治療在復發(fā)性流產患者中可取得一定成效，但效果不理想，加上靜脈注射免疫球蛋白成本昂貴，其是否應用于不明原因復發(fā)性流產中尚存在爭議。

1.1.3 粒細胞集落刺激因子 粒細胞集落刺激因子可促進分葉核粒細胞增殖及分化，對胎盤代謝以及滋養(yǎng)層細胞的生長具有積極作用，并可調節(jié)子宮內膜修復，有利于妊娠成功。有研究表明，對薄型子宮內膜患者行腔灌注粒細胞集落刺激因子，可改善子宮內膜厚度［6］。Mekinian 等［7］研究顯示，對不明原因復發(fā)性流產患者在排卵后至妊娠第9 周給予粒細胞集落刺激因子治療，其活產率為82.8%，而接受安慰劑治療者的活產率為48.5%。但Zafardoust等［8］研究顯示，對不明原因復發(fā)性流產患者宮內注射粒細胞集落刺激因子，其臨床妊娠率、流產率與未使用粒細胞集落刺激因子患者無明顯差異。粒細胞集落刺激因子在不明原因復發(fā)性流產患者的臨床應用效果尚需進一步探討及評估。

1.2 免疫抑制治療

免疫抑制治療用于不明原因復發(fā)性流產的臨床治療中已取得一定療效，主要包括糖皮質激素、環(huán)孢素、腫瘤壞死因子-α 抑制劑等。

1.2.1 糖皮質激素 糖皮質激素藥物可對巨噬細胞的吞噬作用產生抑制效果，阻滯免疫細胞增殖，減少漿細胞抗體生成，并對胎盤組織腫瘤壞死因子-α 的產生具有抑制作用，且可促使子宮內膜自然殺傷細胞毒性降低。目前，此種療法已應用于臨床中，其中醋酸潑尼松為常用糖皮質激素，賈新轉等［9］研究顯示，對原因不明復發(fā)性流產患者應用醋酸潑尼松聯(lián)合阿司匹林治療后的持續(xù)妊娠>12 周的百分率明顯高于應用安慰劑聯(lián)合阿司匹林治療者，證明使用潑尼松有利于改善未明原因復發(fā)性流產患者妊娠結局。歐華等［10］研究表明，對不明原因復發(fā)性流產患者使用阿司匹林、潑尼松、愛樂維維生素片治療后，妊娠滿12 周見胎芽、胎心、頸項透明層值正常即治療成功率為83.8%，而應用葉酸者的治療成功率為54.1%，表明潑尼松在改善不明原因復發(fā)性流產患者的妊娠結局中具有一定作用。但長期使用潑尼松可出現(xiàn)一系列不良反應，其臨床應用價值尚有待進一步探討。

1.2.2 環(huán)孢素 環(huán)孢素A 作為選擇性免疫抑制劑已廣泛應用于自身免疫性疾病及器官移植的治療中。近年來有研究［11］顯示，環(huán)孢素A 能夠誘導母體對胎兒產生免疫耐受，以防止胎兒受到母體的攻擊，提高胎兒活產率。Azizi 等［12］研究表明，環(huán)孢素A 治療Th1/Th2 比值升高的反復性流產患者的分娩成功率為81.5%，可促進妊娠結局改善。但目前將環(huán)孢素A 應用于不明原因復發(fā)性流產患者的臨床研究尚少，其臨床療效及安全性評估仍需大量樣本進行研究驗證。

1.2.3 腫瘤壞死因子-α 抑制劑 腫瘤壞死因子-α 表達水平過高可抑制滋養(yǎng)層細胞侵襲及增殖，導致滋養(yǎng)層細胞及蛻膜螺旋動脈四周的血管平滑肌細胞凋亡，不利于妊娠。有研究顯示，原因不明習慣性流產患者外周血中腫瘤壞死因子水平明顯升高［13］。另有研究表明，對類風濕性關節(jié)炎患者懷孕期間繼續(xù)應用腫瘤壞死因子-α 抑制劑依那西普治療，能控制病情，且?guī)椭晒Ψ置湟换町a男嬰［14］。但腫瘤壞死因子-α 抑制劑在不明原因復發(fā)性流產患者的臨床應用仍需大量前瞻性研究以給予準確評估。

1.3 抗凝治療

抗凝治療指應用抗凝藥物以改善不明原因復發(fā)性流產患者機體高凝狀態(tài)，從而預防胎盤梗死，以提高臨床妊娠率。近年來，低分子肝素及阿司匹林已被廣泛應用在此類患者的臨床治療中，且取得一定效果。

1.3.1 低分子肝素 低分子肝素為抗凝血酶抑制劑，可改善血液循環(huán)，預防胎盤微血栓形成，并能調節(jié)滋養(yǎng)細胞生長及分裂，誘導滋養(yǎng)細胞增殖。有研究［15］表明，對不明原因復發(fā)性流產抗磷脂抗體陰性患者早期開始應用低分子肝素治療，可降低妊娠前20 周的流產率。Abou-Saif 等［16］研究表明，低分子肝素具有改善伴子宮動脈阻力指數升高的反復性流產患者妊娠結局的潛力。另有研究表明，對復發(fā)性流產患者采用低分子肝素聯(lián)合傳統(tǒng)安胎治療安全有效，可延長妊娠時間，提高治療成功率［17］。此外，黃珊珊等［18］研究顯示，對高凝狀態(tài)復發(fā)性流產患者在阿司匹林、黃體酮及人絨毛膜促性腺激素安胎治療的基礎上加用低分子肝素鈣，其妊娠成功率為92.65%，明顯高于未使用低分子肝素鈣治療患者（68.0%）。低分子肝素在不明原因復發(fā)性流產患者的治療中具有積極作用，常與其它保胎治療手段聯(lián)合使用。

1.3.2 阿司匹林 阿司匹林可抑制抗血小板聚集及血栓形成、減少血栓素生成、緩解血管收縮，具有一定的保胎功用，可促進臨床妊娠結局改善。有研究表明，對不明原因復發(fā)性自然流產患者使用預防劑量的肝素鈣和阿司匹林，可增加安全度過妊娠早期3 個月的機會［19］。另有研究表明，對不明原因復發(fā)性流產患者在黃體酮、人絨毛膜促性腺激素、維生素E 及中藥黃芪湯治療的基礎尚上，加用肝素及阿司匹林治療，可提高妊娠成功率［20］。趙駿達等［21］研究表明，在常規(guī)保胎治療基礎上，對復發(fā)性流產孕婦加用阿司匹林及潑尼松治療，可有效改善妊娠結局。阿司匹林與低分子肝素聯(lián)合用藥的效果更佳，但治療過程中需監(jiān)測患者凝血指標，觀察有無瘀斑、牙齦出血、血小板減少等不良反應。

1.4 孕激素治療

孕激素是臨床治療未明原因復發(fā)性流產患者的重要方法之一，常用包括地屈孕酮、黃體酮、人絨毛膜促性腺激素等。

1.4.1 地屈孕酮 地屈孕酮同內源性孕激素的結構相似，可與孕激素受體結合而發(fā)揮保胎作用，且生物利用度高及代謝穩(wěn)定，治療不明原因復發(fā)性流產具有積極意義。有研究表明，對復發(fā)性流產患者采用地屈孕酮輔助主動免疫療法治療后的保胎成功率及流產率分別為97.37%、2.63%，而單純主動免疫療法分別為76.32%、23.68%，證實地屈孕酮在復發(fā)性流產患者中有效［22］。Ismail 等［23］研究表明，對有不明原因復發(fā)性流產史婦女在懷孕之前的黃體期給予孕酮，可降低流產風險。另有研究表明，在黃體功能不全所致復發(fā)性流產患者中，單純應用地屈孕酮治療的保胎成功率為62.7%，而應用地屈孕酮聯(lián)合中藥滋腎育胎丸治療的保胎成功率為85.3%，表明地屈孕酮單獨應用與復發(fā)性流產患者效果欠佳［24］。在不明原因復發(fā)性流產患者的臨床治療中，多將地屈孕酮與其他療法聯(lián)合使用。

1.4.2 黃體酮 黃體酮作為天然孕激素，可補充黃體功能，降低妊娠子宮興奮性及調節(jié)母體、胎兒免疫環(huán)境，是臨床保胎的主要治療手段。有研究表明，對30 例不明原因復發(fā)性流產患者給予黃體酮（20 mg/d）肌肉注射，于孕56 d 行B 超檢查顯示保胎成功（有胎心）的有22 例（73.33%）［25］。另有研究表明，對原因不明性復發(fā)流產患者采用固腎安胎丸聯(lián)合黃體酮膠囊治療后的妊娠成功率及活胎分娩率均較單純應用黃體酮膠囊治療患者提高［26］。黃體酮在改善不明原因復發(fā)性流產患者妊娠結局方面具有積極作用，但需聯(lián)合其他藥物以提高妊娠成功率。

1.4.3 人絨毛膜促性腺激素 人絨毛膜促性腺激素屬于黃體功能刺激劑，可增加孕酮合成以及延長黃體功能，并可刺激雌激素與孕激素分泌，促進內膜著床條件改善，對保護胚胎生長發(fā)育具有積極作用。有研究表明，于黃體中期注射人絨毛膜促性腺激素的不明原因復發(fā)性流產患者的持續(xù)妊娠機會較未接受人絨毛膜促性腺激素支持患者明顯增加，且接受人絨毛膜促性腺激素支持患者的流產絕對風險顯著降低［27］。另有研究表明，在凍融胚胎移植前行阿托西班靜推及人絨毛膜促性腺激素宮腔灌注，可提高胚胎著床率及活產率［28］。在臨床實際治療中，人絨毛膜促性腺激素常與其他藥物聯(lián)合應用于不明原因復發(fā)性流產患者。

2 中醫(yī)治療

不明原因復發(fā)性流產在中醫(yī)屬“數墮胎”、“滑胎”等范疇，其病因病機復雜，多由脾腎虧虛所致，亦與氣血兩虛、氣血瘀滯、寒凝等有關［29］。治療以補腎健脾為主，兼補益氣血、理氣活血化瘀、溫經散寒等。

2.1 中醫(yī)藥

2.1.1 補腎健脾法 有研究表明，菟絲子、白術等中藥具有補腎健脾安胎的功效［30］。楊慧等［31］研究表明，對不明原因復發(fā)性流產患者可給予黃體酮肌內注射聯(lián)合補腎健脾法（黨參、菟絲子、白術、淮山藥、杜仲、黃芪、陳皮）綜合治療。黨參、菟絲子及淮山藥健脾補中益氣，杜仲補益肝腎，白術健脾安胎，陳皮健脾，黃芪補氣安胎，通過補腎健脾安胎能顯著提高臨床妊娠率及胎兒活產率。楊秀芳等［32］研究表明，對原因不明性復發(fā)性流產患者采用黃體酮、人絨毛膜促性腺激素保胎聯(lián)合中醫(yī)補腎健脾益氣養(yǎng)血方（熟地、紫河車、枸杞子、山萸肉、覆盆子、淫羊藿、山藥、當歸、白芍、香附、紅花）治療后的妊娠成功率高達89.55%，較單純西藥組68.29%明顯升高。陳晶晶等［33］研究顯示，對不明原因早期復發(fā)性流產患者采用補腎健脾中藥（桑寄生、白術、懷山藥、黨參、菟絲子、續(xù)斷、杜仲、制首烏、白芍、黃芩、陳皮、甘草）與西醫(yī)（葉酸片、天然維生素E）結合治療，其成功妊娠率為62.85%，較單純西藥治療（42.85%）明顯提高。

2.1.2 補腎活血法 有研究表明，益母草、當歸等中藥具有補血、活血、止血的功用，能夠改善血液循環(huán)，防止血栓形成，并可止血，避免胎盤剝離的發(fā)生［34］。馮曉玲等［35］研究顯示，治療抗心磷脂抗體陽性復發(fā)性流產患者在使用地屈孕酮的基礎上，可加用補腎活血方（丹參、菟絲子、阿膠、續(xù)斷、桑寄生、黃芪）治療。丹參活血調經，可抑制血小板聚集及血栓形成；菟絲子、續(xù)斷及桑寄生則補腎安胎，可增強正常免疫功能，亦可對過度免疫反應產生抑制作用；阿膠、黃芪補益氣血，以上共奏補腎活血安胎之效，顯著提高了臨床效果及胎兒活產率。楊學紅研究表明，對復發(fā)性流產婦女使用西藥（潑尼松、阿司匹林）聯(lián)合補腎養(yǎng)血活血方（雞血藤、當歸、地龍、白芍、桂枝、甘草、通草、全蝎、細辛）治療，可明顯改善患者子宮內膜與卵巢的血流動力學指標，提高臨床療效［36］。向英等［37］研究顯示，對封閉抗體陰性復發(fā)性流產患者應用中藥補腎活血方（菟絲子、桑寄生、益母草、杜仲、續(xù)斷、當歸、生地黃、白芍、白術、丹參、川芎、柴胡、黃芩、黃芪）加穴位貼敷（菟絲子、桑寄生、女貞子、山茱萸、杜仲研末蜂蜜配制貼敷于雙側太沖穴、涌泉穴）治療后的妊娠成功率為82.0%，較單純中藥補腎活血方治療（62.0%）增高。另有研究表明，對不明原因復發(fā)性流產妊娠患者給予補腎活血方（菟絲子、川續(xù)斷、黨參、丹參、阿膠、桑寄生、黃芪）聯(lián)合地屈孕酮治療，保胎成功率高達93.33%［38］。

2.2 針灸療法

中醫(yī)針灸療法治療未明原因復發(fā)性流產患者亦具有一定的應用價值。有研究表明，對不明原因復發(fā)性流產患者應用中醫(yī)針灸治療，選取腎俞、氣海、關元、三陰交、足三里及大赫穴位進行針刺，針灸后可調節(jié)T 淋巴細胞CD4+、CD4+/CD8+數量及比值，降低異常免疫水平，促使流產發(fā)生風險降低［39］。另袁曉蘭等［40］研究顯示，對復發(fā)性流產患者采用阿司匹林聯(lián)合中醫(yī)腹針（主穴：氣海、關元、中脘、下脘、中極、子宮穴、地機；辨證加減：血瘀者另加三陰交、血海，肝腎不足者另加天樞、足三里，肝郁氣滯者另加太沖、氣穴）治療，可提高患者機體免疫力，改善妊娠狀態(tài)。

3 小結及展望

綜上所述，不明原因復發(fā)性流產為臨床妊娠較為常見的并發(fā)癥之一，其病因復雜且常存在多種致病因素，臨床可充分利用生殖免疫學發(fā)展來完善不明原因復發(fā)性流產的診療。西醫(yī)免疫治療、免疫抑制治療、抗凝治療、孕激素治療及中醫(yī)中藥、針灸均是目前臨床治療不明原因復發(fā)性流產的重要手段。中醫(yī)藥治療有多靶點、多途徑的特點，在繼承祖國醫(yī)學整體觀念和辨證施治的優(yōu)勢同時加以發(fā)揚創(chuàng)新。中西醫(yī)聯(lián)合多途徑治療，優(yōu)勢互補，求因治本，個體化治療，從而提高復發(fā)性流產患者再妊娠后保胎成功率，促進妊娠結局改善。

作者貢獻度說明：

曲云青：撰寫初稿。馮曉玲：仔細審閱初稿后提供中肯修訂意見，加以完善，形成修訂稿。韓智宇：查閱文獻資料，提供數據，論文格式排版、修訂。