烏梅丸加味對(duì)肺癌EGFR-TKI靶向治療相關(guān)性腹瀉療效 及作用機(jī)制探討*

李寅，牟文超，梁波，于春鳳

山東省煙臺(tái)市中醫(yī)醫(yī)院 山東煙臺(tái) 264000

肺癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，其在惡性腫瘤中的發(fā)病率及死亡率占據(jù)第1位[1]，是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病[2]。在非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者中，約有51%的亞洲人群攜帶表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變基因，EGFR小分子酶抑制劑治療，與傳統(tǒng)化療相比，明顯延長(zhǎng)了無進(jìn)展生存期，分子靶向治療成為EGFR突變的晚期肺腺癌患者的一線治療方案[3]。制約肺癌分子靶向治療最難控的不良反應(yīng)是相關(guān)性腹瀉，患者因不能忍受頑固性腹瀉而被迫減藥甚至停藥，如何有效的控制口服靶向藥物出現(xiàn)的腹瀉，保證患者長(zhǎng)期、有效劑量的接受靶向治療是急需解決的臨床問題。

筆者據(jù)多年臨床觀察發(fā)現(xiàn)大多數(shù)肺腺癌靶向治療期間出現(xiàn)腹瀉的患者，特別是用藥2個(gè)月以后，均會(huì)出現(xiàn)口舌干燥、心中煩熱、饑而不欲食、大便次數(shù)多，便質(zhì)稀薄，無臭、小便清長(zhǎng)、舌質(zhì)鮮紅，無苔，脈細(xì)弱等臨床表現(xiàn)。針對(duì)口服厄洛替尼期間出現(xiàn)頑固性腹瀉，證型屬上熱下寒證的患者，本研究從六經(jīng)辨證的厥陰經(jīng)病篇論治，溫凉兼施，方用烏梅丸加味，通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血液中膽囊收縮素 （CCK）及酪神經(jīng)肽（NPY）的數(shù)值及臨床各組患者的腹瀉次數(shù)，研究其臨床療效，并探討其作用機(jī)制。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]通過AJCC第8版癌癥分期手冊(cè)中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)入組患者進(jìn)行診斷分型。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]參照EGFR-TKI治療后非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)證候研究進(jìn)行分型，擬定上熱下 寒證。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)[6]①Ⅲ期、Ⅳ期原發(fā)性肺腺癌EGFR（19、21）基因突變口服厄洛替尼過程中出現(xiàn)腹瀉＞3次/日伴或不伴肝功能異常、皮疹、手足綜合征等不良反應(yīng)的患者，Ⅲ期、Ⅳ期原發(fā)性肺腺癌的定義為：經(jīng)組織病理診斷肺腺癌，基因檢測(cè)示：EGFR19、21基因突變，T790未突變；②KPS評(píng)分≥60分，且預(yù)計(jì)生存期＞12個(gè)月者；③患者自愿參加本研究，并簽署相關(guān)知情同意書，通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)?？诜蚵逄婺崆?個(gè)月內(nèi)未再次接受手術(shù)治療，未聯(lián)合免疫治療及同步放化療的患者；④治療前患者心電圖、血常規(guī)、腎功能等無明顯異常者，轉(zhuǎn)氨酶在正常上限2倍以內(nèi)者；⑤有可測(cè)量的肺部或轉(zhuǎn)移病灶；⑥腹瀉分級(jí)根據(jù)NCICTC3.0標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級(jí)腹瀉：大便次數(shù)增加，＜4次/d，總排出量無明顯增加；Ⅱ級(jí)腹瀉：大便次數(shù)增加，4～6 次/d，總排出物量中度增加，日常生活不受影響；Ⅲ級(jí)腹瀉：大便次數(shù)增加，7～9 次/d，總排出物量重度增加，影響日常生活，甚至需靜脈營(yíng)養(yǎng)支持治療；Ⅳ級(jí)腹瀉：大便次數(shù)增加，＞9次/d，伴或不伴有血便，脫水嚴(yán)重，需住院靜脈營(yíng)養(yǎng)支持治療；⑦臨床表現(xiàn)可見口舌干燥、心中煩熱、饑而不欲食、大便次數(shù)多，便質(zhì)稀薄，無臭、小便清長(zhǎng)、舌質(zhì)鮮紅，無苔，脈細(xì)弱等，辨證屬上熱下寒證的患者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①肺癌腦轉(zhuǎn)移；②病危重癥患者；③定向力障礙；④有胃腸道原發(fā)疾患，有可能出現(xiàn)頑固性腹瀉的其他疾病，如甲狀腺功能亢進(jìn)、應(yīng)激性腹 瀉等。

2 一般資料

選取2017年2月－2019年12月煙臺(tái)市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科96例EGFR（19、21）基因突變口服厄洛替尼過程中出現(xiàn)大便次數(shù)＞3次/日的患者，隨機(jī)分為2組。治療組48例，男20例，女28例；年齡46～67歲，中位年齡為 57歲；I級(jí)腹瀉12例，Ⅱ級(jí)腹瀉25例，Ⅲ級(jí)腹瀉11例。對(duì)照組48例，男性18例，女性30例；年齡46～69歲，中位年齡為58歲；I級(jí)腹瀉13例，Ⅱ級(jí)腹瀉28例，Ⅲ級(jí)腹瀉7例。2組資料在年齡、病程、病情輕重方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

3 治療方法

3.1 治療組 烏梅丸加味聯(lián)合厄洛替尼，藥物組成：黃柏20g，烏梅 40g，細(xì)辛3g，肉桂 8g，黃連9g，當(dāng)歸15g，黨參12g，川椒6g，炙附子10g，砂仁12g，干姜10g，炙甘草8g?？呻S癥加減：重度乏力加黃芪30g，瀉下完谷不化加薏苡仁10g、雞內(nèi)金12g，腹痛甚加白芍15g，腹脹明顯加陳皮12g等。由煙臺(tái)市中醫(yī)醫(yī)院制劑室制備成水丸劑型，每次12g，分早中晚3次餐前服用，連續(xù)口服3個(gè)月。

3.2 對(duì)照組 安慰丸劑聯(lián)合厄洛替尼，安慰劑口服劑量及方法與治療組烏梅丸加味相同。2組厄洛替尼的服用劑量及方法為：150mg/次，1次/d，早餐后2h服用。2組患者中出現(xiàn)Ⅲ級(jí)及以上腹瀉的患者按需給予靜脈補(bǔ)液及西醫(yī)止瀉治療。

4 觀察指標(biāo)

記錄2組每周血液膽囊收縮素 （CCK）、酪神經(jīng)肽（NPY）的數(shù)值、每日大便次數(shù)、性狀及KPS評(píng)分。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0軟件進(jìn)行分析處理，治療組前后、治療組與對(duì)照組，計(jì)量資料采用（±s）表示；治療組前后、治療組與對(duì)照組比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

療效觀察

1 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

腹瀉療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行療效判定：①治愈：每日排便次數(shù)、大便性狀恢復(fù)至正常，臨床腹痛等癥狀基本消失；②顯效：每日排便次數(shù)至少減至治療前的1/3，大便性狀變實(shí)，臨床腹痛、乏力的癥狀較治療前明顯改善；③有效：每日排便次數(shù)減少至治療前的1/2以下，大便便質(zhì)稀溏，臨床腹痛、乏力等癥狀較治療前輕度改善；④無效：大便次數(shù)較治療前無改變，甚至增多，臨床乏力、腹痛等癥狀較治療前無改變，甚至加重。

2 結(jié)果

2.1 烏梅丸加味治療對(duì)肺癌EGFR-TKI治療引發(fā)的相關(guān)性腹瀉的臨床效果 烏梅丸加味治療對(duì)肺癌EGFR-TKI治療引發(fā)的相關(guān)性腹瀉，治療組治療后較治療前降級(jí)明顯，對(duì)照組治療后升級(jí)明顯，見表1。

表1 2組治療前后腹瀉分級(jí)比較

烏梅丸加味對(duì)肺癌EGFR-TKI治療引發(fā)的相關(guān)性腹瀉有顯著治療效果，有效率達(dá)到87.5%，治愈率33.3%，顯效率33.3%，治療組腹瀉控制有效率和對(duì)照組相比有顯著差異（P＜0.01），見表2。

表2 2組腹瀉控制療效比較

2.2 烏梅丸加味治療對(duì)肺癌EGFR-TKI治療引發(fā)的相關(guān)性腹瀉的血漿 CCK及NPY表達(dá)水平的影響 進(jìn)一步測(cè)定烏梅丸加味治療對(duì)肺癌EGFR-TKI治療引發(fā)的相關(guān)性腹瀉的血漿CCK及SP表達(dá)水平，結(jié)果表明治療組治療后CCK明顯低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.65，P=0.034），NPY明顯高于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.16，P=0.026）；對(duì)照組CCK、NPY與本組治療前無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表3。

表3 2組治療前后血漿CCK及NPY水平變化比較（±s）

表3 2組治療前后血漿CCK及NPY水平變化比較（±s）

注：與本治療組前比較，§P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) CCK/ng·L-1 NPY/ng·L-1治療組 治療前 48 54.31±9.24 96.54±28.91治療后 48 24.37±7.78§a 136.54±28.87§a對(duì)照組 治療前 48 55.69±9.46 95.83±27.75治療后 48 56.43±7.59 101.74±29.15

2.3 烏梅丸加味治療對(duì)肺癌EGFR-TKI治療引發(fā)的相關(guān)性腹瀉的KPS評(píng)分 烏梅丸加味治療對(duì)肺癌EGFR-TKI治療引發(fā)的相關(guān)性腹瀉后，進(jìn)行KPS評(píng)分，統(tǒng)計(jì)分析表明，治療組高于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.21，P=0.032），見表4。

表4 2組治療前后 KPS 評(píng)分比較（±s）

表4 2組治療前后 KPS 評(píng)分比較（±s）

組別 治療前 治療后治療組 66.78±10.63 73.18±11.56對(duì)照組 67.26±11.58 61.25±14.31

2.4 治療過程中的不良反應(yīng) 在整個(gè)治療過程中，治療組及對(duì)照組患者均未出現(xiàn)與研究藥物有關(guān)的不良反應(yīng)。其中治療組出現(xiàn)3例肝功能異常，對(duì)照組出現(xiàn)7例肝功能異常，均考慮為口服厄洛替尼所致藥物性肝功能異常，對(duì)癥予保肝治療后均恢復(fù)正常；治療組出現(xiàn)Ⅳ腹瀉3例，對(duì)照組出現(xiàn)Ⅳ腹瀉10例，對(duì)任何西醫(yī)止瀉藥物療效均不佳，予停厄洛替尼1周，靜脈營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)。

討 論

1 治療效果

烏梅丸加味治療對(duì)肺癌EGFR-TKI治療引發(fā)的相關(guān)性腹瀉有效率達(dá)到87.5%，治療效果顯著。針對(duì)EGFR基因突變的肺腺癌晚期患者，分子靶向治療已取代傳統(tǒng)放化療，成為臨床一線治療方案。然而制約其臨床持續(xù)應(yīng)用的主要原因是EGFR-TKI靶向藥物的治療相關(guān)性腹瀉、肝功能異常等[7]?，F(xiàn)在臨床上治療靶向藥物所致相關(guān)性腹瀉，有西醫(yī)、中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合的多種方法選擇。西醫(yī)治療主要集中在對(duì)癥止瀉[8]、營(yíng)養(yǎng)支持以及微生態(tài)制劑改善靶向治療對(duì)胃腸道的損傷[9]等方面，這些方法特別容易引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床效果差。而中醫(yī)辨證治療主要集中在醒脾祛濕法[10]、健脾養(yǎng)陰法[11]、健脾疏肝[12]、益氣溫陽法[13]等治法，其中張新峰等[14]研究發(fā)現(xiàn)：對(duì)于低年齡、化療次數(shù)少、KPS評(píng)分高的患者，腹瀉多為濕熱證，予清熱利濕藥物；對(duì)于大年齡、化療次數(shù)多、KPS評(píng)分低的患者，腹瀉多為脾腎陽虛證，治療予溫補(bǔ)脾腎的藥物。

針對(duì)肺腺癌靶向治療出現(xiàn)上熱下寒證患者，我中心結(jié)合六經(jīng)辨證理論從厥陰病論治，方用烏梅湯加味，臨床應(yīng)用上取得了顯著療效。丹波元堅(jiān)在《傷寒論述義·述厥陰病》篇指出：厥陰病者，里虛而寒熱相錯(cuò)證是也。消渴，氣上撞心，心中疼熱，饑而不欲食者，上熱之征也。食則吐蛔，下之利不止，下寒之征也。是寒熱二證，一時(shí)并見者，故治法以溫凉兼施為主，如烏梅丸。烏梅丸是《傷寒論》經(jīng)典名方，因其組方精妙，補(bǔ)瀉兼施，寒熱并用，廣泛適用于臨床多種病癥[15]。方中烏梅味酸，一者滋補(bǔ)陰液，一者酸斂固脫；蜀椒、桂枝、干姜、附子、細(xì)辛，溫陽散寒；黃連、黃柏清熱厚腸；當(dāng)歸、人參氣血雙補(bǔ)，扶正祛邪。對(duì)于烏梅丸方證的應(yīng)用，高寰宇等對(duì)來自139篇文獻(xiàn)中的220則醫(yī)案的統(tǒng)計(jì)分析表明，以泄瀉頻次最高，占17.4%，其次是胃脘痛，占7.0%[16]。

進(jìn)一步的研究是繼續(xù)優(yōu)化烏梅湯加味方，并和西醫(yī)治療方式有效結(jié)合，以期臨床上取得更好的效果。

2 血漿 CCK及NPY表達(dá)水平

腦-腸軸中的腦腸肽具有改善胃腸道動(dòng)力、調(diào)節(jié)激素分泌等多種功能，其中CCK、NPY與腹瀉密切相關(guān)[17]，且在血漿中可以被檢測(cè)到，故本研究選用這兩種血液指標(biāo)，作為臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。CCK在血漿的濃度與腹瀉的發(fā)生為正相關(guān)，其可促進(jìn)胰液分泌，引發(fā)膽囊收縮，使 Oddis括約肌松弛，胃排空延遲，從而使小腸 、結(jié)腸運(yùn)動(dòng)加強(qiáng)[18]；NPY在血漿的濃度與腹瀉的發(fā)生為負(fù)相關(guān)，其能與膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶相結(jié)合，抑制腸液、胰液的分泌，抑制胃腸道運(yùn)動(dòng)[19-20]。

烏梅丸加味治療對(duì)肺癌EGFR-TKI靶向治療引發(fā)的相關(guān)性腹瀉，治療組血漿CCK明顯低于本組治療前，也低于治療后對(duì)照組，NPY明顯高于本組治療前，也高于治療后對(duì)照組。考慮肺癌EGFR-TKI靶向治療引發(fā)的相關(guān)性腹瀉與胃腸道動(dòng)力的異常有關(guān)。

3 EGFR-TKI靶向治療所致腹瀉的作用機(jī)制

對(duì)于EGFR-TKI靶向治療所致腹瀉的作用機(jī)制，有學(xué)者[21]認(rèn)為，該腹瀉的發(fā)生與腸道黏膜上皮細(xì)胞中EGFR的表達(dá)有關(guān)，EGFR-TKI能抑制腸道黏膜上皮細(xì)胞中的EGF對(duì)腸道氯化物的分泌起負(fù)反饋?zhàn)饔?，從而?dǎo)致氯化物的分泌明顯增加，進(jìn)而發(fā)生分泌型腹瀉； Bowent[22]在小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中并未發(fā)現(xiàn)拉帕替尼引發(fā)腹瀉時(shí)血清氯有明顯的變化，故Bowen JM認(rèn)為 EGFR-TKI可能通過抑制腸道上皮細(xì)胞中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，降低了腸上皮生長(zhǎng)、修復(fù)能力，致使腸黏膜萎縮，進(jìn)而引發(fā)腹瀉[23]。張然等[24]研究表明，加味烏梅丸具有明顯抑制結(jié)腸腺瘤惡化作用，其抗腫瘤機(jī)制可能與抑制Wnt通路表達(dá)有關(guān)。拋開繁復(fù)錯(cuò)雜的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，胃腸道動(dòng)力異常是腹瀉發(fā)生的基礎(chǔ)，目前大家公認(rèn)腹瀉的發(fā)生是腸道蠕動(dòng)變化、腸道菌群失調(diào)等多因素共同作用的結(jié)果[25]。烏梅丸加味干預(yù)以厄洛替尼為代表的EGFR-TKI靶向治療相關(guān)性腹瀉，就是充分發(fā)揮了中藥的多靶點(diǎn)綜合治療優(yōu)勢(shì)。

烏梅丸加味干預(yù)以厄洛替尼為代表的EGFR-TKI靶向治療相關(guān)性腹瀉療效顯著，考慮其作用機(jī)制可能與調(diào)整胃腸激素有關(guān)，通過降低血液CCK的表達(dá)，提高NPY的表達(dá)，減少胃腸蠕動(dòng)，降低內(nèi)臟敏感性，改善腸道運(yùn)動(dòng)功能，從而改善腹瀉?？诜兴幫鑴梅奖?，依從性高，在改善患者腹瀉的同時(shí)，提高了患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)了厄洛替尼耐藥時(shí)間，值得臨床推廣應(yīng)用。