中樞神經(jīng)器質(zhì)性疾病致淡漠的干預(yù)研究進(jìn)展*

譚紹英，王 濤Δ，林曉麗，劉 贊，田 貝，江維軍，陳擘璨

（1.海南醫(yī)學(xué)院，海南?？?571199；2.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，海南?？?570311）

淡漠是Marin在1990年提出的概念，是指患者與先前的功能水平相比，在行為、認(rèn)知、情感或社交方面目標(biāo)導(dǎo)向活動的數(shù)量減少[1]。盡管淡漠屬于精神行為癥狀的范疇，但最初沒有作為一種獨(dú)立的綜合征，而被視為其他癥狀群的表現(xiàn)之一，易被人誤以為是一種活動能力降低，而不是目標(biāo)導(dǎo)向活動的減少；加上患者看似無害的表現(xiàn)而往往被人忽視。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)淡漠是阿爾茨海默病、帕金森、腦卒中等中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病患者常見的一種精神行為癥狀，其中阿爾茨海默病患者淡漠發(fā)生率為47%[2]，帕金森患者合并有淡漠約51.2%[3]，腦卒中后淡漠的平均發(fā)病率為36.3%[4]。越來越多的證據(jù)表明，淡漠嚴(yán)重影響患者的認(rèn)知水平、康復(fù)參與度、自理能力，增加照顧者負(fù)擔(dān)，降低患者生活質(zhì)量[2,5]。

同時(shí)，人們對淡漠的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行了更多的研究，大部分研究認(rèn)為發(fā)生淡漠的神經(jīng)解剖基礎(chǔ)依賴于產(chǎn)生和控制目標(biāo)導(dǎo)向行為的大腦結(jié)構(gòu)的損傷或功能障礙，主要涉及額葉、基底節(jié)、額葉-基底節(jié)神經(jīng)回路；可能涉及神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)為獎(jiǎng)賞機(jī)制敏感度降低，多巴胺神經(jīng)元調(diào)節(jié)受到影響，學(xué)習(xí)能力受損，獎(jiǎng)賞機(jī)制中信息傳遞異?；蛘系K等有關(guān)；此外，完成一項(xiàng)行為需要注意力控制從行動、啟動維持到行動結(jié)束，大腦額葉、基底節(jié)區(qū)受損，注意力控制能力下降，個(gè)體表現(xiàn)出冷漠[6]。近年來，在淡漠產(chǎn)生的神經(jīng)損害機(jī)制的基礎(chǔ)上，國外學(xué)者已開展相關(guān)的干預(yù)研究，而國內(nèi)淡漠的干預(yù)研究鮮有報(bào)告。因此，本文就中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見器質(zhì)性疾病針對淡漠的干預(yù)研究進(jìn)行總結(jié)，從藥物治療、非藥物治療方面進(jìn)行綜述，旨在為國內(nèi)醫(yī)務(wù)人員開展相關(guān)的研究提供借鑒，以期改善患者淡漠癥狀，最終提高患者生活質(zhì)量。

1 藥物治療

1.1 膽堿酯酶抑制劑 膽堿酯酶抑制劑可抑制神經(jīng)元降解乙酰膽堿，使神經(jīng)突觸間隙中的乙酰膽堿濃度增加，促進(jìn)膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)，改善大腦功能。Waldemar等[7]的研究中，490名阿爾茨海默病患者分別服用多哌奈齊10mg/d或安慰劑，6個(gè)月后與對照相比，實(shí)驗(yàn)組患者的淡漠癥狀明顯減少。Carotenuto等[8]評價(jià)多哌奈齊10mg/d聯(lián)合磷酸膽堿1200mg/d應(yīng)用6個(gè)月對阿爾茨海默病的效果，結(jié)果顯示，與單純給予多哌奈齊組相比，聯(lián)合用藥組患者的淡漠癥狀顯著降低。

1.2 多巴胺受體激動劑 腹側(cè)被蓋-伏隔核是最重要的多巴胺傳導(dǎo)通路，是人保持興趣和好奇心的關(guān)鍵部位，Brown[9]等的一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)腹側(cè)被蓋-伏隔核通路中的多巴胺能功能障礙可以預(yù)測冷漠行為，這表明多巴胺受體激動劑可能有助于治療冷漠癥狀。然而Hauser等[10]對99名帕金森患者分別給予小劑量羅替戈汀（早期帕金森給予6mg/d，晚期帕金森給予8mg/d）、大劑量羅替戈?。ㄔ缙谂两鹕o予8mg/d，晚期帕金森給予16mg/d）或安慰劑，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)羅替戈汀能有效改善患者淡漠癥狀。

1.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑 哌醋甲酯通過阻斷紋狀體對傳導(dǎo)遞質(zhì)的再攝取，可提高突觸間隙和細(xì)胞外的多巴胺和去甲腎上腺素的濃度。Rosenberg等[11]對60名阿爾茨海默病患者進(jìn)行了為期6周的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，患者分別服用20mg/d哌醋甲酯或安慰劑，結(jié)果顯示，21%的實(shí)驗(yàn)組與3%的安慰組患者達(dá)到中度或顯著改善，且實(shí)驗(yàn)組治療后淡漠改善優(yōu)于安慰組，這與Padala等[12]的研究結(jié)果相似。但以上研究報(bào)告患者出現(xiàn)高血壓、焦慮、關(guān)節(jié)痛、頭暈、失眠等不良反應(yīng)。

1.4 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑 藥物通過抑制5-羥色胺突觸前膜的再攝取功能，提高突觸間隙5-羥色胺濃度，促進(jìn)5-羥色胺受體和絡(luò)氨酸羥化酶的介導(dǎo)作用，提高前額葉釋放多巴胺，從而改善淡漠癥狀。Mikami等[13]為明確艾司西酞普蘭預(yù)防卒中后淡漠的效果，招募了154名入組時(shí)無淡漠的卒中患者，分別服用西酞普蘭或安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用安慰劑的患者發(fā)生冷漠的可能性是服用艾司西酞普蘭的患者的3.47倍，說明艾司西酞普蘭在預(yù)防卒中后新發(fā)淡漠有明顯的效果。而Takahashi等[14]的研究卻顯示抗抑郁藥對淡漠的治療無效。

1.5 吡咯烷酮類 奈非西坦能激活乙酰膽堿、γ-氨基丁酸及其他單酰胺等物質(zhì)，增加膽堿能神經(jīng)元活性。Robinson等[15]將70名卒中后抑郁合并淡漠的患者隨機(jī)分配至安慰劑組、奈非西坦600mg/d組、奈非西坦900mg/d組，4周后發(fā)現(xiàn)，服用900mg/d奈非西坦治療淡漠的療效明顯高于其他2組。而Starkstein等[16]對13名卒中后淡漠的患者進(jìn)行為期12周的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，患者分別使用900mg/d奈非西坦或安慰劑，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)奈非西坦較安慰劑組能更有效地改善淡漠癥狀。

以上研究中藥物在治療淡漠的療效參差不齊，同時(shí)也報(bào)告某些用藥不良反應(yīng)。有meta分析[17]結(jié)果顯示，沒有特定的藥物在治療淡漠中顯示出明顯的優(yōu)勢。因此，淡漠的藥物治療療效仍需要更多的高質(zhì)量、大樣本研究以明確。

2 非藥物治療

2.1 神經(jīng)調(diào)控技術(shù) 神經(jīng)調(diào)控技術(shù)是通過利用磁、電、光等物理或化學(xué)性手段誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞信號傳遞改變，引起刺激區(qū)域激及相關(guān)區(qū)域腦功能發(fā)生改變的一種技術(shù)，是神經(jīng)系統(tǒng)疾病康復(fù)治療的熱點(diǎn)。目前，在治療淡漠上應(yīng)用較多的為重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repeat Transcranial Magnetic Stimulation,rTMS）、經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)。

2.1.1 rTMS rTMS對神經(jīng)遞質(zhì)的作用尚未完全清楚，但高頻刺激可增加大腦興奮性已得到反復(fù)的證實(shí)。研究顯示，rTMS作用于左前額葉背外側(cè)可調(diào)節(jié)特定大腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的功能連通性，該網(wǎng)絡(luò)與注意力、情緒和獎(jiǎng)勵(lì)處理以及功能障礙有關(guān)[18]，可改善患者精神癥狀。

美國Padala等[19]將8名輕度認(rèn)知障礙淡漠的患者被隨機(jī)分為rTMS組或假刺激組，干預(yù)2個(gè)療程（10次），經(jīng)過4周無治療期后，兩組患者接受交叉干預(yù)。刺激部位左前額葉背外側(cè)，每次rTMS治療時(shí)間為37.5min，頻率為10Hz，刺激強(qiáng)度為120%靜息運(yùn)動閾值，每個(gè)序列為刺激4s，間歇26s。與假刺激組比較，rTMS組患者淡漠評分在治療2周后明顯改善。日本Sasaki等[20]將13名慢性腦卒中患病分為rTMS組和假刺激組，實(shí)驗(yàn)組接受1個(gè)療程（5次）rTMS治療，每次20min，設(shè)置頻率為10Hz，刺激強(qiáng)度為80%靜息運(yùn)動閾值，每個(gè)序列為刺激10s，間歇50s，刺激部位為前額葉部，結(jié)果顯示rTMS組的淡漠評分明顯改善，而假刺激組淡漠評分無變化。此后，Padala等[21]又將rTMS應(yīng)用在阿爾茲海默病患者淡漠的干預(yù)療效研究中，受試者接受rTMS或假刺激4個(gè)療程（20次），rTMS治療參數(shù)同研究[19]，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的淡漠水平有明顯的改善，而對照組無改善，且在后續(xù)隨訪中仍表明rTMS的作用持續(xù)存在。以上研究報(bào)告了rTMS對淡漠的有效性，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告，為淡漠的治療開拓了新的方向。但研究的樣本量均較少，且rTMS干預(yù)刺激的部位、強(qiáng)度、次數(shù)不同，目前沒有指南關(guān)于rTMS對淡漠治療的具體建議，因此，需要更多的原始研究明確rTMS對淡漠的有效性。

2.1.2 tDCS tDCS是通過海綿電極片向大腦頭皮局部給予微弱的直流電刺激，從而對刺激大腦皮層產(chǎn)

生興奮性和極性特異性改變，促進(jìn)大腦各區(qū)域的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重塑。Zhang等[22]對10名創(chuàng)傷性腦損傷患者進(jìn)行前額葉和左側(cè)前額葉背外側(cè)tDCS刺激，治療20min，強(qiáng)度2mA，每天2次，每周5次，共4周，治療后淡漠評分明顯改善。而Suemoto等[23]探討tDCS對中度阿爾茨海默病患者淡漠的療效和安全型的研究中，40名患者隨機(jī)給予左側(cè)前額葉背外側(cè)刺激或假刺激，治療20min，強(qiáng)度2mA，經(jīng)過6次的治療后，二組之間淡漠的改善無明顯差異。以上研究結(jié)果不同可能與刺激的次數(shù)存在較大差異有關(guān)。

2.2 認(rèn)知訓(xùn)練 認(rèn)知訓(xùn)練是采用紙、筆或計(jì)算機(jī)化等輔助工具，對不同認(rèn)知領(lǐng)域的認(rèn)知加工過程的訓(xùn)練?；谏窠?jīng)可塑性理論及認(rèn)知訓(xùn)練的遷移效應(yīng)，認(rèn)知訓(xùn)練在改善認(rèn)知的同時(shí)，也刺激產(chǎn)生和控制目標(biāo)導(dǎo)向行為的神經(jīng)區(qū)域。認(rèn)知訓(xùn)練的內(nèi)容主要涉及執(zhí)行功能、記憶、注意力、語言、視空間等訓(xùn)練[24-25]、iPAD游戲[26]、手勢-語言訓(xùn)練[27]，或聯(lián)合其他方法進(jìn)行訓(xùn)練，具體的內(nèi)容有圖片命名、背誦單詞、看圖講故事、圖形歸類等。干預(yù)前進(jìn)行5～10分鐘呼吸訓(xùn)練、交談等方式營造輕松、舒適的環(huán)境。干預(yù)過程中為了減少患者在認(rèn)知訓(xùn)練的挫敗感，促進(jìn)訓(xùn)練的完成度，訓(xùn)練過程中不指出患者的錯(cuò)誤，如果患者在某項(xiàng)任務(wù)完成不順利，治療師給予充分的引導(dǎo)，保證任務(wù)完成；此外，注意勞逸結(jié)合，可根據(jù)情況在不同任務(wù)之間安排休息時(shí)間。干預(yù)結(jié)束后給予適當(dāng)?shù)莫?jiǎng)勵(lì)，提高患者的依從性。以上認(rèn)知干預(yù)的研究時(shí)間及周期長短不等，每次30～60分鐘，每周2～5次，累積干預(yù)時(shí)間8～60小時(shí)不等，均報(bào)告對淡漠的改善具有效果。目前，認(rèn)知訓(xùn)練在淡漠干預(yù)中展示了較好的前景，但認(rèn)知訓(xùn)練時(shí)應(yīng)考慮患者的認(rèn)知水平，設(shè)計(jì)個(gè)性化的訓(xùn)練方案，并采取多種形式提高患者的興趣與參與積極性，以確保干預(yù)的效果。

2.3 音樂療法 音樂可營造愉悅、舒適的環(huán)境，具有鎮(zhèn)靜作用，也可刺激大腦，幫助患者重塑自我意識，促進(jìn)表達(dá)與互動。Tang等[28]的研究中，實(shí)驗(yàn)組的癡呆癥患者進(jìn)行為期12周的音樂干預(yù)，每周3次，每次50min，受試者以團(tuán)隊(duì)分組進(jìn)行欣賞并演唱懷舊歌曲、樂器演奏等，與對照組進(jìn)行常規(guī)護(hù)理相比，音樂干預(yù)后患者的淡漠水平下降，而對照組淡漠水平無改變。Raglio等[29]對60名重度癡呆癥患者進(jìn)行隨機(jī)分組，實(shí)驗(yàn)組接受3周，每周3次，每次30min的音樂治療，而對照組進(jìn)行相同時(shí)長的教育或娛樂活動，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組淡漠水平得到明顯改善，且在4周后的隨訪中仍保持較低水平。Holmes等[30]對中、重度癡呆癥患者隨機(jī)分組后，分別給予事先錄制音樂、現(xiàn)場音樂或無聲對照30分鐘，結(jié)果與對照組、預(yù)先錄制音樂組相比，現(xiàn)場音樂組患者表現(xiàn)出較高的積極參與度。目前的研究較多在醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)施，而神經(jīng)系統(tǒng)疾病慢性期需要長期的居家護(hù)理，未來的研究可探索適合居家康復(fù)的音樂治療。

2.4 寵物療法 寵物療法是以動物（或機(jī)器動物）陪伴或設(shè)定干預(yù)情景，讓患者和寵物建立情感聯(lián)系，激發(fā)患者的興趣，以改善患者心理、社會、情緒和認(rèn)知水平。Friedmann等[31]研究寵物療法與回憶療法對輕中度認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知、情緒的干預(yù)效果，通過參與者與狗的互動，如通過喂狗、刷毛等進(jìn)行日常生活活動訓(xùn)練，調(diào)整項(xiàng)圈、用手喂食和撫摸狗訓(xùn)練患者運(yùn)動技能，與狗交談或與他人談?wù)摴峰憻捝缃患寄艿龋M(jìn)行一系列生活技能的訓(xùn)練與強(qiáng)化。結(jié)果顯示，二組在干預(yù)12周后淡漠得分無明顯差異，但在3個(gè)月后的隨訪中發(fā)現(xiàn)，寵物療法組的淡漠情緒略有改善。從患者對寵物的接受程度以及實(shí)施過程中的安全性考慮，該方法在臨床實(shí)施具有一定的難度。

2.5 回憶療法 懷舊療法簡單、易行，在臨床實(shí)施中具有一定的優(yōu)勢。Manav等[32]將基于互聯(lián)網(wǎng)的集體回憶療法用于輕度認(rèn)知障礙的阿爾茨海默病老年人的研究中，每次會議設(shè)定一個(gè)主題，播放相應(yīng)的視頻，視頻內(nèi)容為參與者在不同時(shí)期的經(jīng)歷或以往年代的某些特殊事物，如童年的游戲、玩具、學(xué)校生活、結(jié)婚儀式、歌曲等，并組織老人進(jìn)行討論與交流。干預(yù)小組每周組織1次干預(yù)活動，每次60min，共12周，同期對照組則進(jìn)行25min～30min的半結(jié)構(gòu)式訪談。研究結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組中參與者的淡漠癥狀與認(rèn)知水平均得到改善。而Friedmann等[31]的研究中回憶組通過交談或展示老相片與參與者互動，結(jié)果卻未發(fā)現(xiàn)回憶能改善淡漠癥狀。未來需要更多的研究探索回憶療法對淡漠的療效，且可考慮增加隨訪時(shí)間，探明回憶療法的長期效果。

以上研究豐富了淡漠非藥物干預(yù)的方法，為有效管理淡漠?dāng)U展了新思路，但干預(yù)的療效不一。近期一篇針對非藥物干預(yù)在癡呆癥患者冷漠的有效性的系統(tǒng)評價(jià)，結(jié)果顯示納入的研究總體置信水平較低，證據(jù)級別有限[33]。因此，未來需要更多的高質(zhì)量、大樣本的研究的研究進(jìn)一步驗(yàn)證不同干預(yù)措施的效果。同時(shí)，今后的研究可針對不同疾病的開展淡漠的研究，不斷探索新的干預(yù)方法。

3 小結(jié)

淡漠是神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病常見的一種精神行為癥狀，加速患者認(rèn)知功能減退，嚴(yán)重影響患者的康復(fù)參與意愿，降低患者自理能力，并增加照顧者負(fù)擔(dān)，最終降低患者生活質(zhì)量。因此，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)重視淡漠的管理，積極采取有效的治療與干預(yù)措施。目前，國內(nèi)關(guān)于淡漠的干預(yù)研究尚處于起步階段，未來國內(nèi)的研究者可以借鑒國外的研究經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合我國國情和不同神經(jīng)疾病患者特點(diǎn)，探索出適合淡漠患者的干預(yù)方案，以期改善淡漠癥狀，提高患者生活質(zhì)量。