光學(xué)相干斷層掃描檢測(cè)黃斑區(qū)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體變化的研究進(jìn)展

雷雅迪 劉鶴南 陳曉隆

作者單位：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院眼科，沈陽(yáng) 110004

光學(xué)相干斷層掃描（OCT）是一種低相干干涉技術(shù)，在邁克爾遜干涉原理基礎(chǔ)上進(jìn)行三維斷層掃描成像[1]，可診斷、觀察疾病進(jìn)展，評(píng)估治療方法等。發(fā)展至今，頻域OCT可清晰地顯示黃斑部的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)，定量分析相關(guān)數(shù)據(jù)，可以對(duì)黃斑區(qū)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體（Macularganglion cell complex，mGCC）進(jìn)行掃描分析。以往mGCC在青光眼研究中的應(yīng)用最為廣泛，至今多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)mGCC在其他與視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（Retinal ganglion cell，RGC）損傷相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中產(chǎn)生變化[2]?，F(xiàn)將各眼科疾病中OCT檢測(cè)到的mGCC變化的研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述。

1 mGCC及其檢測(cè)指標(biāo)

mGCC由黃斑區(qū)視神經(jīng)纖維層（Retinal nerve fiber layer，RNFL）、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層（Ganglion cell layer，GCL）、內(nèi)叢狀層（Inner plexiform layer，IPL）組成，分別對(duì)應(yīng)RGC的軸突、細(xì)胞體、樹(shù)突。Tan等[3]最先發(fā)現(xiàn)內(nèi)三層視網(wǎng)膜，即RNFL、GCL和IPL受青光眼影響最為明顯，于是提出把內(nèi)三層合并為一個(gè)整體，即mGCC。OCT中GCC掃描模式能夠?qū)GCC 進(jìn)行自動(dòng)分析，得到整體、平均上半部及平均下半部厚度，其厚度測(cè)量有較好的可重復(fù)性[4]。整體丟失體積（Global loss volume，GLV）和局部丟失體積（Focal loss volume，F(xiàn)LV）是GCC掃描模式的2個(gè)參數(shù)。GLV反映整體損傷，是基于部分偏差（Fractionaldeviation，F(xiàn)D）圖量化整個(gè)GCC圖上GCC損失的平均量。該值是FD圖中值小于0的每個(gè)像素的偏差值之和除以總面積得出的GCC厚度百分比損失[5]。FLV反映局部損傷，是基于FD圖和模式偏差（Pattern deviation，PD）圖得到的在整個(gè)GCC圖中GCC局部損失的平均量，PD圖是通過(guò)在正常人體數(shù)據(jù)庫(kù)中先計(jì)算個(gè)體模式圖而得到的。FLV可判斷早期青光眼的損傷，量化GCC嚴(yán)重?fù)p失量[6]。

2 mGCC在各眼科疾病中的應(yīng)用

2.1 青光眼

青光眼是一種視神經(jīng)病變，其特征為RGC進(jìn)行性、不可逆性丟失，視盤損害以及RNFL損傷，從而導(dǎo)致視功能和形態(tài)學(xué)改變[7]。標(biāo)準(zhǔn)化自動(dòng)視野檢查（Standard automatic perimetry，SAP）是現(xiàn)階段診斷、監(jiān)測(cè)青光眼的臨床金標(biāo)準(zhǔn)[8]。但疾病早期，有研究證實(shí)在SAP可檢測(cè)到變化之前，視盤及RNFL就出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性改變。因此，更好地評(píng)估視神經(jīng)損傷及其進(jìn)展需要結(jié)構(gòu)及功能的聯(lián)合觀察[9]。隨著OCT技術(shù)的發(fā)展，頻域OCT已經(jīng)可以對(duì)視網(wǎng)膜RNFL及GCC進(jìn)行較為精確的結(jié)構(gòu)掃描和定量分析，目前已有學(xué)者認(rèn)為OCT可取代SAP成為青光眼診斷和隨訪的新標(biāo)準(zhǔn)[10]。視盤周圍RNFL的量化是最常用的OCT參數(shù)，它被認(rèn)為是評(píng)估青光眼RGC丟失的有效參數(shù)[11]。但是，該參數(shù)僅分析RGC的軸突部分，未考慮胞體和樹(shù)突，mGCC則包括三者在內(nèi)，理論上優(yōu)于RNFL。Cennamo等[12]在131例青光眼患者中肯定了GCC對(duì)于早期青光眼的檢測(cè)能力，其曲線下面積（Areaunder the curve，AUC）明顯高于相應(yīng)GCL/IPL或RNFL的AUC。國(guó)際青光眼學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)（AIGS）表明，GCC的局部丟失是視野進(jìn)展的最強(qiáng)單一預(yù)測(cè)因子（危險(xiǎn)比：3.1），其次是RNFL。GCC丟失與年齡和中央角膜厚度相結(jié)合，構(gòu)成了一個(gè)“青光眼綜合進(jìn)展指數(shù)”，增加了疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)值[13]。Zhang等[9]還發(fā)現(xiàn)FLV是青光眼最重要的預(yù)測(cè)因子（AUC=0.753）。而Distante等[5]研究表明，在臨床實(shí)踐中，GCC和RNFL都可以用來(lái)檢測(cè)早期青光眼的結(jié)構(gòu)改變。FLV和GLV與RGC計(jì)數(shù)有很好的相關(guān)性，尤其是GLV與視盤周圍、黃斑RGC計(jì)數(shù)的相關(guān)性優(yōu)于FLV，可用于臨床實(shí)踐。有研究表明RNFL和GCC厚度對(duì)于中、重度青光眼的診斷能力水平相當(dāng)。平均GCC厚度和下半部分GCC厚度是體現(xiàn)青光眼晚期表現(xiàn)的最優(yōu)參數(shù)[13]。近視已經(jīng)被證明是青光眼的一個(gè)危險(xiǎn)因素[14]。高度近視青光眼患者mGCC厚度的變化對(duì)疾病的評(píng)估作用等同于甚至優(yōu)于RNFL厚度[15-16]。但是商用OCT設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫(kù)僅限于18歲及以上成人，因此限制了其在兒童中的應(yīng)用[17]。如何監(jiān)測(cè)兒童青光眼、評(píng)估兒童青光眼病情可能是未來(lái)的一個(gè)挑戰(zhàn)，建立未成年人正常標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫(kù)很有必要[18-19]。

2.2 視神經(jīng)炎

視神經(jīng)炎（Optic neuritis，ON）泛指視神經(jīng)的炎性脫髓鞘病變，導(dǎo)致視力下降、伴或不伴眼眶痛等癥狀[20]。其與中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，如多發(fā)性硬化（Multiple sclerosis，MS）、視神經(jīng)脊髓炎（Neuromyelitis optica，NMO）密切相關(guān)。大約50%的ON住院患者會(huì)出現(xiàn)MS，又稱典型視神經(jīng)炎，自愈性良好[21]。視神經(jīng)軸突脫髓鞘可導(dǎo)致原發(fā)性軸突變薄和（或）視神經(jīng)退行性改變，隨后發(fā)生RGC變性。嚴(yán)鈺潔等[22]觀察11例ON患者GCC、視盤周圍RNFL厚度變化，發(fā)現(xiàn)在發(fā)病3周內(nèi)患眼GCC及RNFL厚度可正?；蛘咻p度增厚，3周后GCC開(kāi)始變薄，RNFL反而增厚，并定義為進(jìn)展分離期，疾病后期二者均出現(xiàn)萎縮。嚴(yán)鈺潔等[22]認(rèn)為中期出現(xiàn)分離現(xiàn)象是由于RGC軸突受阻，胞體失去神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子而首先凋亡，RGC相應(yīng)無(wú)功能軸突外圍的細(xì)胞及血管鞘隨后凋亡。國(guó)外有學(xué)者同樣發(fā)現(xiàn)在ON急性期中，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞-內(nèi)叢狀層（Ganglion cell and inner plexiform layer，GCIPL）厚度在發(fā)病5周內(nèi)就會(huì)減小，而RNFL由于早期視盤水腫而增厚，在發(fā)病3個(gè)月后才能檢測(cè)到減少[21]。此外，GCIPL在急性期1～2個(gè)月后的變薄程度可預(yù)測(cè)6個(gè)月后的視覺(jué)功能。Erlich-Malona等[23]肯定了GCC對(duì)于ON患者的輔助診斷作用，認(rèn)為平均上半部和平均下半部GCC厚度可用于非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變和ON的鑒別診斷。Spain等[24]將OCT與光學(xué)相干斷層掃描血管造影（OCT angiography，OCTA）結(jié)合，測(cè)量MS患者RNFL、GCC厚度及視盤流量指數(shù)（Optic nerve head flow index，ONH-FI），認(rèn)為結(jié)構(gòu)的減少與視盤低灌注二者相結(jié)合，可提高ON診斷準(zhǔn)確性。有學(xué)者對(duì)ON患者研究后，認(rèn)為GCC是評(píng)估視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改變最有意義的指標(biāo)，最能真實(shí)反映RGC的損失，但得出結(jié)論需要進(jìn)行長(zhǎng)期大量隨訪[25]。

2.3 非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變

非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變（Non-arteritic ischemic optic neuropathy，NAION）以急性視神經(jīng)損傷為特征，后睫狀動(dòng)脈阻塞導(dǎo)致視盤周圍低灌注，RGC凋亡及視神經(jīng)萎縮[26-27]。既往研究多關(guān)于視盤結(jié)構(gòu)及血流變化，但疾病早期視盤水腫，部分?jǐn)?shù)據(jù)難以準(zhǔn)確獲得。已有學(xué)者認(rèn)為GCC評(píng)價(jià)NAION視功能更有價(jià)值[28]。Goto等[29]對(duì)5例單側(cè)NAION患者的研究中發(fā)現(xiàn)，GCC厚度在發(fā)病1個(gè)月時(shí)已明顯減小，而RNFL厚度因視盤水腫而增厚，在6個(gè)月時(shí)才顯著降低。這證明了GCC比RNFL能更早地反映RGC在發(fā)病后的丟失，其中FLV參數(shù)可更早地體現(xiàn)該情況，且GCC變薄區(qū)域與視野缺損有很好的相關(guān)性。Duman等[30]對(duì)28例單側(cè)NAION患者的研究中發(fā)現(xiàn)，發(fā)病6 個(gè)月時(shí)，對(duì)側(cè)眼平均GCC厚度、RNFL厚度明顯低于正常對(duì)照組，并認(rèn)為即使患者對(duì)側(cè)眼無(wú)明顯臨床癥狀，但視網(wǎng)膜仍可能發(fā)生早期改變，尤其是GCC和鼻上象限RNFL。因此，對(duì)于NAION患者，為了減少視覺(jué)喪失的情況，對(duì)無(wú)癥狀的對(duì)側(cè)眼進(jìn)行密切隨訪，趁早干預(yù)尤為重要。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)慢性期患者GCC厚度與對(duì)應(yīng)黃斑區(qū)淺層血管密度呈正相關(guān)，與GLV、FLV呈負(fù)相關(guān)。神經(jīng)損傷可能導(dǎo)致相應(yīng)區(qū)域代謝降低和血流灌注減少，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究[27]。

2.4 Leber遺傳性視神經(jīng)病變

Leber遺傳性視神經(jīng)病變（Leber's hereditary optic neuropathy，LHON）是線粒體DNA點(diǎn)突變，損害乳頭黃斑束（Papillomacular bundle，PMB）中央的小口徑纖維，導(dǎo)致RGC凋亡的一種母系遺傳性視神經(jīng)病[31]，以雙眼無(wú)痛性中心視力下降為典型癥狀。既往研究發(fā)現(xiàn)疾病初期RNFL增厚，后隨病情逐漸變薄，其中顳側(cè)象限明顯。無(wú)癥狀攜帶者則為下方及顳側(cè)象限RNFL厚度增加。鄒文軍等[32]對(duì)32例LHON患者進(jìn)行OCT測(cè)量，發(fā)現(xiàn)病變各期GCC均較正常組變薄，F(xiàn)LV、GLV增大。推測(cè)在疾病早期鼻側(cè)GCC首先變薄，RGC開(kāi)始凋亡，隨著疾病發(fā)展，下方GCC變薄更明顯，而后RGC彌漫性凋亡。OCT測(cè)量GCC厚度可用于LHON的診斷和隨訪。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)不同位點(diǎn)突變患者GCC各象限厚度存在顯著差異，說(shuō)明鑒別不同位點(diǎn)突變LHON患者時(shí)GCC比RNFL更有意義[31]。國(guó)外也有學(xué)者肯定了GCC測(cè)量對(duì)LHON的診斷和隨訪有一定價(jià)值，其可以在眼底檢查顯示視神經(jīng)萎縮之前，檢測(cè)出最早的形態(tài)學(xué)改變[33-35]。

2.5 糖尿病性視網(wǎng)膜病變

糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病的眼科主要并發(fā)癥，早期癥狀難以發(fā)現(xiàn)，主要是由高血糖及因它激活的代謝通路所引起的視網(wǎng)膜微血管疾病。有證據(jù)表明，在臨床癥狀出現(xiàn)之前，已經(jīng)存在明顯神經(jīng)視網(wǎng)膜損害，并與視力受損有關(guān)[36]。由于內(nèi)層視網(wǎng)膜血供較少，缺血缺氧時(shí)較敏感。有學(xué)者認(rèn)為患糖尿病時(shí)，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管阻塞造成視盤低灌注，從而損害視神經(jīng)纖維，RGC出現(xiàn)凋亡。同時(shí)缺血加速導(dǎo)致視網(wǎng)膜自由基、毒素產(chǎn)生，協(xié)同導(dǎo)致RGC凋亡[37]。Zhu等[38]發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者出現(xiàn)明顯DR癥狀之前即可觀察到GCC的改變，且黃斑的上半部區(qū)域更容易受到糖尿病損害。在無(wú)DR的糖尿病患者中GCC的減少早于RNFL損失。Hegazy等[39]同樣發(fā)現(xiàn)糖尿病患者GCC的減少早于視網(wǎng)膜血管病變，并且主要是局部改變，而非彌漫性變化。Srinivasan等[36]對(duì)187名糖尿病患者的研究里發(fā)現(xiàn)輕度NPDR患者GCC存在明顯局部丟失，F(xiàn)LV存在顯著差異，可以顯示出從非糖尿病個(gè)體到無(wú)DR到輕度DR惡化的趨勢(shì)。GCC對(duì)于DR的早期發(fā)現(xiàn)以及糖尿病患者隨訪有一定意義。

2.6 其他眼科疾病

壓迫性視神經(jīng)病變，如蝶鞍部占位病變，即垂體瘤、腦膜瘤、顱咽管瘤等壓迫前視路（視神經(jīng)、視交叉、視束）導(dǎo)致缺血，從而使RGC凋亡。Yang等[40]在96名顱咽管瘤患者的研究中發(fā)現(xiàn)，相比RNFL，GCC是反映視神經(jīng)損害更敏感的指標(biāo)。施愛(ài)群等[41]發(fā)現(xiàn)蝶鞍區(qū)腫物對(duì)視交叉的損害導(dǎo)致中線劃界的雙鼻側(cè)GCC變薄，其定位作用同視野相似。還有學(xué)者認(rèn)為OCT觀察RNFL、GCC等相關(guān)參數(shù)對(duì)于該類疾病患者術(shù)后隨訪、觀察預(yù)后具有一定意義[42]。創(chuàng)傷性視神經(jīng)病變（Traumatic optic neuropathy，TON）常見(jiàn)于頭面部外傷，外力傳導(dǎo)后導(dǎo)致急性軸突損害，視神經(jīng)損傷，可出現(xiàn)嚴(yán)重的視力喪失。有病例在SS-OCT檢查時(shí)RNFL、GCC均變薄，GCC的減少早于RNFL損傷，且RNFL、GCC減少時(shí)間過(guò)程相似，RGC損傷速度與軸突損傷速度相似[43]。臨床醫(yī)師在考慮TON視神經(jīng)損傷嚴(yán)重性時(shí)應(yīng)參考GCC、RNFL等指標(biāo)[44]。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)隱匿性黃斑營(yíng)養(yǎng)不良患者GCC厚度減少，RGC功能受損，GCC檢查可輔助診斷該類疾病[45]。

3 小結(jié)

本綜述概述了運(yùn)用OCT檢測(cè)GCC在各眼科疾病中的相應(yīng)變化。在許多涉及到RGC損傷的眼科中，GCC厚度減少。OCT檢測(cè)GCC、RNFL等指標(biāo)均可一定程度上反映視神經(jīng)損傷情況。在青光眼早期診治中，GCC較RNFL更為敏感，且FLV、GLV對(duì)于疾病各期也有意義。GCC對(duì)于ON、LHON的診斷和隨訪有一定價(jià)值。單側(cè)NAION患者對(duì)側(cè)眼進(jìn)行GCC等指標(biāo)的隨訪尤為重要。DR早期監(jiān)測(cè)GCC改變，對(duì)其后續(xù)發(fā)展有一定意義。GCC檢測(cè)對(duì)壓迫性視神經(jīng)病變、TON、隱匿性黃斑營(yíng)養(yǎng)不良等損害RGC的疾病都有一定意義。未來(lái)，建立未成年人數(shù)據(jù)庫(kù)有助于兒童眼科疾病的監(jiān)測(cè)。隨著OCT技術(shù)的發(fā)展，可更快速、更清晰地將視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)變化與血流灌注變化進(jìn)行聯(lián)合分析，多維地探測(cè)疾病在視神經(jīng)、結(jié)構(gòu)及微循環(huán)上的改變。對(duì)于疾病的早期診斷，各階段變化，以及治療效果預(yù)后都有一定意義，擴(kuò)大臨床應(yīng)用，有利于患者受益。

利益沖突申明本研究無(wú)任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明雷雅迪：收集查閱文獻(xiàn)，參與選題，進(jìn)行文章撰寫。劉鶴南：文章內(nèi)容指導(dǎo)及設(shè)計(jì)，文章內(nèi)容審閱及修改。陳曉?。哼M(jìn)行文章內(nèi)容修改