慢性腎衰血管鈣化“虛、毒、瘀”病機(jī)探析*

喬偉，高媛，孫康付，丁佳潔，孫妲男，陳會君，王丹

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150001； 2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001

慢性腎衰血管鈣化(chronic renal failure-associated vascular calcification，CRF-associated VC)是腎衰竭患者長期腎功能不全引起的，以血管壁上羥基磷灰石異位沉積為病理特征的心血管并發(fā)癥。目前認(rèn)為，該病發(fā)病機(jī)制主要和血管平滑肌細(xì)胞的成骨型或軟骨型分化、鈣化抑制劑缺失、鈣和磷酸鹽穩(wěn)態(tài)異常等有關(guān)，涉及多個基因、蛋白和多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并且相互影響、錯綜復(fù)雜。研究表明，血管鈣化無論在透析患者還是非透析患者中都普遍存在，已成為除高血壓、糖尿病、血脂異常和炎癥之外，增加慢性腎衰患者全因死亡、心血管事件、住院率和病死率風(fēng)險的另一關(guān)鍵因素。終末期腎病時，加速形成的血管鈣化，是患者重要的致死原因。然而，如此亟須防治的疾病，干預(yù)策略仍以病程晚期的機(jī)械治療為主，藥物防治面臨重大挑戰(zhàn)[1-6]。

血管鈣化屬中醫(yī)“脈痹”“血痹”范疇。中醫(yī)藥防治本病尚處于探索階段。有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎溫陽、活血通絡(luò)類中藥單體或復(fù)方制劑可改善慢性腎衰血管鈣化的相關(guān)指標(biāo)，但由于樣本量小，不能反映普遍療效，遠(yuǎn)期預(yù)后和不良事件等仍需大樣本試驗(yàn)跟蹤證實(shí)[7-11]。尤為重要的是，關(guān)于其病機(jī)演變，鮮有明確論述。筆者認(rèn)為，當(dāng)務(wù)之急需先辨明病機(jī)，方可有的放矢、因機(jī)立法、隨證施治，充分發(fā)揮中醫(yī)藥防治本病的作用。故筆者根據(jù)前人經(jīng)驗(yàn)，探討慢性腎衰血管鈣化“虛、毒、瘀”的病因病機(jī)，以期為中醫(yī)藥防治本病提供思路。

1 “虛、毒、瘀”病機(jī)闡述

中醫(yī)辨治慢性腎衰血管鈣化的相關(guān)論述與經(jīng)驗(yàn)由來已久、底蘊(yùn)深厚。針對本病的基礎(chǔ)病慢性腎衰，當(dāng)代諸多腎病名家早已積累了大量的臨證經(jīng)驗(yàn)，形成了內(nèi)涵豐富的理論體系。并且，隨著中醫(yī)藥治療心血管疾病療效日益提高，對于血管鈣化病機(jī)的認(rèn)識已經(jīng)有了肯定的理論基礎(chǔ)和確切的實(shí)踐依據(jù)。

1.1 慢性腎衰，因“虛”而始慢性腎衰是本虛標(biāo)實(shí)之證，“虛”是本病病機(jī)演變的源頭所在。方藥中認(rèn)為[12]，慢性腎衰從臟腑辨證，以脾腎同病者為多見。從虛實(shí)來看，虛者，不外乎陽虛、氣虛、陰虛、血虛和氣血陰陽俱虛；實(shí)者，以夾濕、夾瘀、夾熱、夾風(fēng)為多見，都是在脾腎、氣血、陰陽虛損的基礎(chǔ)上，因虛生邪而產(chǎn)生。張琪認(rèn)為，慢性腎衰病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)錯雜，標(biāo)實(shí)以濕濁、瘀血多見，本虛則以脾、腎二臟為主，并且在整個發(fā)病和病機(jī)演變過程中，脾腎虧虛都貫穿始末，是腎衰患者濕濁、瘀血等產(chǎn)物形成的病理基礎(chǔ)[13]。時振聲[14]認(rèn)為，脾腎不足是慢性腎衰的根本病機(jī)，并且以腎虛為主。素因腎元虧虛、氣化無力，導(dǎo)致濕濁水飲潴留體內(nèi)，久則化為“溺毒”入血，損及周身，出現(xiàn)一系列毒邪彌漫、氣機(jī)逆亂之證。可見，慢性腎衰的病機(jī)總以脾腎虧虛為根本，以病勢遷延不愈形成的水濕、濁毒、瘀血為標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，損傷血脈，侵犯周身。慢性腎衰，因“虛”而始，血管鈣化則是在此病機(jī)基礎(chǔ)上變生而來。

1.2 血管鈣化，“毒瘀”所致陳可冀院士及其團(tuán)隊(duì)經(jīng)長期大量的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，心血管疾病總屬中醫(yī)各類血瘀證候，與多種病因引起的痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物形成直接相關(guān)。血管鈣化作為慢性腎衰的心血管并發(fā)癥，同樣具有血瘀證的證候特點(diǎn)，瘀血內(nèi)阻是其癥結(jié)所在。并且，陳可冀院士團(tuán)隊(duì)后續(xù)研究又提出急性心血管事件的“瘀毒致病”理論，這與慢性腎衰患者久病之后的病機(jī)特點(diǎn)如出一轍，也恰恰符合慢性腎衰血管鈣化的病機(jī)演變和患者晚期心血管事件的轉(zhuǎn)歸原因[15-16]。尚德俊認(rèn)為，瘀血是貫穿血管病始終的致病因素和病理產(chǎn)物，與西醫(yī)學(xué)中各種因素導(dǎo)致的血液循環(huán)障礙密切相關(guān)[17]。陳柏楠認(rèn)為，血管病病久不瘥，易內(nèi)生毒邪，形成“瘀毒”[18]，這與陳院士團(tuán)隊(duì)提出的“瘀毒致病”理論不謀而合?？梢姟岸尽焙汀梆觥痹诼阅I衰血管鈣化的病機(jī)中不可或缺、尤為關(guān)鍵。

血管鈣化病位在血脈，受心所主，與心之功能失司和血脈受損直接相關(guān)。所以，心與血脈功能虛損亦是“虛”的重要內(nèi)容?？偠灾?，慢性腎衰血管鈣化的病機(jī)總屬“虛”“毒”“瘀”三個方面，三者之間相互影響，盤根錯節(jié)、共同致病。

2 “虛、毒、瘀”病機(jī)演變

2.1 “虛“為之本

2.1.1 腎精不足，血瘀毒伏慢性腎衰患者久病耗損腎體，導(dǎo)致腎精衰少?！鹅`樞·本神》言：“腎藏精?！蹦I中之精乃一身元陰元陽的根本，能濡養(yǎng)周身臟腑，為一切生命活動提供物質(zhì)基礎(chǔ)?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》言“精化為氣”，若腎精虧虛，其一化陽不足。五臟陽氣皆賴腎以發(fā)，元陽不足則周身氣化無力，因血行脈中，依賴于陽氣鼓舞脈道并推動血運(yùn)，是謂氣為血之帥，氣不行則不能溫運(yùn)血脈，導(dǎo)致血行不暢，形成瘀血，阻于脈中。其二腎虛精少，化陰不足，則營血生化乏源，血脈失于充養(yǎng)，易于滯澀，亦會導(dǎo)致瘀血形成。

血管鈣化是血管平滑肌細(xì)胞的成骨型或軟骨型分化而來，這一病理過程受腎臟催化分泌的25羥維生素D調(diào)控，與鈣磷代謝紊亂相關(guān)。孫龍等[19]認(rèn)為，這與《諸病源候論》中所言“腎主骨而生髓”的功能失司相對應(yīng)。而且，既往被認(rèn)為是被動退化的血管鈣化亦發(fā)生在正常衰老人群中，這種生理性的血管鈣化是機(jī)體衰老、腎精衰少、氣化不足、諸臟腑功能下降、瘀血自生的自然進(jìn)程，是老年人生理性心腦血管疾病的腎虛血瘀之證[20]。且腎衰患者長期腎功能不全，腎主水的功能受損，津液代謝障礙、水鈉潴留，其內(nèi)含的毒性產(chǎn)物蓄積機(jī)體，使痰飲水濕等實(shí)邪蘊(yùn)結(jié)不解、化生濁毒，浸漬周身血脈，與瘀血共同導(dǎo)致血管鈣化的形成。可見，慢性腎衰患者腎精衰少是血瘀毒伏、并發(fā)血管鈣化的基礎(chǔ)病機(jī)。

2.1.2 脾虛無力，瘀毒內(nèi)生《素問·玉機(jī)真臟論》中指出：“脾為孤臟，中央土以灌四傍”。慢性腎衰患者脾土不足，一者不能運(yùn)化水谷精微，則氣血生化乏源，不能濡養(yǎng)諸臟，導(dǎo)致宗氣不足、營虛血少，脈道不充，久病則因虛致瘀；若不能運(yùn)化水濕，則津液轉(zhuǎn)輸與代謝障礙，水濕內(nèi)留、聚生痰飲、阻滯氣機(jī)，導(dǎo)致血行艱澀不暢，停而成瘀。二者，因脾主統(tǒng)血，若脾氣不足，則統(tǒng)血無力。《陰證略例·仲景陰證論例》中言：“中焦不治，胃氣上沖，脾氣不轉(zhuǎn)，胃中為濁，營衛(wèi)不通，血凝不流”。可見脾氣虧虛則統(tǒng)攝無權(quán)，導(dǎo)致脈中營血凝滯不行、蘊(yùn)里不散，發(fā)為血瘀。三者，腎中之精有賴于后天脾土的充養(yǎng)，脾土化生不足則導(dǎo)致腎精虧虛、化氣無力，不能滋養(yǎng)五臟，日久因虛生瘀、因虛生毒，損傷血脈。

參與血管鈣化形成的各種蛋白、活性肽均屬于精微物質(zhì)范疇，皆依賴于脾的健運(yùn)才能維持正常的生理機(jī)制。若脾失健運(yùn)，各信號分子調(diào)控失常，有毒物質(zhì)蓄積體內(nèi)，則易內(nèi)生“毒”邪，損傷脈絡(luò)，導(dǎo)致血管鈣化，這正是高血糖、血脂異常和炎癥等日久形成的“糖毒”“脂毒”等濁毒致病的重要機(jī)制?？梢?，脾虛無力亦可促使“瘀”“毒”內(nèi)生，導(dǎo)致血管鈣化的形成。

2.1.3 心之氣血陰陽不足，血脈瘀滯血管鈣化乃血脈受病?！端貑枴ゐ粽摗费裕骸靶闹魃碇}”，說明本病是在腎衰的病機(jī)基礎(chǔ)上，出現(xiàn)了心之氣血陰陽不足，導(dǎo)致心之功能失調(diào)、血脈失其所主，發(fā)為血管鈣化。盡管不同患者心之氣血陰陽不足的偏重不盡相同，但總體皆影響心主血脈的功能，包括心主血和心主脈兩個方面。

《外臺秘要》言：“心主血，血行之身，通遍經(jīng)絡(luò)，循環(huán)臟腑”?？梢姡闹餮且揽啃闹枤鉁仂阃苿訝I血運(yùn)行于脈道，從而循行至臟腑周身。若心之陽氣不足，則無力鼓動脈中營血，出現(xiàn)氣血瘀滯，從而使羈留血液之中的代謝廢物化生濁毒，導(dǎo)致瘀毒內(nèi)阻?！鹅`樞·決氣》中指出：“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血”。說明心主血亦包括化赤生血的功能，這主要依賴心之陰血的滋養(yǎng)和心之陽氣的溫化，若心之氣血陰陽任一方面虛少，都會導(dǎo)致心生血功能減退，血液生成減少，脈道失于濡養(yǎng)，血脈虛損、久而生瘀。正如《儒醫(yī)心鏡》所言：“心主血，心受病則血不流”。

《脾胃論》言：“心主脈，脈者血之府也”。血?dú)w于府，滋養(yǎng)脈氣，并仰賴于脈氣，當(dāng)心之氣血陰陽偏衰、血脈虛損，血府運(yùn)行氣血無力，即是心主脈的功能受損。王麗丹等[21]認(rèn)為，心血管系統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機(jī)制屬于心主血脈功能范疇，若心主血脈功能失司，各基因、蛋白和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等異常表達(dá)，則導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞異常分化，羥基磷灰石異位沉積，發(fā)生血管鈣化。更為重要的是，慢性腎衰患者腎精不足、水不濟(jì)火，脾氣虧虛、子病及母，均會使心之氣血陰陽不足，導(dǎo)致心主血脈失職，血脈虛損，血府不運(yùn)、血?dú)獠焕攫隽魷?，形成血管鈣化?？梢娦闹畾庋庩柌蛔闶锹阅I衰血管鈣化“虛、毒、瘀”病機(jī)轉(zhuǎn)承之樞紐。

2.1.4 血脈虛損，毒瘀內(nèi)阻血脈虛損是血管鈣化的基本病理狀態(tài)。其不僅受心之氣血陰陽不足的影響，更是由慢性腎衰患者的多種內(nèi)生實(shí)邪協(xié)同所致。慢性腎衰以腎功能喪失為主要表現(xiàn)。腎封藏失職、主水失司，導(dǎo)致氣化無權(quán)，水液代謝失常，停聚體內(nèi)，化濕生熱，釀生水飲痰濁、瘀血、濁毒等實(shí)邪，浸淫不化，皆可導(dǎo)致血脈虛損。如水飲之邪為患，因“津血同源”，津液與血液均來自水谷精微，二者生理狀態(tài)下相互資生，病理狀態(tài)下相互轉(zhuǎn)化。水飲之邪不斷滲入脈中，其黏滯之性使脈內(nèi)氣血運(yùn)行受阻，損傷血脈，即所謂“水不利則病血”。濕熱、痰濁、瘀毒等實(shí)邪亦是如此，其均可郁滯氣機(jī)、內(nèi)侵營分，導(dǎo)致血脈虛損。正如《醫(yī)碥》中言：“氣水血三者，病常相因，有先病氣滯而后血結(jié)者，有病血結(jié)而后氣滯者，有先病水腫而血隨敗者，有先病血結(jié)而水隨蓄者”。前言脾腎虧虛和心之氣血陰陽不足均可導(dǎo)致濁毒瘀血的產(chǎn)生，可見毒瘀內(nèi)阻乃是導(dǎo)致血脈虛損的關(guān)鍵病因，而血脈虛損亦是加重毒瘀內(nèi)阻的直接病理狀態(tài)，二者如環(huán)無端、互為因果，加速形成血管鈣化。

2.2 “毒“為之初《金匱要略心典》言：“毒，邪氣蘊(yùn)蓄不解之謂”。慢性腎衰血管鈣化患者臟腑功能逐漸衰敗，氣化障礙，不能分清泌濁，穢濁之邪無法排出體外，內(nèi)留不化，則漸變成“毒”，渾而不清、黏膩重濁?；颊唧w內(nèi)痰毒、濕毒、糖毒、脂毒、藥毒、溺毒等皆屬于此?！抖咀C論》將“毒”的病變特征歸納為：傳遞迅速、易于惡化、兼火兼熱、夾瘀夾痰、入經(jīng)入絡(luò)、傷陰傷陽。故而毒邪致病，變證叢生，纏綿難愈。且因血行脈中、氣行脈外，濁毒致病，先侵襲在外的經(jīng)氣，然后才內(nèi)犯營血。正如《臨證指南醫(yī)案·積聚》所言：“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”。

2.2.1 初為濁毒內(nèi)生，氣結(jié)在經(jīng)慢性腎衰初期，濁毒內(nèi)生主要由脾腎虧虛所致，且虛損不甚，尚存溫運(yùn)氣化之力，濁毒羈留不多、內(nèi)陷不深，尚在氣分，以阻礙經(jīng)脈之中臟腑元?dú)獾牧髯⒑陀魷苌須鈾C(jī)為主。此時，雖濁毒未入血分，但整體濁毒內(nèi)聚、氣機(jī)不利的病理狀態(tài)會促進(jìn)水濕、痰飲、瘀血等病理產(chǎn)物的形成，加重臟腑衰敗和血脈虛損，為產(chǎn)生血管鈣化做了鋪墊。

2.2.2 久則毒陷營分，血傷入絡(luò)隨著病程進(jìn)展，濁毒蓄積，蘊(yùn)結(jié)不化，入擾血室。濁毒內(nèi)陷入血，首先與營血搏結(jié)，損傷局部脈道，然后隨血脈運(yùn)達(dá)全身，壅塞三焦氣血，從而內(nèi)蝕臟腑骨骼、外越肌腠，彌漫周身經(jīng)絡(luò)血脈。此時臟腑機(jī)能衰憊不堪，氣化溫運(yùn)產(chǎn)生嚴(yán)重障礙，濁毒損傷脈絡(luò)，加重血瘀，毒瘀膠結(jié)，共同導(dǎo)致血管鈣化的形成。

2.3 “瘀“為之末“瘀”是血管鈣化的終末病理形式，不獨(dú)指瘀血，指的是血管中血?dú)獠煌ǖ臓顟B(tài)。《醫(yī)林改錯》中言：“血府血瘀，血管血必瘀”。在慢性腎衰血管鈣化病機(jī)演變過程中，無論虛實(shí)，都會影響到氣血運(yùn)行，發(fā)生瘀滯，或在脈中，或在脈外，均會導(dǎo)致終末病理產(chǎn)物——瘀血、濁毒的形成。而瘀血、濁毒則與血脈虛損共同構(gòu)成“瘀”的病理狀態(tài)，即血管鈣化產(chǎn)生的核心病機(jī)。

2.3.1 毒瘀膠結(jié)“毒”是“瘀”形成的關(guān)鍵病理因素，又與其膠結(jié)不解，加重“瘀”的病理狀態(tài)。濁毒漸生，浸淫機(jī)體，必會壅塞氣血，且其兼火兼熱、夾濕夾痰，黏滯、峻烈之性會使氣血不通之“瘀”根深蒂固、難以解除?！梆觥钡男纬杀厝粶瓪鈾C(jī)，氣化不利又是濁毒形成的關(guān)鍵病機(jī)，所以會加速“毒”的形成?？梢姸攫龆呦嗷プ躺⒛z結(jié)難分，共同構(gòu)成血管鈣化的中醫(yī)學(xué)病理基礎(chǔ)。

2.3.2 虛瘀互損濁毒、瘀血搏結(jié)于血府，首先導(dǎo)致血脈虛損，最終形成“瘀”，發(fā)生血管鈣化。整體而言，“瘀”消耗血府內(nèi)精微物質(zhì)，引起氣血不榮，毒瘀隨經(jīng)脈運(yùn)行至諸臟腑，戕害五臟六腑，加重衰敗。毒瘀損傷腎絡(luò)，導(dǎo)致腎氣化無權(quán)，加速毒瘀的形成；若毒瘀侵犯心脈，則心之氣血陰陽嚴(yán)重受損，容易發(fā)生急性心血管事件，是晚期慢性腎衰患者血管鈣化主要的致死因素?？梢姸攫瞿z結(jié)、氣血不通會加重機(jī)體虛損，機(jī)體虛損又會加速毒瘀蘊(yùn)結(jié)、氣機(jī)郁滯，循環(huán)往復(fù)、纏綿遷延，形成虛瘀互損的困局，正是血管鈣化難治之根結(jié)所在。

3 討論

慢性腎衰血管鈣化多重因素協(xié)同調(diào)控的發(fā)病機(jī)制和羥基磷灰石高度不可溶的病理特性，決定了生物醫(yī)學(xué)靶向干預(yù)注定任重道遠(yuǎn)。尋找有效策略防治本病，一直是科研和臨床工作的重心[4]。中醫(yī)藥防治慢性腎衰血管鈣化可直接從宏觀出發(fā)，發(fā)揮治未病思想的獨(dú)特優(yōu)勢，審證求機(jī)，遣方施治。筆者根據(jù)慢性腎衰因“虛”而始，血管鈣化“毒瘀”所致的理論基礎(chǔ)，提出慢性腎衰血管鈣化“虛、毒、瘀”病機(jī)演變規(guī)律，認(rèn)為“虛”為本，“毒”為初，“瘀”為末，因虛生毒、因虛致瘀、毒瘀膠結(jié)、虛瘀互損，三者之間錯綜復(fù)雜，共同致病。因此，防治策略應(yīng)針對其“虛、毒、瘀”病機(jī)演變，以治未病理論為指導(dǎo)，分期分型，綜合運(yùn)用補(bǔ)脾益腎、溫養(yǎng)心脈、解毒通絡(luò)、活血化瘀等法，以求阻止或延緩慢性腎衰患者血管鈣化的發(fā)生發(fā)展。