基于腸道菌群探討“肝病實(shí)脾”法治療非酒精性脂肪性肝病*

莫萬靈，祿保平，周志文

河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種與代謝密切相關(guān)的應(yīng)激性肝損傷。由于NAFLD與多種代謝性疾病密切相關(guān)，有專家提議將其更名為“代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)”[1]。NAFLD是全球最常見的慢性肝臟疾病[2]，約1/5的患者有發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎的可能，未來10年，非酒精性脂肪性肝炎將會(huì)成為肝移植的主要原因[3]，其疾病譜主要包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、肝癌等[4]。近年來，隨著微生態(tài)學(xué)研究的逐步深入，人們發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)在慢性肝臟疾病的發(fā)病機(jī)制中扮演著重要的角色，尤其是NAFLD及其相關(guān)代謝紊亂，有學(xué)者認(rèn)為中醫(yī)“實(shí)脾”之法與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)調(diào)治腸道菌群具有一定的相關(guān)性[5]。2011年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)制定的《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療共識(shí)意見(草案)》[6]將本病歸屬于中醫(yī)學(xué)的“肝癖”“脅痛”“積聚”等范疇。由于飲食不節(jié)、情志失調(diào)，導(dǎo)致肝失疏泄，脾失健運(yùn)，濕邪、痰濁、血瘀等結(jié)于脅下，阻塞肝絡(luò)而發(fā)為本病。本病病位在肝，脾虛貫穿發(fā)病的始終[7-8]，因此NAFLD的中醫(yī)治療多運(yùn)用“實(shí)脾”的方法，以達(dá)到“治肝”的目的。

1 NAFLD肝病實(shí)脾的理論依據(jù)

1.1 肝與脾在中醫(yī)基礎(chǔ)理論中緊密聯(lián)系在生理功能上，人體消化功能的正常發(fā)揮有賴于肝之疏泄與脾之運(yùn)化的協(xié)同作用?！案握?，將軍之官”“脾者，倉廩之官”，行軍打仗，兵馬不動(dòng)，糧草先行，脾為氣血生化之源，氣血來源充足，肝才能正常發(fā)揮藏血與疏泄的功能；而若肝氣疏泄太過，則橫逆乘脾犯胃，脾不升清，可見腹脹、腹瀉、臟器下垂等癥狀，胃不降濁，則見呃逆、嘔吐、便秘等癥狀。在經(jīng)脈循行上，足厥陰肝經(jīng)與足太陰脾經(jīng)同起于足大趾，足厥陰肝過三陰交(脾經(jīng)腧穴)后，至內(nèi)踝上八寸處交出于足太陰脾經(jīng)之后，夾胃兩旁，絡(luò)膽屬肝，足太陰脾經(jīng)絡(luò)胃屬脾，足陽明胃與足少陽膽經(jīng)交于上關(guān)穴(膽經(jīng)腧穴)。在五行學(xué)說中，肝屬木，脾屬土，土爰稼穡，木曰曲直，木為土之所不勝，木能破土而生，亦依賴于土之承載。

1.2 腸道菌群與肝臟在生理病理上相互影響腸道菌群是指定居在人體胃腸道中相互依存、相互制約的各種微生物的總稱[9]，可分為共生型、條件致病菌和病原菌三大類[10]，是人體內(nèi)種群數(shù)量最多的共生微生物生態(tài)系統(tǒng)[11]。這些腸道內(nèi)的微生物群并不是閑散的旁觀者，而是人類生理活動(dòng)的參與者，因此人體又被稱為超級(jí)共生體[12]，而由于腸道菌群自身的代謝作用，又被稱為人體的“虛擬代謝器官”[13]。腸肝軸的理念源于胃腸道和肝臟之間密切的解剖關(guān)系，由馬歇爾在1998年首次提出[14]。肝臟與腸道的胚胎起源均來源于前腸，而腸道相關(guān)的淋巴細(xì)胞起源于發(fā)育中的肝臟，腸道與肝臟通過門靜脈互相聯(lián)系，肝臟中70%～80%的血液供應(yīng)來自于門靜脈[15]，而門靜脈中有來自腸道的一系列細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物。一旦腸道黏膜的屏障功能受損，其通透性將發(fā)生改變，腸道內(nèi)的細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物則可以通過門靜脈到達(dá)肝臟，引起肝臟固有免疫系統(tǒng)的激活，釋放一系列炎性因子和血管活性物質(zhì)，進(jìn)一步導(dǎo)致腸道黏膜缺血、缺氧，增加血管通透性，造成血液循環(huán)障礙、腸黏膜水腫、蠕動(dòng)減慢、消化吸收功能障礙，進(jìn)而加重腸源性內(nèi)毒素血癥的產(chǎn)生，形成惡性循環(huán)[16-17]。反之，肝臟亦能通過分泌膽汁至腸腔，影響腸道功能[18]。肝功能受到損害時(shí)，胃腸道動(dòng)力學(xué)亦會(huì)發(fā)生相關(guān)改變[19]。因此，腸道菌群是連接肝臟、腸道與門靜脈的橋梁，它既是多種慢性肝臟疾病的誘發(fā)因素，又是潛在的治療靶點(diǎn)[20-21]，腸肝的相互作用已經(jīng)成為消化系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制和治療應(yīng)用中的研究熱點(diǎn)。

1.3 “脾土”的本質(zhì)與腸道菌群的作用相一致

1.3.1 氣血生化之源腸道菌群積極參與食物的消化，并通過門靜脈和體循環(huán)吸收營養(yǎng)[22]。中醫(yī)認(rèn)為脾主運(yùn)化，脾氣健運(yùn)，則精、氣、血、津液充足，能夠?yàn)槿梭w日常生命活動(dòng)提供基礎(chǔ)的物質(zhì)支持，即“脾為氣血生化之源”，這與腸道菌群吸收營養(yǎng)物質(zhì)、參與宿主的生命活動(dòng)相似。

1.3.2 后天之本兒童時(shí)期腸道菌群的組成對(duì)宿主的健康和發(fā)育具有重要作用，甚至影響成年后疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[23]，這與脾為“后天之本”的理論相一致，認(rèn)為脾通過吸收、運(yùn)化水谷精微以充養(yǎng)先天之精，促進(jìn)人體的生長發(fā)育。

1.3.3 四季脾旺不受邪母體子宮為無菌環(huán)境，胎兒出生時(shí)腸道內(nèi)并沒有細(xì)菌定植[24]，而人體生命早期是腸道菌群定植和形成的關(guān)鍵時(shí)期，同嬰幼兒的能量代謝、生長發(fā)育和免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟有著密切的聯(lián)系[25]，這與中醫(yī)“四季脾旺不受邪”的理論相同，認(rèn)為后天之本運(yùn)化有常，水谷之氣充足，則肺衛(wèi)之氣充盛，人體抗邪有力，不易受到邪氣的侵襲。

1.3.4 中央土以灌四傍腸道菌群還可通過其代謝產(chǎn)物直接或間接調(diào)節(jié)遠(yuǎn)端器官[26]，如腸腦軸、腸肺軸、腸骨軸、腸皮膚軸、腸心軸、腸腎軸等，這與《素問·玉機(jī)真臟論篇》“脾為孤臟，中央土以灌四傍”的理論相似，張景岳《景岳全書》亦提到：“故善治脾者，能調(diào)五臟，即所以治脾胃也”。

2 NAFLD肝病實(shí)脾的治療原則

2.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從調(diào)治腸道菌群治療NAFLD腸道菌群宏基因測序顯示，NAFLD患者腸道菌群內(nèi)類桿菌與厚壁菌數(shù)量較正常人均顯著增加[27]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性酒精的產(chǎn)生與肺炎克雷白桿菌定植于腸道內(nèi)密切相關(guān)，可進(jìn)一步導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生[28]。腸黏膜阿克曼氏菌的減少會(huì)導(dǎo)致腸道通透性增加，從而引起細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物的滲漏，而增加阿克曼氏菌可以改善肥胖和NAFLD患者的代謝功能[29]。有學(xué)者認(rèn)為，腸道菌群引起機(jī)體對(duì)脂質(zhì)的吸收紊亂是肝細(xì)胞發(fā)生脂肪樣變性的一個(gè)重要因素[30]。Venetsanaki等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在膽汁酸的腸肝循環(huán)中，腸道菌群通過影響膽汁酸合成酶的表達(dá)而影響膽汁酸的合成，進(jìn)一步影響膽汁酸信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。NAFLD最重要的膽汁酸受體為法氏X核受體和跨膜G蛋白耦聯(lián)受體[32]，而法氏X核受體在極低密度脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)和三酰甘油代謝等過程中具有不可或缺的作用[33]。簡捷等[34]研究發(fā)現(xiàn)，膽堿代謝的下降會(huì)引起肝內(nèi)極低密度脂蛋白的生成與分泌減少，進(jìn)一步引起脂肪在肝臟的沉積，從而誘發(fā)脂肪肝。

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)治腸道菌群治療NAFLD的效果優(yōu)于單純藥物治療。周萍等[35]通過臨床觀察研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療NAFLD的臨床效果優(yōu)于單用多烯磷脂酰膽堿膠囊，進(jìn)一步說明益生菌(雙歧桿菌四聯(lián)活菌片)可調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，有利于修復(fù)腸道黏膜，減少NAFLD患者肝細(xì)胞脂肪沉積，減輕炎癥反應(yīng)。傅智麗[36]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合膳食纖維片能有效降低NAFLD患者血清內(nèi)毒素水平，抑制肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)，改善并保護(hù)肝功能。李月芹等[37]研究發(fā)現(xiàn)，糞菌移植能改善高脂模型大鼠的肝功能，減輕肝臟脂肪變，降低腸道通透性，改善腸黏膜屏障功能。因此，NAFLD的治療效果常與腸道菌群的改變密切相關(guān)，在NAFLD的發(fā)病機(jī)制中，腸道菌群失調(diào)甚至起著關(guān)鍵性作用[38]。

2.2 中醫(yī)從“肝病實(shí)脾”論治NAFLD“肝病實(shí)脾”理論始于《難經(jīng)》：“所謂治未病者，見肝之病，則知肝當(dāng)傳之于脾，故先實(shí)其脾氣，無令得受肝之邪，故曰治未病焉。”《金匱要略》有云：“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾。”清代醫(yī)家尤在涇在《金匱要略心典》中記載：“肝應(yīng)木而勝脾土，以是知肝病當(dāng)使脾也。實(shí)脾者，助令氣王，使不受邪，蓋臟病惟虛者受之，而實(shí)者不受，臟邪惟實(shí)則能傳，而虛則不傳。”尤在涇認(rèn)為，仲景補(bǔ)肝脾之要，在于脾實(shí)而不受肝邪。清代醫(yī)家葉天士在“肝病實(shí)脾的基礎(chǔ)上”進(jìn)一步提出了“治肝不應(yīng)，當(dāng)取陽明”的指導(dǎo)思想。筆者認(rèn)為，脾虛之證雖以補(bǔ)脾為主，但實(shí)脾之法，非單用補(bǔ)法，更強(qiáng)調(diào)運(yùn)脾之法。脾主運(yùn)化，可通過燥濕、理氣、溫陽、滋陰等方法，恢復(fù)脾胃的健運(yùn)功能，從而達(dá)到治療“肝病”的目的，即培土以抑木。

研究發(fā)現(xiàn)，多種中藥單體與復(fù)方方劑在調(diào)節(jié)腸道菌群豐度與菌群結(jié)構(gòu)及其代謝產(chǎn)物等方面效果明顯，對(duì)改善NAFLD的癥狀具有一定的療效，調(diào)治腸道菌群是中醫(yī)“實(shí)脾”方法延續(xù)和發(fā)展。人參性甘味微苦，入脾經(jīng)，大補(bǔ)脾胃之氣，其主要成分人參皂苷能調(diào)節(jié)小鼠腸道菌群，改善血脂異常，增加胰島素敏感性，進(jìn)而降低肝臟脂質(zhì)堆積[39-40]；黃連性寒味苦，歸脾、胃、肝、膽大腸經(jīng)，具有清熱、解毒、瀉火、燥濕的功效，常用于清泄脾胃、大腸之濕熱，黃連主要成分小檗堿對(duì)減輕肝細(xì)胞脂質(zhì)累積療效確切，主要通過保護(hù)腸黏膜、調(diào)節(jié)腸道菌群的組成結(jié)構(gòu)、改變腸道菌群的代謝產(chǎn)物等途徑來調(diào)節(jié)腸肝軸，從而達(dá)到治療NAFLD的目的[41-42]；澤瀉利水滲濕，其提取物澤瀉醇可以有效改善高脂高糖飲食大鼠的血脂水平，從而達(dá)到保肝的目的，并且通過調(diào)節(jié)腸道菌群調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[43]。中藥復(fù)方如四君子湯能夠扶植小鼠腸道優(yōu)勢菌群，提高腸道菌群的多樣性[44]，加味四君子湯則可能通過對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、核轉(zhuǎn)錄因子-κB和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c途徑中關(guān)鍵蛋白及基因的調(diào)控達(dá)到預(yù)防模型小鼠NAFLD的目的[45]；參苓白術(shù)散可能通過激活肝臟沉默信號(hào)調(diào)節(jié)因子1調(diào)節(jié)甘油磷脂和甘油肽代謝，改變高脂飼料誘導(dǎo)的脂肪肝大鼠模型的部分肝臟脂質(zhì)種類[46]；香砂六君子湯聯(lián)合艾塞那肽可顯著改善患者胰島素抵抗指數(shù)，降低肝臟脂肪含量[47]。中藥復(fù)方如四君子湯、香砂六君子湯、參苓白術(shù)散等，以益氣健脾為主要功效，均對(duì)調(diào)節(jié)腸道菌群、維持腸道微生態(tài)平衡具有重要意義[48]；加味茵陳五苓散可以通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，降低腸桿菌、葡萄球菌的數(shù)量，增加擬桿菌、雙歧桿菌和乳桿菌的數(shù)量調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)環(huán)境，從而改善NAFLD[49]；脾失健運(yùn)則濕濁痰邪內(nèi)生，而濕濁痰邪亦為NAFLD的病理因素[50]。因此，以益氣健脾升清方劑調(diào)節(jié)腸道菌群從而干預(yù)NAFLD發(fā)生發(fā)展的治療思路值得推廣[51]。

3 小結(jié)

綜上，中醫(yī)臟象學(xué)中“脾”與“肝”二者相互關(guān)聯(lián)，協(xié)調(diào)共濟(jì)，而腸道菌群失調(diào)與脾為“后天之本”“氣血生化之源”等功能失常在本質(zhì)上具有一定的相似性。NAFLD的病機(jī)中，脾虛貫穿發(fā)病的始終。脾虛證、脾虛濕盛證為腸道菌群失調(diào)的主要相關(guān)證型[52]，脾胃升降失調(diào)在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中十分重要，因此，從調(diào)治腸道菌群出發(fā)治療NAFLD是中醫(yī)“肝病實(shí)脾”理論的補(bǔ)充和發(fā)展，腸道菌群失調(diào)是“脾虛”的微觀表現(xiàn)?！胺蛩臅r(shí)陰陽者，萬物之根本也”，人與天地相應(yīng)，而微生物亦是大自然的一部分，通過調(diào)治腸道菌群達(dá)到治療疾病的目的，暗合中醫(yī)“天人相應(yīng)”的觀點(diǎn)。

中醫(yī)藥治療NAFLD具有廣闊的前景，但仍存在以下幾個(gè)問題：對(duì)腸道微生物的研究多為小范圍單中心的臨床對(duì)照試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；研究結(jié)果多局限于增加雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌數(shù)量，抑制大腸埃希菌、腸球菌等厭氧菌數(shù)量，而腸道菌群是人體內(nèi)數(shù)量最多、最復(fù)雜的微生物群落，其調(diào)節(jié)腸道菌群的分子生物學(xué)機(jī)制還需進(jìn)一步探索；對(duì)腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用的僅為其中某些特定成分或中藥單體，而中藥復(fù)方成分復(fù)雜，藥物與藥物、藥物與靶點(diǎn)之間的相互作用機(jī)制尚不明確。未來需進(jìn)一步加強(qiáng)多中心臨床研究以排除特異性差異；結(jié)合宏基因組學(xué)的研究方法探究更多種類腸道菌群對(duì)NAFLD的影響；從分子與靶蛋白的角度對(duì)中藥調(diào)治腸道菌群、治療NAFLD的作用機(jī)制進(jìn)一步驗(yàn)證。