康柏西普治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變患兒屈光狀態(tài)改變的臨床研究

冉宏運 任建濤 李姝嬋 韓海濤 艾朝暉 蔣可可 張杰

作者單位：濰坊眼科醫(yī)院眼底病區(qū)，濰坊 261000

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（Retinopathy of prematurity,ROP）是一類發(fā)生于早產(chǎn)兒和低體質(zhì)量兒的視網(wǎng)膜血管異常增生性眼病，是全球范圍內(nèi)兒童致盲的主要原因。近年來，隨著新生兒科的發(fā)展，早產(chǎn)兒存活率逐漸提高，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變發(fā)生率也相應升高。目前的研究表明玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）藥物已逐漸成為ROP的主要治療方式，與傳統(tǒng)的視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)相比，抗VEGF治療避免了損傷周邊視網(wǎng)膜血管。然而，由于抗VEGF治療ROP臨床應用時間較短，其對屈光狀態(tài)的影響尚不明確。視網(wǎng)膜、視神經(jīng)的發(fā)育與玻璃體腔正常生理濃度的VEGF有關，玻璃體腔在注射抗VEGF藥物后，玻璃體腔及全身血清的VEGF水平受到抑制，可破壞眼內(nèi)局部生長因子環(huán)境及眼前段發(fā)育的信號通路。中國自主研發(fā)的抗VEGF藥物——康柏西普（Conbercept）是一種分子量為143 kDa的重組抗VEGF融合蛋白，相較于其他抗VEGF藥物，康柏西普對所有的VEGF亞型和胎盤生長因子均具有高親和力。有研究表明康柏西普治療ROP可獲得良好的療效。目前國內(nèi)外抗VEGF藥物影響ROP患兒屈光狀態(tài)的研究僅限于雷珠單抗或貝伐單抗，康柏西普相關的研究鮮少?；诖?，本研究探討了康柏西普治療ROP患兒的屈光狀態(tài)改變以及其與眼軸、視網(wǎng)膜血管分區(qū)的相關性。

1 對象與方法

1.1 對象

納入標準：①首診診斷為“ROP 2型閾值前病變”的患兒；②高度近視基因檢測結(jié)果為“低風險”；③全身情況良好，可以接受眼科檢查；④屈光介質(zhì)清晰；⑤家屬依從性好，接受患兒行高度近視基因檢測，且能按時復查。

排除標準：①合并有其他全身疾病而無法接受眼部檢查；②合并其他新生兒眼病；③接受3 次及以上玻璃體腔注射康柏西普（Intravitreal Conbercept,IVC）治療；④接受過除IVC外的其他治療。

收集2017年4月至2021年6月首次就診于濰坊眼科醫(yī)院行新生兒眼部篩查并診斷為“ROP 2型閾值前病變”的患兒共64例（127眼）。按IVC治療次數(shù)分為注藥0次（A組）、注藥1次（B組）、注藥2次（C組）。本研究遵循赫爾辛基宣言，經(jīng)濰坊眼科醫(yī)院倫理委員會批準（倫審2017第009號）。在各項眼部檢查前，所有受檢者家屬均知情同意并簽署同意書。

1.2 檢查內(nèi)容

1.2.1 隨訪及評估指標 對64例（127眼）在其矯正胎齡3 個月、6 個月及12 個月時進行隨訪，測量等效球鏡度（SE）、散光、眼軸、視網(wǎng)膜發(fā)育情況。屈光分類標準：-0.25 D＜SE＜+2.00 D定義為正視；SE＜-0.25 D定義為近視；SE＜-5.00 D定義為高度近視；SE＞+2.00 D定義為遠視，柱鏡度數(shù)絕對值＞1.00 D定義為散光。

1.2.2 早產(chǎn)兒眼底篩查 根據(jù)我國2014 年修訂的《中國早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南》，首次ROP篩查應在出生后4～6周或矯正胎齡31～32周開始。根據(jù)國際ROP分類對患兒的病情進行病變分期和分區(qū)。檢查前對患兒使用復方托吡卡胺滴眼液（美多麗，日本參天制藥株式會社）充分散瞳，由小兒眼底病醫(yī)師在暗室下采用雙目間接檢眼鏡和廣角數(shù)碼兒童視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)（RetcamⅢ，美國Clarity公司）對患兒進行眼底檢查，詳細記錄患兒眼底視網(wǎng)膜血管分區(qū)。

1.2.3 高度近視基因檢測 對行早產(chǎn)兒眼部篩查的新生兒均行高度近視基因檢測。取口腔黏膜拭子外送至深圳市核子基因有限公司，檢測結(jié)果根據(jù)具體風險值分為低、中、高風險。本研究納入的研究對象高度近視基因檢測結(jié)果均為低風險值。

1.2.4 新生兒檢影 所有研究對象檢查前均使用0.5%復方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，由1名臨床經(jīng)驗超過5年的驗光師采用帶狀光檢影鏡（YZ24，蘇州六六視覺科技股份有限公司）測量患兒球鏡度和柱鏡度，每名患兒先后共檢測3次，記錄平均值。

1.2.5 眼軸測量 使用眼科A型超聲診斷儀測量患兒眼軸，測量前結(jié)膜囊內(nèi)使用0.5%復方托吡卡胺充分散瞳，0.4%鹽酸奧布卡因表面麻醉，小兒開瞼器開瞼，Moody鉗（蘇州明仁醫(yī)療器械廠）固定眼球方向，將超聲探頭垂直放置于角膜中央，避免壓迫眼球，每眼測量8 次取其平均值，要求圖形典型，標準差＜0.2。每名患兒的眼軸測量由同一名經(jīng)驗豐富的眼科特檢技師操作完成，測量完畢時0.5%左氧氟沙星滴眼液點眼以預防感染。

1.3 治療方案

所有符合治療標準的患兒在標準無菌眼科手術(shù)室行玻璃體藥物注射術(shù)。術(shù)前1 d使用5%左氧氟沙星滴眼液點眼。治療當天IVC前患兒使用0.4%鹽酸奧布卡因滴眼液點眼表面麻醉，5%聚維碘酮局部消毒。1 ml注射器于角膜緣后1.0 mm穿刺注射10 mg/ml的康柏西普眼用注射液0.025 ml/0.25 mg。對于復發(fā)的患兒行第2次IVC治療，復發(fā)定義為第1 次IVC后視網(wǎng)膜新生血管完全消退，再次出現(xiàn)伴或不伴附加病變的上述眼底改變，對復發(fā)的患兒進行更為密切的隨訪。接受治療的患兒于術(shù)后1 周、2周、1個月進行復查，密切監(jiān)測眼底情況，直至患兒視網(wǎng)膜血管完全血管化或眼底情況轉(zhuǎn)為穩(wěn)定即被認為不需要再治療。若患兒的病情進展需第3次及以上IVC治療或需進一步行視網(wǎng)膜激光光凝等其他治療則定義為不合格病例，予以剔除。

1.4 統(tǒng)計學方法

前瞻性臨床研究。采用SPSS 22.0 分析軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。近似正態(tài)分布連續(xù)數(shù)值變量以表示，偏態(tài)分布數(shù)值變量以

M

(

Q,Q

)表示。符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用單因素方差分析，非正態(tài)分布采用獨立樣本Kruskal-Wallis檢驗。SE與孕周、出生體質(zhì)量、AL及視網(wǎng)膜血管分區(qū)的關系采用Pearson及Spearman相關性進行分析。以

P

＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入64例患兒（127眼）。患兒出生胎齡為（28.9±2.0）周，出生體質(zhì)量為（1 241±341）g。A組22例（43眼），B組30例（53眼），C組18例（31眼）。各組孕周、出生體質(zhì)量差異無統(tǒng)計學意義（

F

=1.94,

P

=0.156;

F

=0.59,

P

=0.539），見表1。

表1.3組ROPⅡ型閾值前病變患兒首診時基本情況
Table 1.The basic situation of ROP type II pre-threshold in three groups at first diagnosis

Group A:0 time of IVC;group B:1 time of IVC;group C:2 times of IVC.ROP,retinopathy of prematurity;IVC,intravitreal conbercept;M/F,male/female;GA,gestational age;BW,birth weight.GA,BW were analyzed by one-way ANOVA;gender was analyzed by χ.

2.2 屈光參數(shù)比較

矯正胎齡3 個月及6 個月時，A、B、C組SE和散光差異均無統(tǒng)計學意義（

F

=0.36,

P

=0.697;

H

=0.95,

P

=0.623;

F

=1.65,

P

=0.196;

H

=3.52,

P

=0.172）。矯正胎齡12個月時，A、B、C組的SE差異有統(tǒng)計學意義（

F

=6.59,

P

=0.002），進一步兩兩比較，A組SE高于B組（

P

=0.006）和C組（

P

=0.007）。A、B、C組散光差異有統(tǒng)計學意義（

H

=7.39,

P

=0.25），進一步兩兩比較，A組與C組散光比較差異有統(tǒng)計學意義（

P

=0.013）。見表2。

表2.矯正胎齡12個月時3組ROP患兒屈光狀態(tài)
Table 2.Refractive status of children with ROP in 3 groups at 12 months of correcting gestational age

,number of eyes.Group A:0 time of IVC;group B:1 time of IVC;group C:2 times of IVC.ROP,retinopathy of prematurity;IVC,intravitreal conbercept;SE,spherical equivalent;,compare with Group A,＜0.05.

2.3 屈光不正發(fā)生率

矯正胎齡12 個月時，A、B、C組屈光不正發(fā)生率分別為77%、57%、71%，差異無統(tǒng)計學意義（

χ

=4.65,

P

=0.098）；近視發(fā)生率分別為5%、9%、16%，差異無統(tǒng)計學意義（

χ

=2.77,

P

=0.250）；散光發(fā)生率分別為30%、32%、62%，差異有統(tǒng)計學意義（

χ

=8.96,

P

=0.011），進一步兩兩比較，A組與C組、B組與C組差異有統(tǒng)計學意義（

χ

=7.08,

P

=0.008;

χ

=6.82,

P

=0.009）。

2.4 SE與孕周、出生體質(zhì)量、AL及視網(wǎng)膜血管分區(qū)的相關性

Pearson及Spearman非參數(shù)檢驗結(jié)果顯示，矯正胎齡3 個月時，SE與孕周、出生體質(zhì)量、AL、視網(wǎng)膜血管分區(qū)呈負相關（

r

=-0.18,

P

=0.043;

r

=-0.19,

P

=0.032;

r

=-0.26,

P

=0.003;

r

=-0.20，

P

=0.023）；矯正胎齡6 個月及12 個月時，SE與AL呈負相關（

r

=-0.30,

P

=0.001），與孕周、出生體質(zhì)量及視網(wǎng)膜血管分區(qū)無相關性（

P

＞0.05）。

3 討論

有研究表明ROP患兒近視發(fā)生率較高，且不同治療方式對ROP患兒屈光狀態(tài)的影響不同。Geloneck等通過比較不同ROP患兒玻璃體腔注射抗VEGF藥物及激光治療后的屈光狀態(tài)后發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜激光光凝治療后的患兒近視程度較玻璃體腔注藥患兒更高。與視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)相比，抗VEGF治療可促進視網(wǎng)膜血管化，能特異性阻斷異常新生血管且不損傷視網(wǎng)膜各層細胞，不形成視網(wǎng)膜瘢痕，從而減少視野改變，具有耗時少、風險小的優(yōu)點。然而抗VEGF治療對ROP患兒屈光狀態(tài)的影響尚不明確。Etezad Razavi等將87 例ROP患兒納入研究，包括38 例單一進行玻璃體腔注射貝伐單抗(Intravitreal bevacizumab,IVB)和49例自發(fā)消退的ROP患兒，在矯正胎齡為24 個月時檢測其屈光狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)IVB組近視比例為23.7%，自發(fā)消退組近視比例為10.2%，2組差異無統(tǒng)計學意義。這與本研究結(jié)果一致，本研究各組患兒在矯正胎齡12個月時近視率差異無統(tǒng)計學意義。Meng等認為IVR會導致近視概率增加，同時，重復注射可能會促進ROP患兒近視。本研究結(jié)果與其存在一定差異，在矯正胎齡12個月時，IVC后患兒與自發(fā)消退患兒相比近視率差異無統(tǒng)計學意義，但遠視儲備較自發(fā)消退ROP患兒低。本研究是為期12 個月的小樣本研究，觀察了IVC治療后ROP的屈光改變；同時，康柏西普為融合蛋白，其分子量較大，對VEGF-A有較高的親和力，在玻璃體腔內(nèi)有更長的半衰期，由此推測康柏西普對ROP患兒的病情控制得更穩(wěn)定或能減少注藥次數(shù)，間接影響其屈光狀態(tài)，但這需要進一步的對比研究證實。

正常人中超過80%角膜散光小于1 D，接近70%的兒童擁有規(guī)則散光。Davitt等統(tǒng)計了400余名高危閾值前ROP患兒不同年齡段的散光程度，發(fā)現(xiàn)其散光率高達50%，高度散光率達25%。Ouyang等研究了閾值前ROP患兒與無ROP早產(chǎn)兒的屈光參數(shù)，發(fā)現(xiàn)ROP患兒角膜更陡峭、晶狀體更薄、眼軸更短，且測得研究對象在3～4 歲時，ROP患兒的近視、散光率均高于無ROP早產(chǎn)兒。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果相似，發(fā)現(xiàn)IVC組的患兒的散光程度及散光發(fā)生率較自然消退的患兒更大，考慮IVC患兒較自發(fā)消退ROP患兒在后期隨訪中病情程度較重且有重復治療的可能，ROP本身及IVC均可影響眼球生長發(fā)育，進一步影響屈光參數(shù)導致屈光不正的發(fā)生。

屈光狀態(tài)受多種因素影響，包括孕周、出生體質(zhì)量、眼前段參數(shù)等。Wang等研究發(fā)現(xiàn)孕周和出生體質(zhì)量與早產(chǎn)兒的屈光狀態(tài)呈負相關。本研究結(jié)果與其相似，矯正胎齡3個月時，ROP患兒的SE與孕周、出生體質(zhì)量、AL、視網(wǎng)膜血管分區(qū)均呈負相關；當矯正胎齡6個月及12個月時，SE僅與AL呈負相關性，分析原因是因為隨訪過程中由于ROP病情的發(fā)展以及IVC治療的介入，因此，孕周、出生體質(zhì)量等因素對SE的影響逐漸減小。同時，本研究中SE與AL始終存在負相關性，由此可見，AL是決定屈光狀態(tài)的不可或缺因素，是形成屈光不正的解剖基礎。此外，遺傳因素對屈光的影響不可或缺，近視是多基因遺傳疾病，本研究為了盡可能地減少遺傳因素對ROP患兒屈光結(jié)果的干擾，對全部研究對象進行了高度近視易感基因篩查，包括

PAX6

、

GJD2

、

UMODL1

等常見近視基因，以此使研究結(jié)果更具說服力。

Dikopf等認為視網(wǎng)膜血管化程度可影響ROP患兒的屈光狀態(tài)。本研究結(jié)果與其略有差異，在納入研究時，SE與視網(wǎng)膜血管分區(qū)呈負相關，然而在后期隨訪至矯正胎齡12個月過程中，伴隨IVC治療的介入，這種相關性逐漸減弱，考慮為IVC影響了視網(wǎng)膜血管的發(fā)育。除治療因素外，樣本量、隨訪時間以及種族差異均能導致結(jié)果的差異性。眼前段的生長發(fā)育可能需要周邊視網(wǎng)膜的局部生長信號，眼部生長的主要影響因素是視網(wǎng)膜的光學離焦，而視網(wǎng)膜可以局部調(diào)控脈絡膜和后鞏膜的重塑和厚度，這種調(diào)控是正視化的主要因素，而周邊視網(wǎng)膜對此種調(diào)控的影響更大。因此，周邊視網(wǎng)膜可以提供更好的屈光穩(wěn)定性。對于部分ROP患兒，視網(wǎng)膜血管的未完全血管化可影響周邊視網(wǎng)膜成像從而進一步影響屈光狀態(tài)，目前其對屈光的影響程度還需更多研究證實。

與既往研究相比，本研究尚存在一些不足。本研究所收集的研究對象較少、隨訪時間較短，該研究僅隨訪到患兒1周歲，在1周歲后，視覺發(fā)育、屈光影響均至關重要。同時，本研究未對一些屈光參數(shù)如角膜曲率、晶狀體厚度等進行測量，屈光狀態(tài)的分析欠全面。在今后的研究中，我們將擴大樣本量、開展長期隨訪研究以更加全面的評估IVC對ROP患兒屈光狀態(tài)的影響。

綜上，考慮到抗VEGF治療對ROP患兒屈光狀態(tài)的影響，臨床上應對抗VEGF治療后ROP患兒的屈光狀態(tài)進行定期隨訪，做到早預防、早發(fā)現(xiàn)、早治療，提高ROP患兒的視覺質(zhì)量。

利益沖突申明

本研究無任何利益沖突

作者貢獻聲明

冉宏運：收集數(shù)據(jù)，參與選題、設計及資料的分析和解釋；撰寫論文；根據(jù)編輯部的修改意見進行修改。張杰：參與選題、設計，修改論文中關鍵性結(jié)果、結(jié)論，根據(jù)編輯部的修改意見進行核修。任建濤、李姝嬋、韓海濤：參與選題及數(shù)據(jù)收集。艾朝暉、蔣可可：參與數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計學分析