偎膿長(zhǎng)肉理論指導(dǎo)下藥瘡交互作用機(jī)制探討*

包易如，孫旭，盧旭亞，張朝暉，朱朝軍

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250

《外科啟玄·明瘡瘍宜貼膏藥論》指出：“在凡瘡毒已平，膿水來(lái)少，開(kāi)爛已定，或少有疼癢，肌肉未生，若不貼其膏藥，赤肉無(wú)其遮護(hù)，風(fēng)冷難以抵擋，故將太乙膏等貼之則偎膿長(zhǎng)肉，風(fēng)邪不能侵，內(nèi)當(dāng)補(bǔ)托里，使其氣血和暢，精神復(fù)舊，至此強(qiáng)壯諸瘡，豈能致于敗壞乎[1]?”首次提出了偎膿長(zhǎng)肉一詞。此后，偎膿長(zhǎng)肉成為指導(dǎo)瘡面治療的特色中醫(yī)外治理論之一。偎膿長(zhǎng)肉指在邪腐已去后，辨證施用中藥外敷瘡面促進(jìn)膿生肉長(zhǎng)，此時(shí)的“膿”不是“邪”而是氣血之精華，色稠厚明潤(rùn)、味微腥，可以保護(hù)、營(yíng)養(yǎng)瘡面，促進(jìn)傷口愈合。臨床實(shí)踐提示偎膿長(zhǎng)肉過(guò)程中藥瘡交互，偎出之“膿”是藥瘡交互的媒介。既往對(duì)偎膿長(zhǎng)肉的研究多側(cè)重于研究中藥作用于瘡產(chǎn)生“膿”的微環(huán)境變化。隨著偎膿長(zhǎng)肉理論研究的深入，從微環(huán)境角度研究藥瘡交互逐漸成為熱點(diǎn)，本文將從藥瘡互動(dòng)的角度探討偎膿長(zhǎng)肉的可能機(jī)制。

1 偎膿長(zhǎng)肉之膿的中醫(yī)屬性

氣血凝滯、營(yíng)氣不從、經(jīng)絡(luò)阻塞、臟腑失調(diào)是外科疾病總的發(fā)病機(jī)制。經(jīng)過(guò)治療，機(jī)體及瘡周氣血漸趨調(diào)暢，營(yíng)衛(wèi)調(diào)和，外用生肌藥物作用于瘡面后，瘡面產(chǎn)生應(yīng)答，藥物有效成分促瘡周、瘡面之氣血化生津液，產(chǎn)生有益的“膿”。此時(shí)產(chǎn)生的有益之“膿”為“善膿”，質(zhì)多淡稠，量不多不少，含而不溢，微腥無(wú)臭味，明亮有光澤，包含了諸多藥瘡交互微環(huán)境中促進(jìn)瘡面愈合的精微物質(zhì)，有別于屬邪范疇的“惡膿”。“惡膿”是感染滲出的分泌物，可造成感染擴(kuò)散，既屬于病理產(chǎn)物又屬于致病因素，此“膿”是不利于創(chuàng)面修復(fù)的“膿”，屬邪的范疇，性質(zhì)多稀薄，量較多，向四周浸淫，氣味臭穢，色晦暗灰黃或血水樣，包含了細(xì)菌、壞死組織及其分解產(chǎn)物，需及時(shí)去除。筆者認(rèn)為偎膿長(zhǎng)肉所指的有益之“膿”為氣血化生，屬津液范疇，除了具備其正常的生理功能外，還具有病理狀態(tài)下的作用。

瘡面修復(fù)需要足夠的物質(zhì)支撐，氣血是根本。氣沿?fù)p傷浮絡(luò)、孫絡(luò)末端循行、推動(dòng)，為其生長(zhǎng)指明方向；血沿氣推動(dòng)的通路并行，為浮絡(luò)、孫絡(luò)的再生提供物質(zhì)基礎(chǔ)。應(yīng)用中藥后，在腠理缺損之處，氣、血仍發(fā)揮其生理作用，促進(jìn)肉芽組織的生長(zhǎng)，并通過(guò)化生津液使瘡面產(chǎn)生明亮、黏稠、微腥的“膿”。需要說(shuō)明的是，應(yīng)用中藥之后產(chǎn)生的津液除了滋潤(rùn)濡養(yǎng)的生理功能外，還具有促進(jìn)中藥有效成分釋放、加速瘡面修復(fù)等病理狀態(tài)下的功能。陽(yáng)生陰長(zhǎng)，肉芽組織正是氣血化生津液的結(jié)果。

2 偎膿長(zhǎng)肉過(guò)程中的藥瘡交互

偎膿長(zhǎng)肉之“膿”即為氣血至純之精，具有變化、生長(zhǎng)功能，作用于瘡面則化生瘡面修復(fù)愈合，作用于藥物則可能促使藥物成分、結(jié)構(gòu)發(fā)生變化以更好發(fā)揮藥效。在偎膿長(zhǎng)肉過(guò)程中體現(xiàn)藥瘡交互作用，與“膿”的化生功能密切相關(guān)。在“膿”的作用下藥物和瘡面充分融合，藥物促進(jìn)瘡面發(fā)生一系列的微環(huán)境改變，產(chǎn)生外表可見(jiàn)之“膿”，最終使瘡面愈合。瘡面也通過(guò)“膿”的作用促使藥物持續(xù)釋放或發(fā)生變化，藥瘡交互促進(jìn)瘡面主動(dòng)愈合。臨床常用的偎膿長(zhǎng)肉外用藥包括生肌膏、太乙膏、玉紅膏、生肌象皮膏等[2]。

2.1 藥瘡交互——藥作用于瘡中醫(yī)藥治療瘡瘍歷史悠久，外治尤甚。根據(jù)瘡面和瘡周情況辨瘡施藥后，藥物有效成分透皮吸收、經(jīng)肉芽組織攝取使瘡面發(fā)生一系列響應(yīng)，表現(xiàn)為肉眼可見(jiàn)之“膿”的產(chǎn)生及傷口愈合過(guò)程。藥作用于瘡即藥物主動(dòng)作用于瘡面，向瘡面提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)并改變瘡面和瘡周的“土壤”，使氣血來(lái)復(fù)，膿生肉長(zhǎng)，此時(shí)的“膿”中含有大量氣血化生的精微物質(zhì)，陽(yáng)化氣、陰成形，促進(jìn)瘡面愈合。

2.1.1 保護(hù)瘡面《外科啟玄》指出偎膿長(zhǎng)肉法具有固衛(wèi)斂瘡，防止外邪再次內(nèi)侵，即保護(hù)瘡面的作用。瘡瘍邪腐已盡，瘡面裸露，皮膚破潰，此時(shí)若無(wú)遮擋極易成為細(xì)菌的入口，造成再次感染。使用生肌藥涂于紗布外敷，對(duì)于瘡面而言可謂是一種保護(hù)的屏障。中藥軟膏與偎出的“膿”為瘡面提供了一種較為濕潤(rùn)、濡養(yǎng)的環(huán)境，增加組織水合水平，進(jìn)而促進(jìn)瘡面的愈合[3]。

在使用偎膿長(zhǎng)肉法時(shí)提倡延長(zhǎng)換藥間隔時(shí)間，主張2～3 d 1次或更長(zhǎng)。這樣可以避免因頻繁更換傷口敷料而增加疼痛、刺激和感染風(fēng)險(xiǎn)[4]，藥物作用于瘡面形成的濕潤(rùn)環(huán)境可減輕在換藥時(shí)對(duì)瘡面的損傷，保護(hù)肉芽組織。此外，偎膿長(zhǎng)肉法換藥還可防止敷料粘貼、痂下積膿與引流不暢[5]。

2.1.2 調(diào)節(jié)免疫巨噬細(xì)胞是免疫細(xì)胞中的一種，中藥具有調(diào)節(jié)免疫的功能。既往研究顯示，外用中藥通過(guò)調(diào)節(jié)免疫，促進(jìn)瘡面愈合。M1和M2型巨噬細(xì)胞是巨噬細(xì)胞主要的兩個(gè)亞群，正常情況下促炎性M1型巨噬細(xì)胞在通過(guò)吞噬清除細(xì)菌、死亡細(xì)胞的過(guò)程后轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡仔訫2型巨噬細(xì)胞，并啟動(dòng)血管形成、組織修復(fù)階段，然而慢性難愈性傷口持續(xù)處于難以向M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化的M1型巨噬細(xì)胞為主的炎癥期[6]，使用偎膿長(zhǎng)肉法可以早期抑制M1型巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的iNOS表達(dá)，再促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞表型指標(biāo)Arg-1表達(dá)升高促進(jìn)傷口愈合，推測(cè)可能促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[7]。

2.1.3 補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)生肌藥中的代表性藥物生肌象皮膏中含有的爐甘石，具有收濕止癢斂瘡的功效，其主要成分為碳酸鋅(ZnCO3)，經(jīng)炮制后轉(zhuǎn)化為有效成分氧化鋅(ZnO)[8-9]。鋅在傷口愈合中起重要作用，缺鋅可能會(huì)導(dǎo)致傷口愈合延遲[10]。鋅的補(bǔ)充可以抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)，并且在抗氧化、調(diào)節(jié)ECM沉積和纖維化、促肉芽組織形成過(guò)程中起重要作用[11]。象皮中含有銅、鐵、鋅等微量元素，并含有多種維生素、蛋白質(zhì)等，這些物質(zhì)是其生肌長(zhǎng)肉的基礎(chǔ)。

2.1.4 調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激在以糖尿病足潰瘍?yōu)榇淼穆噪y愈性傷口中起著關(guān)鍵作用，會(huì)阻礙瘡面愈合，持續(xù)的炎癥狀態(tài)也會(huì)產(chǎn)生過(guò)多氧化自由基。肉芽組織中發(fā)生的血管生成過(guò)程對(duì)氧化應(yīng)激敏感，其主要影響轉(zhuǎn)錄因子缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)的活性，HIF-1α 是正常細(xì)胞缺氧反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，可和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)結(jié)合，協(xié)調(diào)促進(jìn)新生血管形成[12-14]。外用中藥通過(guò)藥瘡交互作用調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激是基礎(chǔ)研究的關(guān)注點(diǎn)。

2.1.5 膿生肉長(zhǎng)使用生肌藥后，可以觀察到瘡面鮮紅肉芽組織形成。中藥可以主動(dòng)作用于瘡面，伴隨著膿的產(chǎn)生，可觀察到新生肉芽組織的形成。有研究表明，生肌藥常用藥物當(dāng)歸的水分離物的親水性組分，具有明顯刺激內(nèi)皮細(xì)胞以及促人真皮成纖維細(xì)胞增殖和I型膠原分泌的作用，促進(jìn)肉芽組織生長(zhǎng)。VEGF在參與血管生成過(guò)程中有重要作用，其缺失會(huì)延緩傷口愈合[12，15-16]。有實(shí)驗(yàn)提示偎膿長(zhǎng)肉可以增加瘡面分泌物中VEGF含量，并可調(diào)節(jié)肉芽組織內(nèi)VEGF/Notch1/TGF-β1表達(dá)起到促進(jìn)肉芽生長(zhǎng)的作用[17-18]。

研究藥作用于瘡的機(jī)制，可將生肌類藥物標(biāo)記后，從“膿和肉”中檢測(cè)標(biāo)記物的濃度或能幫助揭示偎膿長(zhǎng)肉的機(jī)制。

2.2 藥瘡交互——瘡作用于藥藥作用于瘡后，瘡面對(duì)藥物有效成分產(chǎn)生響應(yīng)，在瘡面肉芽組織和藥物之間產(chǎn)生黏稠、拉絲、微腥、含而不漏、密度高的“膿”。這樣的瘡面可以反過(guò)來(lái)作用于藥物，“膿”使得藥物與瘡面形成了溫度和濕度適宜的環(huán)境，有利于藥物有效成分的釋放和瘡面對(duì)藥物有效成分的主動(dòng)攝取以及可能改變藥物結(jié)構(gòu)。

2.2.1 調(diào)節(jié)酸堿藥物處于濕潤(rùn)環(huán)境中會(huì)有更好的溶解性，有研究發(fā)現(xiàn)與非離子溶液相比，當(dāng)藥物處于pH值為5的溶液中時(shí)，藥物溶解度增加最高，固有溶解度可以增加128倍。經(jīng)過(guò)偎膿長(zhǎng)肉法治療的瘡面pH值會(huì)由堿性向酸性轉(zhuǎn)變。研究結(jié)果亦表明，傷口pH值從堿性到酸性的轉(zhuǎn)變，與傷口狀況的改善有關(guān)[19-21]。這樣瘡面有可能反作用于藥物，更好地提高其溶解度促進(jìn)藥物有效成分的釋放。

2.2.2 控制釋放外用中藥偎出的“膿”可以緊密連接藥物與瘡面，使藥物充分發(fā)揮作用。接觸角測(cè)量表明，具有更高潤(rùn)濕性的載體可以增加藥物與表皮的接觸，從而提高藥物透皮吸收作用[19]，而且在這種瘡面濕潤(rùn)的環(huán)境下藥膏可以維持一定的濕度不會(huì)變干。藥物得以慢慢滲透進(jìn)入瘡面，維持藥力的持續(xù)性。其次，瘡面分泌的“膿”可能在瘡面與藥物之間形成一種滲透壓濃度梯度，有利于藥物向細(xì)胞外基質(zhì)、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等滲透，形成瘡面對(duì)藥物的“主動(dòng)吸收”。另外經(jīng)過(guò)偎膿長(zhǎng)肉的瘡面產(chǎn)生了更多的肉芽組織，會(huì)有更多的毛細(xì)血管吸收外用制劑的有效成分，從而增加了瘡面對(duì)藥物有效成分的吸收。

2.2.3 調(diào)節(jié)藥代偎膿長(zhǎng)肉中的“膿”是氣血所化，屬津液的范疇，“膿”是氣血中精微所化，作用于瘡面則化生為肉芽，作用于藥物則可催化外用藥中物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生變化，使藥物中某些成分結(jié)構(gòu)改變生成新的成分或促進(jìn)成分之間相互發(fā)生作用，經(jīng)“膿”加工后的藥物達(dá)到更成熟的治療狀態(tài)，更好地發(fā)揮藥效，這一復(fù)雜過(guò)程可能是解釋有效成分提取物等現(xiàn)代制劑仍難以取代外用藥膏貼敷的原因。但相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究尚未明確其中具體發(fā)生的變化，有待進(jìn)一步的研究。

3 結(jié)語(yǔ)

偎膿長(zhǎng)肉法所偎之“膿”是促進(jìn)瘡面愈合的“色白質(zhì)稠，清華朗潤(rùn)，正氣之充”的膿。祁坤《外科大成》曰：“肌肉者，脾胃之所生，收斂遲速，由氣血旺盛，唯補(bǔ)脾胃，此內(nèi)治也。”故瘡面愈合與氣血的關(guān)系密切，而“膿”是由氣血所化。《管子·內(nèi)業(yè)》曰：“精也者，氣之精者也……一氣能變?cè)痪??！闭J(rèn)為精是氣中最純的部分，也是化生萬(wàn)物的基礎(chǔ)[22]。偎膿長(zhǎng)肉中的“膿”也是氣血中最純的部分，以此至純之氣血聚于瘡面，化生修復(fù)瘡面，聚于藥物，以催化增加藥效。藥瘡交互即是中醫(yī)藥和瘡面之間的相互響應(yīng)，所敷之藥作用于瘡面調(diào)動(dòng)局部氣血生化，發(fā)生一系列微環(huán)境變化，所偎之“膿”作用于藥物增加瘡面與藥物的貼合度，促進(jìn)藥物持續(xù)更好地釋放及發(fā)揮作用。在偎膿長(zhǎng)肉理論下的藥瘡交互作用充分體現(xiàn)了中醫(yī)外治法治療瘡瘍疾病的優(yōu)越性，其相關(guān)作用機(jī)制值得進(jìn)一步研究。