穴位貼敷療法對咳嗽變異性哮喘兒童肺功能及Th1/Th2免疫功能的影響*

張洪玉，豐雪，馬家棟，褚玲玲，張海軍

1 山東省青州市中醫(yī)院 山東青州 262500

2 山東省濰坊市益都中心醫(yī)院 山東青州 262500

咳嗽變異性哮喘（Cough Variant Asthna，CVA）是小兒常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一[1]，近年來發(fā)病呈遞增趨勢[2]，有研究指出，CVA占兒童慢性咳嗽病因的25%～45%[3]，嚴重的影響了兒童的生活質(zhì)量[4]。目前CVA的治療方法多以吸入糖皮質(zhì)激素或支氣管舒張劑為主，但由于家長對吸入激素存在抵觸心理，兒童對吸入療法的配合程度低，故長期治療的依從性不佳，且部分兒童對吸入藥物存在依賴性，導(dǎo)致咳嗽反復(fù)不斷，遷延不愈。中醫(yī)治療兒童慢性咳嗽有著悠久的歷史，尤其是中醫(yī)藥的穴位貼敷治療小兒呼吸系統(tǒng)疾病的歷史悠久，應(yīng)用廣泛，效果顯著，且易為小兒接受。但是目前國內(nèi)的研究缺乏穴位貼敷的治療機制的系統(tǒng)性研究，尤其是缺乏穴位貼敷對CVA患兒的肺功能及Th1/Th2免疫功能影響的研究。本研究根據(jù)以往穴位貼敷治療兒童慢性咳嗽的經(jīng)驗，采用穴位貼敷療法聯(lián)合孟魯司特鈉治療小兒咳嗽變異性哮喘，研究穴位貼敷治療在小兒咳嗽變異性哮喘患者中的應(yīng)用療效，并初步探討其可能作用機制，為小兒咳嗽變異性哮喘的臨床治療，開拓新的思路和方法。

資料與方法

1 入組標準

1.1 診斷標準 CVA的診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會兒科分會呼吸學(xué)組2016年制定的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》中有關(guān)兒童咳嗽變異性哮喘的診斷標準[5]。

1.2 納入標準 符合兒童咳嗽變異性哮喘的診斷標準；年齡5～14歲，取得患兒家長或監(jiān)護人知情同意；患兒近 2周內(nèi)未接受過對肺功能有影響的藥物，如吸入用激素、支氣管擴張劑等。

1.3 排除標準 患有先天性氣管或支氣管疾病、先天性心肺功能不全、氣管及支氣管異物及肺結(jié)核；存在導(dǎo)致慢性咳嗽的其他疾??；既往合并腎臟或肝臟疾病，心血管疾病及結(jié)締組織疾病等；對本研究所用藥品過敏。

2 一般資料

選擇2019年7月—2020年12月于山東省青州市中醫(yī)院及山東省濰坊市益都中心醫(yī)院兒科就診的CVA患者，按隨機數(shù)字表法分為對照組與治療組。對照組100例，治療組96例，均無脫落病例。2組患兒的肺功能特點均以小氣道功能障礙為主，主要表現(xiàn)為輕度、中度小氣道功能障礙，無重度小氣道功能障礙，無阻塞性、限制性通氣障礙。2組患兒在性別、年齡、肺功能情況等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性，見表1。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準。

表1 2組患兒一般情況比較

3 方法

3.1 對照組 給予孟魯司特鈉咀嚼片（5mg/片，默克藥業(yè)（中國）有限公司，產(chǎn)品批號H20120360）每晚睡前1片口服，連服3月為1個療程。

3.2 治療組 在對照組治療的基礎(chǔ)上給予穴位貼敷周期。治療前先準備好治療的敷貼藥物：細辛、生白芥子、甘遂、延胡索、黃芪，按照 2：1：1：1：1的比例打成粉狀混勻備用，使用時每貼取約 1～2g 藥粉，加生姜汁調(diào)勻，以無菌敷貼材料外敷穴位。穴位按照國家技術(shù)監(jiān)督局發(fā)布的中華人民共和國標準《腧穴名稱與定位》（GB/T12346-2006）的標準，選取穴位為天突、肺俞（雙）、定喘（雙）、脾俞（雙）、膏肓（雙）。治療前先用 75%酒精棉球消毒患兒的敷貼部位，用量勺取調(diào)制好的敷貼藥物 1～2g，放置于無菌敷料中心，然后將藥物覆蓋在對應(yīng)穴位皮膚上固定，每次貼敷時間以30～60min為宜，每周2次，3月為1個療程。

4 觀察指標

4.1 臨床療效 參照國家食品藥品監(jiān)督管理總局制定的《中藥新藥用于咳嗽變異性哮喘臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。總積分=咳嗽嚴重程度積分+伴隨癥狀積分；總積分改善率=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×l00%。臨床治愈：咳嗽及伴隨癥狀消失或基本消失，積分改善率≥95%；顯效：咳嗽及伴隨癥狀明顯改善，積分改善率70%～94%；有效：咳嗽及伴隨癥狀均有好轉(zhuǎn)，積分改善率30%～69%；無效：咳嗽及伴隨癥狀無明顯改善，甚或加重，積分改善率＜30%。

4.2 肺功能檢測 2組患兒治療前后分別采用德國耶格公司生產(chǎn)的肺功能檢測儀進行肺功能檢測。具體操作：患兒含住肺功能檢測儀的過濾器，用最大的可能吸滿氣體，然后以最快的速度呼出，分別記錄第1秒用力呼氣容積（forcedexpiratory volume，F(xiàn)EV1）、用力肺活量（forced vitalcapacity，F(xiàn)VC）、最大呼氣中段流量（Maximum midexpiratory flow，MMEF）等指標、最大呼氣中期流速（FEF25-75）等指標，連續(xù)檢測3次，記錄最大值。根據(jù)《兒童肺通氣功能檢測專家共識》[6]及肺功能檢查指南的肺量計檢查法[7]擬定本次的判定標準。其中小氣道功能障礙以FEF25-75中的任一項目占預(yù)計值百分比判定，輕度：55%～65%；中度：45%～54%；重度：＜45%。

4.3 實驗室指標檢測 2組患兒均于治療前后采集靜脈血測定Th1/Th2免疫應(yīng)答指標，采用雙抗體夾心 ELISA 法測定血清中的IL-2、IFN-γ、IL-4。。

5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS23.0建立數(shù)據(jù)庫并進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Kolmogorov-Smirnov Z檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 2組患兒的臨床治療效果比較

2組患兒治療3月后的有效率比較，治療組的治療效果明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.673，P＜0.05），見表2。

表2 2組患兒治療效果比較

2 2組治療前后的肺功能改善情況比較

肺功能指標在治療前2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05）；治療組和對照組治療后肺功能均有所改善，PEF、FEV1、MMEF均高于治療前 （P＜0.05）；治療后治療組與對照組比較，治療組的MMEF高于對照組 （P＜0.05），見表3

表3 2組治療前后肺功能比較（±s）

表3 2組治療前后肺功能比較（±s）

注：與治療前比較，△P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) FEV1 PEF MMEF治療組 96 治療前 83.94±6.98 84.37±6.09 52.37±8.54治療后 89.94±7.08△ 89.37±6.09△ 66.37±8.72△對照組 100 治療前 84.11±6.57 82.40±6.81 51.92±8.90治療后 88.19±6.57△ 88.70±6.01△ 59.84±9.05△*

3 2組治療前后的Th1/Th2免疫應(yīng)答指標比較

治療前2組的Th1/Th2免疫應(yīng)答指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05）；治療組和對照組治療后的Th1/Th2免疫應(yīng)答指標均有所改善，IL-2、IL-4、IFN-γ均明顯低于治療前 （P＜0.05）；治療后治療組與對照組比較，IL-4、IFN-γ明顯低于對照組 （P＜0.05），見表4。

表4 2組治療前后的Th 1/Th2免疫應(yīng)答指標比較（±s）

表4 2組治療前后的Th 1/Th2免疫應(yīng)答指標比較（±s）

注：與治療前比較，△P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) IL-2/ng·L-1 IL-4/ng·L-1 IFN-γ/ng·L-1治療組 96 治療前 312.65 ±14.20 3.07 ±0.44 24.83 ±3.22治療后 296.15 ±19.89△ 2.39±0.20△ 18.13 ±2.31△對照組 100 治療前 312.70 ±16.11 3.11±0.32 25.08 ±3.18治療后 298.60±17.41△ 2.76±0.39△* 20.21 ±2.78△*

討 論

小兒咳嗽變異性哮喘是一種特殊類型的哮喘，以咳嗽為主要臨床表現(xiàn)，目前已逐漸成為兒童慢性咳嗽的常見原因[8]，可以引起長期反復(fù)發(fā)作性干咳，遷延不愈，從而導(dǎo)致肺功能的異常[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，44.90%的CVA兒童存在明顯的肺功能異常，主要表現(xiàn)為小氣道的功能障礙，其中以輕、中度小氣道功能障礙為主，未發(fā)現(xiàn)阻塞性或限制性通氣障礙，這表明CVA的氣道損傷主要表現(xiàn)以小氣道為主，這也與目前的大多數(shù)研究相同[10]，究其原因，可能與CVA導(dǎo)致的氣道炎癥特點有關(guān)，有研究表明，CVA存在與哮喘相似的氣道炎性改變，主要表現(xiàn)為氣道基底膜增厚，可能與血管、氣道管徑和杯狀細胞的結(jié)構(gòu)改變有關(guān)[11]，從而導(dǎo)致小氣道的通氣功能障礙。另一方面，通過組胺支氣管釋放實驗發(fā)現(xiàn)，CVA患兒的氣道高反應(yīng)與組胺和白介素-4關(guān)系密切[12]，而支氣管哮喘的氣道高反應(yīng)與組胺、嗜酸粒細胞相關(guān)[13]，說明2種疾病存在不同的炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)機制，從而影響氣道平滑肌，導(dǎo)致不同的肺功能受損表現(xiàn)。

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)并沒有CVA病名的相關(guān)文獻記載，根據(jù)其主要癥狀可將其歸為“咳嗽”“久咳”“喘證”的范疇。中醫(yī)早就存在穴位貼敷治療咳喘疾病的傳統(tǒng)，通過藥物刺激穴位，從而調(diào)節(jié)經(jīng)絡(luò)，深入臟腑，從而直達病所，達到治療疾病的目的。本研究穴位貼敷選取的藥物中細辛具有祛風散寒 、溫肺化飲的作用，有研究指出細辛揮發(fā)油可抑制炎癥介質(zhì)的釋放，降低組胺水平，改善肺部毛細血管通透性[14]，而白芥子具有溫肺祛痰，通絡(luò)散結(jié)之效，甘遂具有瀉水逐飲之效。延胡索具有理氣止痛、活血散瘀之效。諸藥合用，共奏溫肺化飲，止咳平喘，祛風通絡(luò)，活血散瘀之效。貼敷穴位選取天突、肺腧、定喘、脾腧、膏肓等背部穴位，共起寬胸理氣、通利氣道、降痰宣肺、解痙止咳的作用。本項研究表明，穴位貼敷療法可以明顯提高CVA的臨床效果，對比對照組有明顯的統(tǒng)計學(xué)意義，說明穴位貼敷療法可以作為治療CVA的重要治療手段，而且可以避免口服藥物對胃腸道產(chǎn)生的刺激，操作方便，價格低廉，兒童的依從性好，值得臨床上推廣。

研究表明，孟魯司特鈉及穴位貼敷療法均能夠有效的改善CVA患兒肺功能的PEF、FEV1、MMEF等指標，從而提高患兒的肺功能，改善患兒的預(yù)后。相對于對照組，穴位貼敷療法則更能提高CVA患兒的MMEF，MMEF主要反映了CVA患兒小氣道通氣狀況，有研究表明CVA 患兒的MMEF 值多低于其他原因所致慢性咳嗽者，可以作為CVA 與其他原因?qū)е碌穆钥人缘蔫b別依據(jù)[15]。同時MMEF的改善可以提高CVA患兒臨床療效，降低CVA的復(fù)發(fā)率[16]。研究還發(fā)現(xiàn)，穴位貼敷療法可以明顯降低CVA患兒的IL-4、IFN-γ水平，其中IL-4主要由Th2細胞和肥大細胞產(chǎn)生，過度釋放可以導(dǎo)致持續(xù)性的炎癥和肺組織損傷[17]。通過對兒童慢性咳嗽的免疫狀態(tài)進行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，IL-4水平可以在一定程度上反應(yīng)氣道慢性炎癥的嚴重程度[18]，穴位貼敷療法可以通過改善患兒的IL-4水平，從而改善氣道慢性炎癥，改善預(yù)后。IFN-γ是由Th1細胞產(chǎn)生的具有廣泛免疫調(diào)節(jié)作用的淋巴因子，可以激活CVA患兒的某些通路，從而導(dǎo)致炎癥的持續(xù)存在[19]，研究還發(fā)現(xiàn)IFN-γ水平與CVA患兒的氣道高反應(yīng)性呈正相關(guān)[20]，而穴位貼敷治療可以明顯降低CVA患兒的IFN-γ水平，從而改善CVA的氣道高反應(yīng)，提高臨床效果，降低復(fù)發(fā)率。

總之，CVA造成的肺功能異常以小氣道通氣功能障礙最為常見，穴位貼敷療法可以有效的提高CVA患兒的臨床效果，改善其肺功能，尤其是小氣道功能，這可能與穴位貼敷療法改善患兒的Th1/Th2免疫應(yīng)答，尤其是降低了患兒的IL-4、IFN-γ水平有關(guān)。