補(bǔ)肺湯治療呼吸系統(tǒng)疾病的臨床及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展*

張鈺，朱星，陳云志，劉懷全，褚璨燦，徐昌君，童平珍，田津

貴州中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，貴州 貴陽 550025

補(bǔ)肺湯最早記載于元代李仲南所著的《永類鈴方》，是治療肺氣虛弱的經(jīng)典方劑。全方由人參、黃芪、熟地黃、五味子、紫菀、桑白皮六味藥物組成，有補(bǔ)肺益氣、清火化痰、止咳平喘之功效。原方主治肺虛咳喘、短氣自汗、聲音低弱、舌淡、脈象虛弱等癥，臨床普遍用于治療肺虛咳喘?，F(xiàn)代醫(yī)家從肺氣虛證這一呼吸系統(tǒng)疾病的基本病機(jī)出發(fā)，將該方隨證加減后廣泛應(yīng)用于臨床治療肺系疾病，取得較好臨床效果，并對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行了深入研究。本文對(duì)近年來補(bǔ)肺湯相關(guān)的臨床及實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)梳理并概述如下，以期進(jìn)一步挖掘補(bǔ)肺湯的臨床價(jià)值。

1 補(bǔ)肺湯的臨床應(yīng)用

1.1 慢性阻塞性肺疾病以呼吸道癥狀惡化為主要特征的多系統(tǒng)炎癥性疾病——慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是世界范圍內(nèi)的主要死亡原因[1]，在我國也具有較高患病率[2]，中藥方劑補(bǔ)肺湯長期應(yīng)用于該病的臨床治療，研究發(fā)現(xiàn)本方對(duì)COPD患者急性期、穩(wěn)定期均有一定的療效。羅明等[3]對(duì)80例COPD穩(wěn)定期患者進(jìn)行研究，對(duì)比單純西藥與聯(lián)合麥杏補(bǔ)肺湯的療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合麥杏補(bǔ)肺湯后患者臨床癥狀積分、生活質(zhì)量積分與治療前相比得到明顯改善，說明本方在治療COPD穩(wěn)定期效果理想。郭釗明[4]表示補(bǔ)肺湯聯(lián)合西藥治療COPD急性發(fā)作期療效明顯，對(duì)于減少發(fā)作次數(shù)、增強(qiáng)抵抗力具有重大意義。太榮樹[5]觀察加味定喘湯聯(lián)合補(bǔ)肺湯治療74例COPD急性加重期的臨床療效，結(jié)果顯示：兩組相比，經(jīng)補(bǔ)肺湯干預(yù)的觀察組能更顯著地緩解患者肺功能下降及臨床常見癥狀，其治療總有效率與對(duì)照組間存在顯著差異(P<0.05)，提示在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用加味定喘湯聯(lián)合本方效果更好。

1.2 肺纖維化肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)的特征在于成纖維細(xì)胞數(shù)量的增加、過度的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)沉積引起肺結(jié)構(gòu)重建與肺實(shí)質(zhì)的破壞，該病最終導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡。目前西醫(yī)對(duì)于此類疾病尚無特效治療手段，而中醫(yī)學(xué)治療肺間質(zhì)疾病歷史較為悠久，以補(bǔ)肺湯為代表的中醫(yī)方劑在臨床中已被證實(shí)取得較好療效[6]。陶紅衛(wèi)[7]用補(bǔ)肺湯加減化裁后對(duì)特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化繼發(fā)慢性呼吸衰竭患者進(jìn)行治療，對(duì)照組采用西醫(yī)對(duì)癥干預(yù)，治療組加用滋腎補(bǔ)肺湯，結(jié)果顯示，對(duì)照組的有效率72.41%，明顯低于治療組的有效率93.10%(P<0.05)，與對(duì)照組治療前相比，治療組中醫(yī)證候積分、呼吸頻率、心率情況得到明顯改善(P<0.05)，證明本方輔助西藥療效確切，且無不良反應(yīng)。劉寧等[8]以補(bǔ)肺湯為基礎(chǔ)加味組成治療方，用于治療30例肺纖維化呼吸困難患者，研究顯示，治療后中醫(yī)證候積分減少88.2%，6分鐘步行試驗(yàn)結(jié)果、肺功能與呼吸困難情況、血氧飽和度均得到顯著改善。

1.3 哮喘支氣管哮喘是由炎癥細(xì)胞參與、以反復(fù)發(fā)作性喘息、胸悶氣促、呼吸困難或咳嗽為臨床癥狀的慢性炎癥疾病，為呼吸系統(tǒng)常見多發(fā)的典型病癥之一，也是世界范圍內(nèi)對(duì)患者、家庭和社區(qū)造成負(fù)面影響的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一[9]。中醫(yī)認(rèn)為，哮喘慢性持續(xù)期多以肺氣虛虧為主要病機(jī)，補(bǔ)肺湯具有補(bǔ)益肺氣的功效，在臨床應(yīng)用中已取得突出療效[10]。劉文浩等[11]應(yīng)用補(bǔ)肺湯治療60例慢性持續(xù)期支氣管哮喘患者并進(jìn)行臨床觀察，對(duì)照組30例給予一般治療，觀察組30例加用補(bǔ)肺湯治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：兩組肺功能指標(biāo)存在顯著差異(P<0.05)，加用補(bǔ)肺湯能夠扶正固本，改善肺功能下降、更好地控制哮喘發(fā)作與提高治療效果。劉宏[12]對(duì)本方加減化裁后用于治療咳嗽變異性哮喘94例，設(shè)對(duì)照組46例給予常規(guī)治療，治療組48例給予補(bǔ)肺湯加減口服，結(jié)果顯示治療組總有效率95.83%，較對(duì)照組的86.9%顯著增加(P<0.05)，結(jié)束6個(gè)月后的對(duì)照組復(fù)發(fā)率47.50%，顯著高于治療組復(fù)發(fā)率19.57%(P<0.05)，說明應(yīng)用補(bǔ)肺湯加減治療有效率更高，改善預(yù)后更好，復(fù)發(fā)率更低。

1.4 肺癌肺癌是世界范圍內(nèi)最常見的癌癥(占總病例的11.6%)，最主要的癌癥死亡原因(占總癌癥死亡的18.4%)[13-14]，在我國該病的發(fā)病率與病死率亦不容樂觀，而目前肺癌的臨床治療選擇有限，中醫(yī)方劑補(bǔ)肺湯對(duì)于改善肺癌預(yù)后具有療效優(yōu)且無明顯不良反應(yīng)的特點(diǎn)。徐佳梅[15]以補(bǔ)肺湯加減對(duì)36例肺癌化療后脾肺氣虛證患者進(jìn)行治療，結(jié)果表明，治療后肺癌咳喘補(bǔ)肺湯組總緩解率為91.7%，高于對(duì)照組的76.7%；中醫(yī)臨床療效、中醫(yī)證候積分與肺功能改善均顯著高于對(duì)照組，尤其在咳嗽、咳痰等中醫(yī)癥狀上改善更明顯，說明補(bǔ)肺湯加減能夠明顯改善肺癌化療后的不良反應(yīng)及臨床癥狀，對(duì)于提高患者生活質(zhì)量、防止肺癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移有積極作用。Yuan等[16]以補(bǔ)肺湯為基礎(chǔ)方，自擬補(bǔ)肺化瘀湯研究其治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效與用藥安全，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)經(jīng)本方中劑量組治療后美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group，ECOG)評(píng)分、有效率、中醫(yī)證候改善情況顯著優(yōu)于其他各組(P<0.05)，說明本方聯(lián)合吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌具有令人滿意的臨床療效，較高的用藥安全性。

2 補(bǔ)肺湯的實(shí)驗(yàn)研究概況

2.1 調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)氣道炎癥是由于炎癥因子的釋放，使局部組織損傷并進(jìn)行異常修復(fù)，進(jìn)而使氣道結(jié)構(gòu)發(fā)生一系列結(jié)構(gòu)改變的病理過程。氣道重構(gòu)的特點(diǎn)為細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積，COPD、肺纖維化、支氣管哮喘、肺癌等肺部疾病皆有此病理改變，研究表明補(bǔ)肺湯可通過降低炎癥因子，抑制其信號(hào)通路以保護(hù)氣道黏膜，改善氣道炎癥從而防治氣道重構(gòu)[17-18]。文秀華等[19]建立COPD大鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)肺湯能通過抑制支氣管肺泡灌洗液中促炎因子與炎癥因子分泌，使灌胃組大鼠IL-1β、IL-6、IL-8、NF-κB、TNF-α等炎性因子含量降低，改善大鼠氣道炎癥，阻抑氣道重構(gòu)。李琳等[20]建立博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠模型，進(jìn)行補(bǔ)肺湯灌胃處理后，發(fā)現(xiàn)治療組大鼠血清中TNF-α明顯降低，提示補(bǔ)肺湯通過抑制促炎因子TNF-α的高表達(dá)，發(fā)揮抗纖維化作用。馬紅霞等觀察補(bǔ)肺湯對(duì)中晚期肺癌肺氣虛證咳喘的臨床療效，研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)肺湯可改善血清炎性因子IL-10與嗜酸性粒細(xì)胞，使患者的咳喘得到明顯緩解[21]。Toll樣受體[22-23](Toll-like receotor，TLR)通過髓樣分化因子依賴性經(jīng)典途徑，調(diào)節(jié)下游NF-κB信號(hào)通路，該通路被激活后引發(fā)中性粒細(xì)胞炎癥并使參與COPD與支氣管哮喘發(fā)生發(fā)展全過程的促炎因子與炎癥因子增加，加速疾病發(fā)展[24-25]。文秀華等[26]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)肺湯能夠改善COPD大鼠支氣管與氣道的異常炎癥改變，其機(jī)制可能是通過抑制TLR2、TLR4與其下游NF-κB信號(hào)通路，使受其調(diào)控并參與炎性反應(yīng)的諸多分子釋放減少。

2.2 調(diào)節(jié)免疫失衡機(jī)體免疫功能與呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸關(guān)系密切，免疫功能低下者易發(fā)生呼吸道感染，同時(shí)呼吸道炎癥可致機(jī)體免疫功能紊亂，加重病情。T淋巴細(xì)胞參與體液免疫與細(xì)胞免疫，尤其在后者中發(fā)揮重要作用，是人體主要免疫細(xì)胞[27]。Th1和Th2免疫應(yīng)答被認(rèn)為是細(xì)胞免疫應(yīng)答的主要特征，許多免疫介導(dǎo)性疾病的發(fā)病機(jī)制可從這兩個(gè)T細(xì)胞亞群之間平衡改變的角度來看待[28]。Th1反應(yīng)低應(yīng)答與Th2反應(yīng)過度應(yīng)答介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)直接參與COPD與肺纖維化等肺部疾病的發(fā)生發(fā)展[29]，由IL-12和IFN-γ誘導(dǎo)的Th1細(xì)胞主要產(chǎn)生IFN-γ和IL-2，受IL-4誘導(dǎo)的Th2細(xì)胞產(chǎn)生更廣泛的細(xì)胞因子，包括IL-4、IL-5、IL-9、IL-10和IL-13。宋康[30]、王珊珊[31]等研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)肺湯能夠促進(jìn)血清中IFN-γ的上調(diào)與IL-4的下調(diào)，說明本方通過促進(jìn)Th1和抑制Th2免疫反應(yīng)從而減緩肺纖維化的產(chǎn)生與COPD的發(fā)展。機(jī)體免疫功能的強(qiáng)弱與CD4+/CD8+的比值呈正相關(guān)，T輔助細(xì)胞CD4+與T抑制細(xì)胞CD8+二者通過相互制約與誘導(dǎo)的關(guān)系來共同發(fā)揮對(duì)人體細(xì)胞亞群免疫功能的調(diào)控作用。房海波等[32]觀察補(bǔ)肺湯加減對(duì)COPD穩(wěn)定期患者的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本方有使患者CD8+含量下降、CD4+含量升高、糾正機(jī)體免疫紊亂、提升免疫功能的作用。劉文兵等[33]與王亞磊等研究者[34]也發(fā)現(xiàn)補(bǔ)肺湯治療COPD的臨床療效可能與其調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的平衡有關(guān)。

2.3 調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激是COPD、肺纖維化等慢性炎癥肺病在病情加重時(shí)表現(xiàn)突出的一種特征，其具體指機(jī)體抗氧化物來源減少的同時(shí)滅活增多，氧化應(yīng)激破壞增強(qiáng)和抗氧化物清除減少的一種失衡狀態(tài)[35]。反應(yīng)性氧類物質(zhì)(reactive oxygen species，ROS)在生理范圍內(nèi)的正常表達(dá)對(duì)細(xì)胞凋亡、基因表達(dá)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面起重要作用，其過度表達(dá)易與核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等產(chǎn)生氧化反應(yīng)，損害細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能，導(dǎo)致肺部疾病發(fā)生。細(xì)胞外超氧化物歧化酶通過清除多余的超氧陰離子恢復(fù)機(jī)體內(nèi)氧化與抗氧化體系平衡，是肺組織中主要的抗氧化物，可有效抵抗肺組織損傷。楊長福等[36]研究發(fā)現(xiàn)肺纖維化大鼠肺組織中氧化應(yīng)激分子指標(biāo)超氧化物歧化酶的活性在補(bǔ)肺湯干預(yù)后顯著升高，羥脯氨酸與丙二醛含量降低，其機(jī)制可能是補(bǔ)肺湯通過減少脂質(zhì)過氧化物的釋放從而發(fā)揮抗氧化功能。謝高宇等[37]研究表明補(bǔ)肺湯可通過促進(jìn)細(xì)胞外超氧化物歧化酶的高表達(dá)，發(fā)揮對(duì)實(shí)驗(yàn)性肺纖維化大鼠的抗纖維化作用。造成COPD肺部慢性損傷的原因之一是機(jī)體氧化/抗氧化失衡，由此繼發(fā)的氧化應(yīng)激是COPD的主要致病機(jī)制，其參與并加速COPD的發(fā)生發(fā)展[38-39]。李竹英等[40]建立COPD穩(wěn)定期大鼠模型，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)經(jīng)加減補(bǔ)肺湯灌胃30天后，中藥組Nrf2、γ-GCS、mRNA和蛋白的表達(dá)均低于模型組，Nrf2具有調(diào)控γ-GCS基因表達(dá)的關(guān)鍵作用，是COPD治療中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄激活因子，機(jī)體氧化/抗氧化失衡時(shí)，通過活化Nrf2促使γ-GCS的高表達(dá)，起到對(duì)抗氧化應(yīng)激的作用。

2.4 調(diào)節(jié)蛋白酶與抗蛋白酶失衡蛋白酶與抗蛋白酶的動(dòng)態(tài)平衡是保證肺組織正常結(jié)構(gòu)免受損傷的主要因素，降解肺內(nèi)ECM的酶和反對(duì)這種蛋白水解活性的蛋白質(zhì)二者間的失衡是造成大多數(shù)呼吸道疾病肺損傷的主要因素之一。肺纖維化、COPD、哮喘等肺部疾病皆有因其失衡導(dǎo)致的ECM過度沉積及肺泡持續(xù)性損傷的病理改變[41-44]?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)是一種鋅依賴的內(nèi)肽酶，能夠參與降解ECM，MMP組織抑制因子TIMP-1是MMP-9的體內(nèi)抑制劑，能抑制 MMP-9 對(duì)ECM的降解，補(bǔ)肺湯可調(diào)節(jié)蛋白酶活性的不平衡所造成的ECM過度沉積與肺泡持續(xù)性損傷從而治療呼吸系統(tǒng)疾病。張弘等[45]的實(shí)驗(yàn)表明補(bǔ)肺湯能夠降低肺纖維化大鼠肺組織中MMP-9與 TIMP-1 蛋白表達(dá)，通過逆轉(zhuǎn)MMP-9/TIMP-1不平衡來提升ECM降解酶活性，使肺組織內(nèi)ECM合成與降解保持平衡，起到緩解肺纖維化發(fā)生發(fā)展的作用。張葵等[46]研究發(fā)現(xiàn)，參芪補(bǔ)肺湯灌胃后肺氣虛證COPD大鼠的MMP-9、TIMP-1表達(dá)與ECM過度沉積均受到抑制，炎性細(xì)胞聚集減少，氣道炎性損傷與修復(fù)重構(gòu)得到緩解。

2.5 細(xì)胞自噬細(xì)胞自噬這一生理機(jī)制主要通過清除體內(nèi)壞死或病理變化的細(xì)胞[47]來維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)與平衡，是溶酶體主要降解途徑。生長轉(zhuǎn)化因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)是誘導(dǎo)纖維化的最強(qiáng)刺激因子之一，其在成纖維細(xì)胞中的過度表達(dá)導(dǎo)致成纖維細(xì)胞過量增殖、正常肺組織結(jié)構(gòu)大量凋亡壞死、ECM過度沉積[48]，Smad3作為其下游信號(hào)蛋白，參與其介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的趨化，具有促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的增加、雙向調(diào)節(jié)血管平滑肌的活化等作用。劉楊等[49]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)補(bǔ)肺湯干預(yù)后肺纖維化大鼠Smad3表達(dá)顯著降低，ATG5和p62蛋白顯著升高，說明補(bǔ)肺湯能通過自噬途徑抑制溶酶體酶的活性以減緩TGF-β1/Smad3信號(hào)通路誘發(fā)的肺纖維化進(jìn)展。楊長福等[50]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)補(bǔ)肺湯干預(yù)后使自噬相關(guān)蛋白Cat-D表達(dá)增強(qiáng)，beclin-1和p62表達(dá)下降，表現(xiàn)出抑制溶酶體酶活性的作用，緩解了肺纖維化的病理變化。研究發(fā)現(xiàn)香煙煙霧誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞自噬和凋亡從而加速肺老化與COPD的加重[51]，細(xì)胞自噬可能是抑制肺纖維化等肺部疾病進(jìn)一步發(fā)展和加重的潛在機(jī)制。

3 結(jié)語

綜上所述，近年關(guān)于補(bǔ)肺湯的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究與臨床應(yīng)用研究均取得較大進(jìn)展。實(shí)驗(yàn)研究方面，初步探索了補(bǔ)肺湯通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、免疫失衡、氧化應(yīng)激、蛋白酶與抗蛋白酶失衡、細(xì)胞自噬等多種作用機(jī)制發(fā)揮對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病的防治作用。臨床應(yīng)用方面，補(bǔ)肺湯單用或經(jīng)過加減與其他藥物聯(lián)合使用對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病療效顯著。在今后的研究中，應(yīng)進(jìn)一步加大實(shí)驗(yàn)研究與臨床研究的力度，從免疫失衡、細(xì)胞自噬、腸道菌群等多個(gè)方面對(duì)補(bǔ)肺湯的作用機(jī)制進(jìn)行多層次、多靶點(diǎn)的研究，為補(bǔ)肺湯的臨床治療提供堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。