妊娠合并新型冠狀病毒肺炎的臨床特點(diǎn)及管理策略

涂嬌琴 史嬌陽 范濤 雷瓊 陳鳳英

中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院婦（深圳福田）產(chǎn)科，深圳 518033

自新型冠狀病毒肺炎疫情爆發(fā)以來，中國大陸31個(gè)省份相繼采取重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件的一級應(yīng)對措施，截止至2022年1月22日24時(shí)，中國累計(jì)確診病例數(shù)達(dá)到105 603例，治愈病例98 047例，死亡4 636例，此外，仍存在7例疑似病例，累計(jì)追蹤到密切接觸者1 500 340人，尚在醫(yī)學(xué)觀察的密切接觸者49 363人，累計(jì)報(bào)告接種新冠病毒疫苗296 437.0萬劑次［1］。全球多個(gè)國家亦有爆發(fā)趨勢，截至2022年1月23日18時(shí)，全球累計(jì)確診病例350 159 313例，死亡病例5 608 378例，世界衛(wèi)生組織早已將正在發(fā)生的疫情宣布為全球公共衛(wèi)生突發(fā)事件，并于2020年3月11日宣布新冠肺炎大流行［2?3］。孕婦是病毒的易感群體，妊娠也會使呼吸窘迫等病情加重，Huang等［2］報(bào)告了關(guān)于實(shí)驗(yàn)室確診的新型冠狀病毒（2019?nCoV）肺炎患者的流行病學(xué)、臨床、實(shí)驗(yàn)室和放射學(xué)特征，以及治療和臨床結(jié)果，但是對于妊娠合并2019?nCov肺炎的臨床特點(diǎn)、是否會出現(xiàn)與未妊娠婦女截然不同的癥狀以及垂直傳播可能性尚不清楚，感染2019?nCoV肺炎的孕產(chǎn)婦是否更有可能死于感染或發(fā)生早產(chǎn)仍是未知，其管理亦面臨著諸多挑戰(zhàn)，本文特此進(jìn)行綜述。

2019-nCoV的研究現(xiàn)狀

2002年的嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS?CoV）、2012年的中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS?CoV）以及2019年爆發(fā)的新型冠狀病毒（2019?nCoV）均為人畜共患病毒，已成為21世紀(jì)威脅全球生命安全的3大病毒。根據(jù)冠狀病毒的基因型和血清學(xué)的不同可將其分為4屬，即α、β、γ和δ冠狀病毒，SARS?CoV、MERS?CoV以及2019?nCoV均屬β冠狀病毒，它們的宿主范圍很廣，包括鳥類、家畜、寵物、駱駝和蝙蝠等，疾病爆發(fā)初期有研究發(fā)現(xiàn)2019?nCoV與中華菊頭蝠體內(nèi)的病毒有高達(dá)96%的相似度，認(rèn)為其是此次疫情宿主的主要來源，但最新研究提示中間宿主也可能是穿山甲［4?5］。新型冠狀病毒的感染途徑為消化系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)，主要導(dǎo)致呼吸道和胃腸道疾病。2019?nCoV與SARS?CoV和MERS?CoV的基因相似度分別為79%、50%［6］。但其流行病學(xué)特征卻存在重大差異，SARS?CoV的傳播在臨床癥狀較輕的患者中通常并不容易發(fā)生，大多數(shù)傳播發(fā)生在感染者出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀時(shí)，因此，可能更容易控制SARS?CoV引起的暴發(fā)，而目前的COVID?19在無癥狀期依舊具備一定的傳染性［7］。與SARS造成8 422例感染、916例死亡，MERS造成2 494例感染、858例死亡相比，2019?nCoV顯然已經(jīng)比SARS、MERS傳播范圍更廣、感染性更強(qiáng)［8］。

孕產(chǎn)婦對病毒的易感性

由于孕產(chǎn)婦機(jī)體處于特殊免疫耐受狀態(tài)，孕期生理適應(yīng)性變化（如膈肌抬高、耗氧量增加、呼吸道粘膜水腫等）使其對缺氧產(chǎn)生耐受，尤其容易感染呼吸系統(tǒng)病原體和嚴(yán)重肺炎，與年齡相當(dāng)?shù)奈磻言信韵啾?，感染可增加其發(fā)展為危重癥的風(fēng)險(xiǎn)，流感大流行對孕婦的影響更大，1918年的流感大流行導(dǎo)致總?cè)丝诘乃劳雎蕿?.6%，而孕婦的死亡率為37%［9］。在2009年H1N1“流感”爆發(fā)期間，死亡的患者中有6%是孕婦，在早期的疫情中也發(fā)現(xiàn)了類似的趨勢［10］。當(dāng)SARS?CoV、MERS?CoV感染孕婦時(shí)，也可導(dǎo)致嚴(yán)重孕產(chǎn)婦發(fā)病率和病死率等不良產(chǎn)科結(jié)局［11?13］。以往的研究表明，妊娠期非典型肺炎與孕產(chǎn)婦和新生兒不良并發(fā)癥的高發(fā)生率相關(guān)，如自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、宮內(nèi)生長受限、氣管內(nèi)插管、入住重癥監(jiān)護(hù)病房、腎功能衰竭和彌漫性血管內(nèi)凝血障礙［12，14］。

1、SARS、MERS與妊娠

Wong等［12］對2003年2月1日至7月31日期間在香港感染SARS的12例孕婦的產(chǎn)科結(jié)局進(jìn)行了評估，病死率高達(dá)25%，所有患者均行影像學(xué)檢查，其臨床及實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)與未孕婦女相同，并發(fā)癥包括4例急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、3例血管內(nèi)凝血、3例腎衰竭、2例繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎以及2例敗血癥，妊娠結(jié)局根據(jù)孕周而異，7名早孕期孕婦中有4名（57%）出現(xiàn)了自發(fā)性流產(chǎn)，可能是由SARS相關(guān)的ARDS引起的缺氧所致，在妊娠24周后感染的5名孕婦中，有4名（80%）發(fā)生了早產(chǎn)，感染SARS?CoV的孕婦中有大約50%住入重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU），33%需要機(jī)械通氣，機(jī)械通氣使用是未懷孕婦女的3倍。MERS是以嚴(yán)重的發(fā)燒、咳嗽和氣短為特征的呼吸系統(tǒng)疾病，有些患者會有腹瀉癥狀。Rasmussen等［13］對不同國家報(bào)道的妊娠合并MERS的13例孕婦進(jìn)行回顧性分析，其中2例無明顯癥狀，在11例有癥狀的孕婦中臨床表現(xiàn)與未懷孕感染MERS婦女的癥狀相似；13例中有7例因呼吸窘迫而入住ICU，5例需要呼吸機(jī)支持；3例發(fā)生病死，8例治愈，病死的病例在分娩后8～25 d發(fā)生；無癥狀的2例婦女所分娩嬰兒均健康；而有癥狀的婦女中，1例出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)死亡，1例死產(chǎn)，1名25周出生的嬰兒在出生4 h后死亡，2名健康的早產(chǎn)兒和5名健康的足月嬰兒（其中1名未提及嬰兒結(jié)局）。尚無證據(jù)表明SARS及MERS是否可在宮內(nèi)傳播。

2、2019?nCoV與妊娠

鑒于目前2019?nCoV的迅速蔓延，已有孕產(chǎn)婦感染2019?nCoV的病例報(bào)道。余楠等［15］通過對23例足月妊娠合并2019?nCoV患者進(jìn)行臨床分析，其中2例為重型出現(xiàn)急性肝功能損害，其余21例為普通型，無呼吸窘迫、感染性休克或器官功能損害；18例行剖宮產(chǎn)終止妊娠，5例陰道分娩，且母嬰結(jié)局良好，對9例新生兒進(jìn)行2019?nCoV核酸檢測，僅1例在36 h后感染2019?nCoV，在其母親胎盤和臍血中病毒核酸檢測均為陰性，因此不能絕對證明母嬰傳播的存在。Chen等［16］回顧性分析了9例經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確診的COVID?19但無基礎(chǔ)疾病的患者的臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和胸部CT掃描，所有患者在妊娠晚期均進(jìn)行了剖宮產(chǎn)，均未出現(xiàn)嚴(yán)重肺炎或死亡，表明在妊娠后期，并沒有因?yàn)?019?nCoV感染而導(dǎo)致宮內(nèi)胎兒感染，但由于研究中的所有患者都是在妊娠晚期確定的，因此無法確定在妊娠的前3個(gè)月或后3個(gè)月宮內(nèi)垂直傳播的可能性。此外，對于陰道分娩是否會增加母嬰分娩期傳播的風(fēng)險(xiǎn)，還沒有可靠的證據(jù)支持，對于2019?nCoV是否存在母嬰垂直傳播風(fēng)險(xiǎn)仍有待進(jìn)一步研究。Qiao［17］認(rèn)為，根據(jù)現(xiàn)有的病例的特點(diǎn)及妊娠結(jié)局，2019?nCoV感染的孕婦的不良結(jié)局和新生兒并發(fā)癥要少于SARS感染的孕婦。

妊娠合并2019-nCoV的臨床特點(diǎn)

2019?nCoV的臨床特征較普通流感有所不同，它以發(fā)熱、乏力、干咳、肌痛、疲勞等為主要表現(xiàn)，而鼻塞、流涕等上呼吸道癥狀少，這表明靶細(xì)胞可能位于下氣道，有的患者甚至無明顯發(fā)熱表現(xiàn)，重癥患者會出現(xiàn)呼吸困難，需要入住ICU及氧療，幾乎所有患者胸部CT均有雙側(cè)毛玻璃樣陰影等肺炎表現(xiàn)［3，18］。一項(xiàng)對10名患有COVID?19的孕婦的研究表明，妊娠期2019?nCoV感染患者的臨床特征與非孕期感染患者相似，這表明與SARS相比，2019?nCoV感染的病程進(jìn)展及妊娠結(jié)局相對樂觀［19］。由于報(bào)道的妊娠期婦女普遍較為年輕，大多未合并基礎(chǔ)疾病，病情相對穩(wěn)定，因此現(xiàn)階段重癥患者較為少見。

診斷標(biāo)準(zhǔn)

快速、準(zhǔn)確地鑒定致病性病毒，對選擇合適的治療方法挽救生命、預(yù)防傳染病具有重要意義。目前文獻(xiàn)中匯總的檢測診斷的方法有多種，其中聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）被認(rèn)為是高敏感性病毒、細(xì)菌感染分子診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，2019?nCoV經(jīng)檢測核酸陽性者即可確診［20?21］。但是在臨床中發(fā)現(xiàn)許多假陰性問題，武漢大學(xué)中南醫(yī)院張笑春教授對核酸檢測和CT表現(xiàn)不符的現(xiàn)象通過網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行呼吁，隨后我國出臺的第五版診療方案，將CT影像檢查作為對高度疑似病例篩查的主要依據(jù)［22］。陽性患者可見雙側(cè)肺受累伴毛玻璃樣陰影，胸部CT因其具有典型的病毒感染圖像、準(zhǔn)確性高、假陰性率低、時(shí)間效率高等特點(diǎn)，具有較高的診斷價(jià)值。目前研究認(rèn)為，孕期行胸部CT相對安全，可在取得孕婦及家屬知情同意、對腹部進(jìn)行保護(hù)的情況下進(jìn)行CT檢查［23］。因此，對2019?nCoV的診斷應(yīng)聯(lián)合核酸檢測及相關(guān)的臨床檢查，包括血細(xì)胞計(jì)數(shù)和胸部CT共同診斷［16］。部分妊娠合并2019?nCoV孕婦的血液檢測可表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞減少、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高等，但是并非2019?nCoV感染的特異表現(xiàn)。除此，對患者的病史、流行病學(xué)暴露及癥狀進(jìn)行綜合評估的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)也極其重要，在2020年2月12日湖北報(bào)告確診感染14 840例（包括13 332例臨床診斷病例），幾乎是前1天數(shù)據(jù)的9倍，這種巨大的波動(dòng)是由于湖北診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化造成的，這一臨床標(biāo)準(zhǔn)對控制疫情和死亡率具有積極而重要的作用［24］。

管 理

由于孕產(chǎn)婦是2019?nCoV的易感人群，應(yīng)加強(qiáng)對孕產(chǎn)婦及新生兒安全管理，居家隔離是避開疫情最好的方式，在保證母兒安全的前提下，盡可能預(yù)防2019?nCoV的感染。產(chǎn)科醫(yī)生根據(jù)孕婦建卡的危險(xiǎn)分級調(diào)整孕期產(chǎn)檢的時(shí)間，無特殊情況者可適當(dāng)延長孕檢時(shí)間，但對于合并高危風(fēng)險(xiǎn)的孕婦仍應(yīng)囑其按時(shí)行產(chǎn)科檢查。同時(shí)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)加大對孕產(chǎn)婦的宣教，可以通過使用APP、制定相應(yīng)的宣傳視頻、線上孕婦學(xué)校等方式普及正確佩戴口罩、手衛(wèi)生及適當(dāng)?shù)娘嬍臣斑\(yùn)動(dòng)，避免接觸疑似及確診患者，盡可能減少及避免外出去公共場所等密集地區(qū)，降低其對疫情的恐慌，指導(dǎo)孕產(chǎn)婦正確識別和應(yīng)對臨產(chǎn)征兆，及時(shí)前往助產(chǎn)機(jī)構(gòu)住院分娩［25］。對于不明原因發(fā)熱≥37.3℃，無論是否合并呼吸道癥狀，應(yīng)在產(chǎn)科門診工作人員的陪護(hù)下指導(dǎo)去發(fā)熱門診就診，行胸部CT檢測了解肺部情況，并向孕婦解釋CT對胎兒的安全性，同時(shí)行咽拭子核酸檢測。將確診孕產(chǎn)婦納入“紫色”妊娠風(fēng)險(xiǎn)管理，綜合評估孕產(chǎn)婦健康狀況。中國國家衛(wèi)生健康委員會在2020年2月8日、15日提出加強(qiáng)對孕產(chǎn)婦的衛(wèi)生咨詢、檢查，并強(qiáng)調(diào)對疑似或確診病例暫停母乳喂養(yǎng)，避免在母親與其密切接觸時(shí)傳播病毒，確診感染產(chǎn)婦分娩的新生兒，應(yīng)當(dāng)在隔離觀察病區(qū)觀察至少14 d［26］。根據(jù)Li等［24］研究數(shù)據(jù)趨勢顯示，由于國家方面采取了迅速和積極的戰(zhàn)略來減少人群接觸，如限制人口流動(dòng)和人際接觸率，嚴(yán)格隔離移民，已經(jīng)對控制疫情產(chǎn)生了良好的影響，另一方面，嚴(yán)格的隔離和人口流動(dòng)限制有效地防止了中國其他省份的疫情。

治 療

COVID?19是一種新興傳染病，甚至有人研究COVID?19與癌癥之間存在關(guān)聯(lián)［27］。目前尚未確認(rèn)任何疫苗或藥物可以完全治療2019?nCoV。產(chǎn)科處理需要根據(jù)不同患者的情況進(jìn)行個(gè)體化治療，對于疑似或確診病例應(yīng)由感染科、呼吸科及重癥監(jiān)護(hù)病房聯(lián)合診治，積極抗病毒、控制感染、氧療、避免液體超負(fù)荷，對繼發(fā)細(xì)菌感染的病例經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素，有文獻(xiàn)綜述了可用于治療2019?nCoV的藥物［28］。但對于孕產(chǎn)婦而言，部分藥物對母嬰的安全性及有效性尚未得到證實(shí)，需要充分告知其風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡利弊后使用［15］。時(shí)刻監(jiān)測母兒情況，如果出現(xiàn)產(chǎn)科危重并發(fā)癥應(yīng)主要交由產(chǎn)科醫(yī)生處理?；鶎俞t(yī)院應(yīng)在確保孕婦安全及健全的防護(hù)措施條件下，及時(shí)將急危重癥孕產(chǎn)婦轉(zhuǎn)往有搶救能力的三級醫(yī)院。妊娠合并COVID?19并非終止妊娠或剖宮產(chǎn)的指征，其取決于孕產(chǎn)婦自身?xiàng)l件、孕周及胎兒宮內(nèi)情況，分娩盡量在負(fù)壓隔離病房進(jìn)行，選擇合適的分娩方式?，F(xiàn)有文獻(xiàn)提出感染冠狀病毒的患者可能出現(xiàn)心理健康問題，因此對感染冠狀病毒孕產(chǎn)婦應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)男睦砀深A(yù)，減少產(chǎn)后抑郁以及不良妊娠結(jié)局的發(fā)生［29?30］。

總之，在2019?nCoV肺炎的疫情下，對孕婦的診斷及管理至關(guān)重要，仍需要更多的證據(jù)來制定有效臨床處理策略。對確診患者應(yīng)落實(shí)高危孕產(chǎn)婦專案管理。對有流行病學(xué)史及相應(yīng)臨床表現(xiàn)的疑似患者，做核酸檢測、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)學(xué)檢查，做到早診斷、早治療，同時(shí)監(jiān)護(hù)，及時(shí)采取干預(yù)措施。