腹膜透析患者腹膜纖維化的防治研究進展

呂芳

安徽淮北市人民醫(yī)院 安徽淮北 235000

腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）是慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患者進入終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD）階段時可選擇的腎臟替代治療方式之一。我國選擇PD治療的ESRD患者逐年增加，1999年全國PD患者4380例[1]，至 2011 年底，全國PD人數(shù)達(dá)27 000余例；至2012 年底，達(dá)38 000余例，占同期透析總?cè)藬?shù)的13%；至2018年12月，達(dá)86 264人。近20年間我國腹膜透析患者人數(shù)增長近20倍 。但PD時間超過5年的比例僅占26.2%。隨著PD治療時間的延長，在非生物相容性腹膜透析液、氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子、尿毒癥、腹膜炎等多因素共同影響下，導(dǎo)致腹膜纖維化（peritoneal fibrosis，PF），PD患者出現(xiàn)超濾衰竭（ultrafiltration failure，UFF），最終退出PD?？梢哉f，PF是PD患者退出PD的重要原因。深入研究PD患者PF的機制，探索有效的防治PF措施，對提高PD臨床水平意義重大。在一系列防治PD患者PF腹膜纖維化的研究工作中，中醫(yī)藥也展示了其獨特的優(yōu)勢及廣闊的前景。本文從PD患者PF發(fā)生機制及防治的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進展、中醫(yī)藥對PF病因病機的認(rèn)識、中醫(yī)藥防治PF的治法及中醫(yī)藥單味藥和復(fù)方制劑抗PF的研究等方面，對防治PD患者PF的中西醫(yī)研究進展綜述如下。

PD患者PF發(fā)生機制及防治的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進展

1 PF發(fā)生機制

諸多學(xué)者對PD發(fā)生PF的機制進行了深入研究，Rebecca Herzog等[2]認(rèn)為PD患者腹膜的病理生理改變既反映了腹透液引起的局部改變，也反映了全身性影響，如尿毒癥和其他臨床環(huán)境中存在的慢性炎癥和氧化應(yīng)激。目前被廣泛認(rèn)為參與PF發(fā)生發(fā)展的因素以尿毒癥本身、非生物相容性的腹透液、PD相關(guān)性腹膜炎等三方面為主。

1.1 尿毒癥 ESRD患者由于尿毒癥毒素等刺激導(dǎo)致機體產(chǎn)生相應(yīng)生化改變是PF的病理基礎(chǔ)。研究者認(rèn)為ESRD患者體內(nèi)存在尿毒癥羰基產(chǎn)物的形成和沉積，尿毒癥羰物沉積于ESRD患者腹膜，使腹膜羰基化應(yīng)激，血清中纖維細(xì)胞生長因子-2 （FGF-2）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）合成增多，一氧化碳合成酶活性增高，導(dǎo)致腹膜結(jié)構(gòu)改變，PD患者腹膜平均厚度增厚[3]，管腔/血管直徑比低于正常值，逐漸發(fā)生PF。

1.2 非生物相容性腹膜透析液 傳統(tǒng)的PD透析液具有低PH值、高濃度葡萄糖（HG）、高滲透性等非生物相容性特點。HG 可以誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），在PD患者接受PD后，其腹膜長期處于 HG 環(huán)境，發(fā)生EMT，促進PF的進展；HG還可以導(dǎo)致線粒體氧自由基生成[4]，影響細(xì)胞自噬，促進炎癥反應(yīng)，使腹膜處于微炎癥環(huán)境下，新生血管形成，持續(xù)地促進PF進展。研究觀察到每日腹腔注射高糖透析液（HG-PDF）可誘導(dǎo)小鼠腹膜纖維化，并伴有信號傳感器和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）磷酸化，此項研究證實，HG/STAT3/HIF-1α信號通路可能在PF發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[5]。

1.3 腹膜炎 PD相關(guān)性腹膜炎是PD患者常見的急性并發(fā)癥。腹膜急性炎癥狀態(tài)下聚集并釋放大量炎癥細(xì)胞，誘導(dǎo)釋放腫白細(xì)胞介素-1、瘤壞死因子α（TNF-α）等多種炎癥介質(zhì)，促進纖維素沉積，引起腹膜滲出、粘連，加劇PF 進展。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)防治PF研究

鑒于上述對于PD患者PF發(fā)生機制的認(rèn)識，尿毒癥本身暫時仍不能從根本上得以改變，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于防治PD患者的PF主要從研發(fā)抗PF藥物延緩PF進程、改良腹透液研制新型腹透液和防控腹膜炎發(fā)生等方面進行。

2.1 防治PF藥物研究 不同學(xué)者對于防治PF的藥物進行了實驗和觀察，分別使用免疫抑制劑如雷帕霉素、腎素抑制劑如阿利吉侖、細(xì)胞因子抑制劑如吡非尼酮等藥物應(yīng)用于動物實驗或臨床實驗，并驗證了這些藥物具有一定抗PF療效。林沁等[6]觀察到加用羅格列酮能有效保護實驗大鼠的腹膜功能，抑制PF。任連升等[7]所做的研究顯示，醛固酮受體拮抗劑可能通過 NF-κB/MCP-1 途徑參與PF過程，醛固酮受體拮抗劑能夠減輕PD大鼠的PF程度。蔡家駒等[8]觀察顯示甲潑尼龍（MP）能夠通過減少高糖腹膜透析液（PDS）誘導(dǎo)人腹膜間皮細(xì)胞（HPMCs）纖維化相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，從而發(fā)揮抗PF的作用。衛(wèi)志鋒[9]觀察到PD患者口服甘草酸二胺膠囊后，PD患者血漿及腹膜透析液上清中TGF-β1、VEGF以及結(jié)締組織生長因子（CTGF）的水平均升高，提出甘草酸二銨可能通過抑制TGF－β1的調(diào)控過程抑制PF的進程。2021年一項實驗研究[10]觀察到一種口服的TGFβ1受體阻滯劑SB525334能夠通過TGF－β1信號通路減弱腹膜間皮細(xì)胞的間質(zhì)化轉(zhuǎn)變，聯(lián)合SB525334可改善PF小鼠模型的腹膜厚度和纖維化，恢復(fù)腹膜功能。研究者發(fā)現(xiàn)STAT3抑制劑可以減少HIF-1α表達(dá)和防止細(xì)胞EMT，最后緩解PF的發(fā)展；并首次提供了證據(jù)表明藥物抑制STAT3預(yù)防PF的HG/STAT3 HIF-1α信號通路，表明STAT3抑制劑可能是一種有效的預(yù)防PF的治療[5]。

2.2 新型腹透液的研發(fā)應(yīng)用 氨基酸透析液、艾考糊精（icodextrin）透析液等新型腹透液對于延緩PF具有臨床意義。近年來氫分子的有效抗纖維化作用引起部分FD學(xué)者的關(guān)注。有研究者通過動物實驗觀察到使用含氫腹膜透析液可以有效保護腹膜組織[11]。國內(nèi)有研究者在腹膜透析液中加入外源性H2S，發(fā)現(xiàn)可改善腹膜功能損傷并改善腹膜結(jié)構(gòu)[12]。研究者們認(rèn)為理想透析液需要具備下列條件：中性pH、機體不易吸收、不產(chǎn)生或極少產(chǎn)生GDPs、AGEs，提供足夠營養(yǎng)，有良好的生物相容性等特點，而且最好價格低廉，能夠滿足一般患者的經(jīng)濟需求。

2.3 腹膜炎的防范 通常包括規(guī)范操作，注意衛(wèi)生，改善患者營養(yǎng)狀況增強機體抵抗力，以及改進腹膜透析管路裝置等方面，一旦出現(xiàn)腹膜炎，需要及時干預(yù)。對于難治性腹膜炎，應(yīng)當(dāng)暫時終止PD，以血液透析過渡，以期減輕PF的進展。國際腹膜透析協(xié)會（ISPD）提出整體腹膜炎發(fā)生率應(yīng)低于每年0.5次/患者[13]。

2.4 基因治療技術(shù) 通過基因轉(zhuǎn)染或基因修飾技術(shù)抑制腹膜表面間皮（HPMC）細(xì)胞EMT的發(fā)生。一項研究[14]表明miR-200c 在抑制 HPMCs 細(xì)胞EMT發(fā)生，防治PF的方面有較大意義。目前基因治療主要以實驗研究為主，尚未進入臨床應(yīng)用。但已有研究者做出嘗試，一項來自中國同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬東方醫(yī)院腎內(nèi)科的研究[15]證明了通過3-DZNeP或EZH2基因缺失抑制EZH2可以減輕PF，這是首個表明EZH2在PF的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用的研究，提示抑制EZH2可能是預(yù)防和治療長期PD患者PF的一種潛在的治療策略。

防治PF中醫(yī)藥研究進展

1 PD患者PF中醫(yī)病因病機研究

各種原因?qū)е碌腅SRD，西醫(yī)診斷大多可納入“慢性腎衰竭”，對應(yīng)現(xiàn)代中醫(yī)“慢性腎衰”診斷，古籍中無相應(yīng)名稱記載，可歸屬于中醫(yī)“溺毒”“癃閉”“虛損”“關(guān)格”等范疇，其主要病機為臟腑升降功能失常，清濁不分而逆亂。曹恩澤[16]認(rèn)為慢性腎衰發(fā)病以脾腎臟腑功能失調(diào)為本，以濁毒瘀血蘊結(jié)為標(biāo)，并以“虛、實、瘀、毒”概括其病機。對于慢性腎衰竭選擇PD的患者所出現(xiàn)的PF，中醫(yī)古典文獻顯然沒有直接相關(guān)的論述，現(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)家進行了與時俱進的思考和探討。王永鈞[17]在慢性腎衰存在痰瘀互結(jié)之病理改變這一認(rèn)識基礎(chǔ)上，提出“腎內(nèi)微型癥積”的學(xué)術(shù)觀點。孟立峰等[18]以“癥積”理論為切入點，提出PF屬于“微型癥積”范疇；并依據(jù)《素問·熱論》中“脾主大腹”理論，認(rèn)為PD患者長期腹透液留滯，水濕困脾，進一步提出脾腎虧虛、痰瘀互結(jié)乃是 PF 發(fā)生之主要病機。孟立峰研究團隊進一步認(rèn)為PF與腎纖維化形成機理類似，并通過實驗研究論證了從脾胃著手防治PD患者腹膜微炎癥狀態(tài)、進而減少腹膜損傷，反映了中醫(yī)病證結(jié)合辨證論治的特色[19]。盛梅笑[20]認(rèn)為由于腹透液長期存于腹腔以及腹膜炎等并發(fā)癥的發(fā)生，因此PD患者在中醫(yī)證型方面增加了脾胃中焦水濕浸漬，痰濁瘀熱粘滯的特點。總體上目前中醫(yī)醫(yī)家普遍認(rèn)為，本虛濁毒、氣滯血瘀是PF形成的關(guān)鍵，多因素相互影響，最終導(dǎo)致PF。

2 PD患者PF中醫(yī)治法研究

2.1 健脾益氣補腎法 鑒于中醫(yī)對PF乃是由于脾腎虧虛，濕毒內(nèi)蘊，瘀血阻絡(luò)而成的認(rèn)識，臨床多數(shù)醫(yī)家提出健脾益氣補腎的治療大法，并且做出臨床觀察和實驗研究。孟立鋒研究團隊[21]發(fā)現(xiàn)健脾益氣法能有效防治PD相關(guān)性PF，并進一步展開實驗研究，通過復(fù)制 PD大鼠PF模型，檢測Cx43、Akt/mTOR 通路和腹膜間皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化標(biāo)志分子的水平，觀察到健脾益氣方能通過調(diào)控間隙連接蛋白43的表達(dá)，進而干預(yù)PF進程，為中醫(yī)藥防治PD患者PF做出新探索。呂勇研究團隊采取健脾助運治法治療脾虛瘀濁證PD患者[22]，降低PD患者血清TGF-β1、FN水平，防治PF。李潔等[23]精選具有益氣健脾補腎功效的中藥，精心組方，并通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)證實，其可通過多種途徑防治ECM形成，防治PF。

2.2 活血化瘀祛濕法 多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，PF患者多存在本虛標(biāo)實的特點，腎氣虧虛，濁毒內(nèi)陷，久病必瘀，濁瘀互結(jié)，最終導(dǎo)致PF，從而提出運用活血化瘀祛濕法用于PD患者PF的防治。陳剛毅等[24]認(rèn)為痰瘀交結(jié)是PF的主要病機，提出可應(yīng)用化痰祛瘀法防治PF，并在實驗中發(fā)現(xiàn)化痰祛瘀法能減輕PF大鼠腹膜致密層厚度，延緩PF進展。胡偉平[25]采用活血化瘀法用于PD患者PF的防治并展開實驗研究，在腹膜透析液中加入三七的中藥提取物三七總皂苷，觀察到三七總皂苷可以通過下調(diào)腹膜分泌 TGF-β1，從而改善PF。孟立鋒等[26]以化痰祛瘀治法為指導(dǎo)組方，進行了以健脾化痰祛瘀方防治PD患者PF的臨床研究，發(fā)現(xiàn)健脾化痰祛瘀法能明顯改善PD患者臨床癥狀，降低致PF因子水平，抑制PF相關(guān)因子的表達(dá)，在一定程度上可使腹膜功能得到保護。

3 中醫(yī)藥對PF的干預(yù)作用研究

3.1 單味中藥對PF的作用研究

3.1.1 黃芪 黃芪具有補氣固表、利水消腫之功效。研究表明黃芪對PF具有較好防治作用。盛梅笑研究團隊對黃芪在防治PF方面進行了持續(xù)系統(tǒng)的從臨床應(yīng)用療效觀察到分子水平的實驗機制研究。盛梅笑等[27]在PD患者腹透液中加入黃芪注射液，發(fā)現(xiàn)患者透析超濾量及腹膜對溶質(zhì)的清除能力均可改善，有利于延緩PF的發(fā)生發(fā)展。史俊等[28]觀察到黃芪提取物黃芪甲苷（AS-IV）能夠抑制高糖腹透液誘導(dǎo)的腹膜間皮細(xì)胞（PMCs）氧化應(yīng)激，減輕PF。俞曼殊等[29]進一步深入研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ有可能通過抑制Akt信號通路活化、阻抑人腹膜間皮細(xì)胞（HPMCs）發(fā)生EMT、降解β-catenin從而最終起到預(yù)防PF發(fā)生的作用。

3.1.2 丹參 丹參具有活血祛瘀，凉血止痛等功效。臨床研究表明[30]丹參酮ⅡA 可改善PD患者的微炎癥狀態(tài)，保護腹膜功能。實驗研究表明[31]丹參酮ⅡA 具有保護腹膜間皮細(xì)胞，從而延緩PF的作用。

3.1.3 大黃 大黃具有瀉下攻積，逐瘀通經(jīng)之功效。研究表明[32]用大黃素腹腔注射于高糖誘導(dǎo)的PF大鼠后，實驗大鼠增厚的腹膜厚度得到減輕，膠原沉積也更少。說明大黃提取物大黃素能夠抑制實驗大鼠的PF。程錦繡等［33］利用大黃素對于PF大鼠進行治療干預(yù)后，也發(fā)現(xiàn)PF大鼠的腹膜增厚及膠原沉積程度好轉(zhuǎn)。

3.1.4 苦參 從中藥苦參中提取出的生物堿苦參堿 （matrine）具有抗纖維化作用。通過動物實驗已經(jīng)驗證苦參堿能夠減輕PD大鼠的PF?？鄥A能拮抗PD大鼠腹膜間皮細(xì)胞分泌叉頭狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子（FOXP3 mRNA）[34]、TNF-α和TGF-β1[35]，抑制腹膜間皮細(xì)胞纖維化[36]，這些研究為苦參堿防治PF的臨床應(yīng)用提供了一定的理論基礎(chǔ)。

3.1.5 淫羊藿素 淫羊藿是傳統(tǒng)補益中藥，淫羊藿素是從其提取而來。研究顯示[37]淫羊藿素可減輕PF大鼠腹膜增厚及腹膜組織膠原纖維，抑制GSK-3β、 β-catenin的表達(dá)，具有抗PF的重要作用。

3.1.6 靈芝多糖 靈芝多糖存在中藥靈芝的菌絲體和子實體中。陳珊珊等[38]觀察到靈芝多糖對PD大鼠PF具有明顯的抑制作用，其機制可能與靈芝多糖抑制腹膜組織 Smad3、CTGF mRNA和蛋白表達(dá)，進而抑制 Smad3/CTGF 通路的激活有關(guān)。

其他還有許多單味中藥的研究，如一些學(xué)者開展了對姜黃素、白芍、三七、川芎等用于防治PD患者的PF的臨床和實驗研究，亦取得一定成效。

3.2 中藥復(fù)方對腹膜纖維化的作用研究 單一方藥的作用相對有限，臨床上也有較多醫(yī)家運用中藥復(fù)方防治PD患者的PF。

3.2.1 腎康注射液 腎康注射液主要成分包括丹參、紅花、大黃、黃芪等4 味藥。徐亞沛等[39]觀察到腎康注射液能夠下調(diào) TGF-β1 的表達(dá)和抑制 FN聚集，從而改善PD誘導(dǎo)大鼠的腹膜形態(tài)學(xué)改變，延緩PF。王荔等[40]發(fā)現(xiàn)腎康注射液可抑制CAPD小鼠TNF-α、TGF-β1、VEGF、CTGF 的致纖維因子的表達(dá)，對于防治PF有臨床意義。王玉潯等[41]觀察到腎康注射液可抑制腹膜間皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化，延緩PF的發(fā)生和進展。

3.2.2 扶腎顆粒 扶腎顆粒主要由黃芪、當(dāng)歸、陳皮、半夏、丹參、大黃、鬼箭羽、淫羊藿等組成。楊洪濤 等[42]觀察到扶腎顆?？梢种聘咛谴碳は翽D大鼠促纖維因子的表達(dá)，抑制PF。唐閣等[43]通過實驗觀察提出扶腎顆?？赡芡ㄟ^上調(diào)乙二醛酶-1（Glo-1）的表達(dá)，減少糖基化產(chǎn)物（AGEs）蓄積，減輕氧化應(yīng)激，從而延緩PF，保護腹膜功能。

3.2.3 加味參苓白術(shù)散 呂勇等[22]觀察到加味參苓白術(shù)散可降低CAPD脾虛瘀濁證患者的血清TGF-β1、Fn水平，防治PF。除此之外，還有許多醫(yī)家分別將加味六君子湯、自擬健脾益氣方等用于PD患者PF防治的臨床觀察或?qū)嶒炑芯?，總體上看來中藥復(fù)方制劑給藥途徑多是口服或腹腔給藥，也有靜脈給藥的途徑，能夠適合不同特點腹透患者的需要，發(fā)揮中醫(yī)藥抗PF的作用。

小結(jié)與展望

綜上，PF是關(guān)系到PD患者預(yù)后和生存質(zhì)量的重要影響因素，防治PF具有重要臨床意義。中西醫(yī)都在積極探索防治PD患者PF的方法。中醫(yī)藥在吸收現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進展的基礎(chǔ)上，積極發(fā)揮中醫(yī)藥的獨特優(yōu)勢，開展了系統(tǒng)深入的研究工作，在包括PF的中醫(yī)病因病機、PF的中醫(yī)治法、PF的中藥治療（單味中藥、中藥復(fù)方）等多方面做出了一定的成績。部分研究者分別針對不同的中藥，通過實驗，從宏觀水平、細(xì)胞水平及分子水平檢測相關(guān)中藥對于防治PF進展的療效并揭示其分子層面的作用機制，為中醫(yī)藥防治PF開拓了思路和方法。中醫(yī)藥可以發(fā)揮保護間皮細(xì)胞、減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積和腹膜組織中毛細(xì)血管的形成，抑制腹膜炎癥反應(yīng)、腹膜內(nèi)高氧化應(yīng)激狀態(tài)，保護腹膜結(jié)構(gòu)和功能的作用，從而有減緩PD患者PF進程，提高患者的腹透充分性和延長腹透治療時間。但目前的研究仍存在一些需要改進之處：①大多數(shù)集中于動物試驗研究，有待實現(xiàn)從實驗室到臨床成果的轉(zhuǎn)化；②中藥給藥劑型及途徑存在一定局限，多采取口服或腹腔給藥形式，對部分限制水液攝入的患者有一定影響，同時腹腔給藥如果操作不慎增加感染發(fā)生的風(fēng)險，有待于進一步改進劑型和給藥途徑；③不同藥物之間療效對比有待于完善多中心的數(shù)據(jù)，提供更科學(xué)的用藥指導(dǎo)。

總體而言，鑒于PD相關(guān)PF的精確機制尚未取得突破進展，臨床上尚無治療PF的特效藥物。中醫(yī)藥在防治PD患者PF的領(lǐng)域應(yīng)充分發(fā)揮獨特優(yōu)勢，以中醫(yī)病因病機研究為基礎(chǔ)，以臨床療效為判斷，以人民滿意為目標(biāo)，進行多中心、大數(shù)據(jù)的臨床研究，獲得可靠數(shù)據(jù)，篩選出最為有效的中藥制劑，完善中醫(yī)藥診療PF的理、法、方、藥體系。