0.01%阿托品滴眼液預(yù)防兒童近視發(fā)生的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)

于世傲 呂勇 王衛(wèi)群 崔璨 魏麗 黃聰聰 馬娜娜 趙兵新 張俊杰 符愛存

1鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，鄭州 450000；2鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院眼科，鄭州 450000；3河南省人民醫(yī)院 河南省立眼科醫(yī)院 河南省眼科研究所，鄭州 450003

近視是一個(gè)世界性的公共衛(wèi)生問題，兒童及青少年時(shí)期即可發(fā)病，并會(huì)持續(xù)進(jìn)展，直到眼發(fā)育成熟后才趨于穩(wěn)定。通常情況下，近視的發(fā)病年齡越早，近視度數(shù)進(jìn)展越快，越容易發(fā)展成為高度近視，高度近視可導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離和近視性黃斑病變等影響視功能的多種眼病。研究發(fā)現(xiàn)，近視發(fā)生前，等效球鏡度(spherical equivalent，SE)和眼軸長度(axial length，AL)的變化速度最快；近視發(fā)生之后，二者的變化速度將逐漸減慢。因此，采取有效措施減緩近視前期兒童SE和AL的變化速度，使兒童的屈光狀態(tài)盡量長時(shí)間保持在近視前期狀態(tài)，可推遲兒童近視發(fā)生的年齡，有效降低近視和高度近視的患病率。目前，關(guān)于兒童近視發(fā)生后如何控制近視進(jìn)展的研究較多，而如何預(yù)防兒童近視發(fā)生的研究較少。預(yù)防近視比矯治近視更重要，預(yù)防近視發(fā)生比控制近視進(jìn)展的成本更低，收益更大。研究表明，增加戶外活動(dòng)時(shí)間和減少近距離用眼時(shí)間可以預(yù)防近視的發(fā)生。每天額外增加40 min的戶外活動(dòng)時(shí)間后，3年的累積近視發(fā)生率為30.4%，明顯低于對(duì)照組的39.5%，但對(duì)于學(xué)齡期兒童來說，每天額外增加40 min的戶外活動(dòng)相對(duì)難以實(shí)現(xiàn)。目前，關(guān)于低濃度阿托品能否安全、有效地預(yù)防“近視前期兒童”近視發(fā)生的研究較少，僅中國臺(tái)灣1項(xiàng)回顧性研究表明質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.025%阿托品滴眼液可安全、有效地預(yù)防“近視前期兒童”近視的發(fā)生和發(fā)展。本研究擬觀察“近視前期兒童”點(diǎn)用0.01%阿托品滴眼液6個(gè)月的安全性和預(yù)防近視發(fā)生及發(fā)展的有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，招募2020年7—10月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的中國漢族兒童60例60眼。采用隨機(jī)數(shù)表法將其隨機(jī)分為0.01%阿托品組和對(duì)照組，每組30例30眼，2個(gè)組兒童分別于每晚睡前雙眼各點(diǎn)1滴0.01%阿托品滴眼液或空白溶媒滴眼液，6個(gè)月后2個(gè)組均停止點(diǎn)眼1個(gè)月，為洗脫期。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡6～12歲；SE為+0.50～-0.75 D；散光度數(shù)≥-1.0 D；單眼最佳矯正遠(yuǎn)視力≥1.0。排除標(biāo)準(zhǔn)：曾使用過其他預(yù)防近視發(fā)生的藥物(如阿托品或哌侖西平)和訓(xùn)練方法；不能定期復(fù)查；對(duì)阿托品類藥物過敏；曾患斜視性弱視或目前患有斜視等其他眼?。挥醒鄄炕顒?dòng)性炎癥；有眼部外傷史及手術(shù)史、全身和眼部器質(zhì)性病變。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批文號(hào)：2020-KY-286)，所有入選者及監(jiān)護(hù)人均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1

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2

.

1

藥物制備和發(fā)放 將1%硫酸阿托品粉末用質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.9%氯化鈉溶液稀釋成0.01%阿托品滴眼液(加入羥基苯甲酸乙酯，3 ml密封瓶裝。pH為5.4～5.6，在15～25 ℃室溫下避光保存；保質(zhì)期>6個(gè)月，開瓶使用1個(gè)月后棄用；開瓶后1個(gè)月，滴眼液中的阿托品降解約1.8%，其性能穩(wěn)定)。0.01%阿托品滴眼液和空白溶媒滴眼液藥瓶外觀相同，分別裝在2個(gè)紙箱內(nèi)，箱子外設(shè)有編號(hào)，除配置藥劑的醫(yī)師知道編號(hào)的意義外，檢查醫(yī)師及受試者均不知曉，最后由配置藥劑的醫(yī)師揭盲。滴眼液由同一醫(yī)師保管發(fā)放，由不同的醫(yī)師為受試者做檢查和最后對(duì)檢查數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1

.

2

.

2

檢查項(xiàng)目和步驟 受試者在入組時(shí)、入組后3個(gè)月和6個(gè)月以及停藥后1個(gè)月進(jìn)行檢查。檢查項(xiàng)目包括AL、SE、瞳孔直徑和調(diào)節(jié)幅度等。近視前期定義為SE為+0.50～-0.75 D，近視定義為SE≤-0.75 D。所有檢查項(xiàng)目均由同一醫(yī)師在上午進(jìn)行。本研究觀察項(xiàng)目的具體檢查過程在本課題組前期發(fā)表的文章中已詳細(xì)敘述。檢查項(xiàng)目：(1)瞳孔直徑 采用AR-1自動(dòng)電腦驗(yàn)光儀(日本NIDEK公司)測(cè)量，雙眼完全放松，保持室內(nèi)光照強(qiáng)度為300～310 lx，適應(yīng)5 min，先測(cè)右眼后測(cè)左眼，每眼至少測(cè)量3次，取平均值；(2)調(diào)節(jié)幅度 采用移近法測(cè)量，先測(cè)右眼，再測(cè)左眼。雙眼完全屈光矯正后，遮蓋左眼，右眼在40 cm處注視近視力表最佳視力上一行的單個(gè)視標(biāo)，視力表緩慢向受試者移近，直到視標(biāo)持續(xù)模糊，此時(shí)視力表與眼鏡平面距離的倒數(shù)即為右眼的調(diào)節(jié)幅度，連續(xù)測(cè)量至少3次，取平均值；(3)AL 睫狀肌麻痹前采用IOLMaster(德國Carl Zeiss公司)測(cè)量，每眼重復(fù)測(cè)量至少5次，取平均值；(4)屈光度 復(fù)方托吡卡胺滴眼液點(diǎn)眼以麻痹睫狀肌(每間隔10 min雙眼點(diǎn)1次，每次1滴，點(diǎn)4次)，采用AR-1電腦驗(yàn)光儀測(cè)量屈光度，經(jīng)同一有經(jīng)驗(yàn)的視光醫(yī)師客觀檢影并插片驗(yàn)光(最佳視力最低矯正度數(shù)原則)。戶外活動(dòng)時(shí)間和近距離用眼時(shí)間的數(shù)據(jù)在入組時(shí)通過問卷調(diào)查獲得。

1

.

2

.

3

不適癥狀調(diào)查 每次復(fù)查要求兒童(家長協(xié)助)填寫問卷調(diào)查表，記錄用藥期間不適癥狀及持續(xù)時(shí)間，參照其他類似藥物使用后不適癥狀的問卷調(diào)查表，本調(diào)查表包括3項(xiàng)內(nèi)容：(1)有無畏光，畏光類型(室內(nèi)正常燈光、日常室外光、明亮的太陽光)及持續(xù)時(shí)間；(2)有無視近模糊，模糊程度(輕度、中度、重度)及持續(xù)時(shí)間；(3)有無眼紅、眼癢等其他不適及持續(xù)時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0(美國IBM公司)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料經(jīng)Shapiro-Wilk檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布，以表示，2個(gè)組年齡、體質(zhì)量指數(shù)、眼壓等的比較采用獨(dú)立樣本

t

檢驗(yàn)，治療前后不同時(shí)間點(diǎn)SE、AL、瞳孔直徑和調(diào)節(jié)幅度等的總體比較采用重復(fù)測(cè)量兩因素方差分析，多重比較采用LSD-

t

檢驗(yàn)。分類變量用百分比表示，2個(gè)組間各分類變量數(shù)據(jù)的差異比較采用

χ

檢驗(yàn)。

P

<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2個(gè)組研究人群基線資料比較

60例受試者中，51例完成6個(gè)月的隨訪，9例(0.01%阿托品組4例，對(duì)照組5例)因自行停藥、失訪或未按時(shí)復(fù)查而被剔除。2個(gè)組完成隨訪和未完成隨訪受試者的年齡等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

P

>0.05)。2個(gè)組完成隨訪的受試者年齡、SE和AL等參數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

P

>0.05)(表1)。

表1 完成隨訪的2個(gè)組受試者的基線資料比較Table 1 Comparison of demographic characteristics of subjects with 6-month follow-up between two groups組別例數(shù)男生例數(shù)及比例a年齡(x±s,歲)b體質(zhì)量指數(shù)(x±s,kg/m2)b眼壓(x±s,mmHg)b調(diào)節(jié)幅度(x±s,D)b瞳孔直徑(x±s,mm)bSE(x±s,D)bAL(x±s,mm)b角膜平坦子午線曲率(x±s,D)b對(duì)照組2512(48.00%)8.66±1.8717.01±2.1317.01±3.2015.02±3.005.94±0.82-0.22±0.2923.62±0.8442.75±1.250.01%阿托品組2611(42.31%)8.43±1.4716.46±2.5716.67±2.2815.06±3.255.97±0.65-0.18±0.3223.47±0.7442.91±1.18t/χ2值0.1670.4890.8300.4380.0460.1450.4670.6770.470P值0.6830.6270.4100.6630.9640.8850.6430.5010.640組別例數(shù)角膜散光度數(shù)(x±s,D)b前房深度(x±s,mm)b戶外活動(dòng)時(shí)間#(x±s,hour/d)b近距離用眼時(shí)間*(x±s,hour/d)b父母是否近視例數(shù)及比例[n(%)]a0(父母雙方均不近視)1(父母有一方近視)2(父母雙方均近視)對(duì)照組250.97±0.373.62±0.212.39±1.4114.08±1.995(20.00)7(28.00)13(52.00)0.01%阿托品組261.11±0.533.66±0.172.33±1.2913.92±1.867(26.92)8(30.77)11(42.31)t/χ2值1.0900.7490.1590.2970.547P值0.2810.4570.8750.7580.761 注:(a:χ2檢驗(yàn);b:獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)) #:戶外活動(dòng)時(shí)間=戶外運(yùn)動(dòng)時(shí)間+戶外休閑活動(dòng)時(shí)間;*:近距離用眼時(shí)間=3×(家庭作業(yè)時(shí)間+閱讀時(shí)間+使用手機(jī)時(shí)間)+2×(使用計(jì)算機(jī)時(shí)間+電子游戲時(shí)間)+1×(看電視時(shí)間);SE:等效球鏡度;AL:眼軸長度 1 mmHg=0.133 kPa Note:(a:χ2 test;b:Independent samples t test) #:Outdoor activity time=outdoor exercise time+outdoor leisure activity time;*:Nearwork time=3×(homework time+reading time+smartphone time)+2×(time using computer+video game time)+1×(time watching TV);SE:spherical equivalent;AL:axial length 1 mmHg=0.133 kPa

表2 2個(gè)組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)SE比較(x±s,D)Table 2 Comparison of SE between two groups at different time points (x±s,D)組別眼數(shù)不同時(shí)間點(diǎn)SE基線治療后3個(gè)月治療后6個(gè)月對(duì)照組25-0.22±0.29-0.40±0.33a-0.57±0.37ab0.01%阿托品組26-0.18±0.32-0.26±0.32-0.33±0.36 注:F分組=3.476,P=0.072;F時(shí)間=10.981,P<0.001;F交互作用=3.822,P=0.040.與各自組內(nèi)基線值比較,aP<0.05;與各自組內(nèi)治療后3個(gè)月值比較,bP<0.05(重復(fù)測(cè)量兩因素方差分析,LSD-t檢驗(yàn)) SE:等效球鏡度 Note:Fgroup=3.476,P=0.072;Ftime=10.981,P<0.001;Finteraction=3.822,P=0.040.Compared with respective baseline value, aP<0.05;compared with respective after 3-month treatment,bP<0.05 (Two-way repeated measures ANOVA,LSD-t test) SE:spherical equivalent

2.2 2個(gè)組近視發(fā)生率、SE和AL比較

治療后6個(gè)月，0.01%阿托品組和對(duì)照組分別有3例和9例兒童發(fā)生近視，分別占11.5%(3/26)和36.0%(9/25)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

χ

=4.238，

P

=0.040)。2個(gè)組SE總體比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

F

=3.476，

P

=0.072)，治療前后不同時(shí)間點(diǎn)SE總體比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

F

=10.981，

P

<0.001)，其中對(duì)照組治療后3個(gè)月和6個(gè)月SE均較治療前增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

=0.008、0.002)，對(duì)照組治療后6個(gè)月SE高于治療后3個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

=0.039)；0.01%阿托品組治療后3個(gè)月和6個(gè)月SE與治療前相比，以及治療后6個(gè)月SE與3個(gè)月時(shí)相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

=0.855、0.110、0.325)(表2)。治療后6個(gè)月，0.01%阿托品組SE向近視化方向進(jìn)展(-0.15±0.26)D，小于對(duì)照組的(-0.34±0.35)D，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

t

=2.207，

P

=0.032)。與對(duì)照組相比，0.01%阿托品組對(duì)SE的控制率為55.9%。2個(gè)組AL總體比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

F

=0.343，

P

=0.563)，治療前后不同時(shí)間點(diǎn)AL總體比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

F

=81.854，

P

<0.001)，其中治療后3個(gè)月和6個(gè)月，0.01%阿托品組和對(duì)照組AL均較治療前增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

P

<0.05)，治療后6個(gè)月，0.01%阿托品組和對(duì)照組AL均較治療后3個(gè)月增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

P

<0.05)(表3)。治療后3個(gè)月，0.01%阿托品組AL增加量為(0.08±0.09)mm，小于對(duì)照組的(0.15±0.11)mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

t

=2.492，

P

=0.016)；治療后6個(gè)月，0.01%阿托品組AL增加量為(0.17±0.11)mm，小于對(duì)照組的(0.28±0.14)mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

t

=3.127，

P

=0.003)。與對(duì)照組相比，0.01%阿托品對(duì)AL的控制率為39.3%。根據(jù)SE(<-0.12 D和≥-0.12 D)和年齡(≤9歲和>9歲)進(jìn)一步分組，在SE<-0.12 D和年齡≤9歲的兒童中，與對(duì)照組比較，0.01%阿托品組SE增加量和AL增加量較小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

P

<0.05)；SE≥-0.12 D和年齡>9歲的兒童中，0.01%阿托品組和對(duì)照組SE增加量和AL增加量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

P

>0.05)(表4，5)。

表3 2個(gè)組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)AL比較(x±s,mm)Table 3 Comparison of AL between two groups at different time points (x±s,mm)組別眼數(shù)不同時(shí)間點(diǎn)AL基線治療后3個(gè)月治療后6個(gè)月對(duì)照組2523.62±0.8423.77±0.84a23.90±0.91ab0.01%阿托品組2623.47±0.7423.55±0.73a23.64±0.59ab 注:F分組=0.343,P=0.563;F時(shí)間=81.854,P<0.001;F交互作用=7.760,P=0.005.與各自組內(nèi)基線值比較,aP<0.05,與各自組內(nèi)治療后3個(gè)月值比較,bP<0.05(重復(fù)測(cè)量兩因素方差分析,LSD-t檢驗(yàn)) AL:眼軸長度 Note:Fgroup=0.343,P=0.563;Ftime=81.854,P<0.001;Finteraction=7.760,P=0.005.Com-pared with respective baseline value, aP<0.05;compared with respective after 3-month treat-ment,bP<0.05 (Two-way repeated measures ANOVA,LSD-t test) AL:axial length

表4 根據(jù)基線SE和年齡分層后2個(gè)組治療后6個(gè)月SE增加量比較(x±s,D)Table 4 Comparison of SE increase after 6-month treatment between subgroupsdivided by baseline SE and age (x±s,D)組別不同基線SE兒童SE增加量不同基線年齡兒童SE增加量眼數(shù)<-0.12 D眼數(shù)≥-0.12 D眼數(shù)≤9歲眼數(shù)>9歲對(duì)照組12-0.41±0.3813-0.27±0.3314-0.34±0.2611-0.35±0.350.01%阿托品組12-0.11±0.2214-0.19±0.2315-0.12±0.2711-0.19±0.19t值2.3670.7352.2321.332P值0.0270.4690.0340.198 注:(獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)) SE:等效球鏡度 Note:(Independent samples t test) SE:spherical equivalent

表5 根據(jù)基線SE和年齡分層后2個(gè)組治療后6個(gè)月AL增加量比較(x±s,D)Table 5 Comparison of AL increase after 6-month treatment between subgroupsdivided by baseline SE and age (x±s,D)組別不同基線SE兒童AL增加量不同基線年齡兒童AL增加量眼數(shù)<-0.12 D眼數(shù)≥-0.12 D眼數(shù)≤9歲眼數(shù)>9歲對(duì)照組120.30±0.12130.26±0.16140.29±0.15110.27±0.190.01%阿托品組120.13±0.10140.19±0.11150.16±0.11110.17±0.08t值3.7701.3332.6751.609P值0.0010.1950.0130.123 注:(獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)) SE:等效球鏡度;AL:眼軸長度 Note:(Independent samples t test) SE:spherical equivalent;AL:axial length

表6 2個(gè)組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)瞳孔直徑比較(x±s,mm)Table 6 Comparison of pupil diameter at different time points betweentwo groups (x±s,mm)組別眼數(shù)不同時(shí)間點(diǎn)瞳孔直徑基線治療后3個(gè)月治療后6個(gè)月對(duì)照組255.94±0.826.06±0.675.86±0.600.01%阿托品組265.97±0.656.62±0.63a6.50±0.79a 注:F分組=3.659,P=0.066;F時(shí)間=2.263,P=0.032;F交互作用=1.428,P=0.040.與各自組內(nèi)基線值比較,aP<0.05(重復(fù)測(cè)量兩因素方差分析,LSD-t檢驗(yàn)) Note:Fgroup=3.659,P=0.066;Ftime=2.263,P=0.032;Finteraction=1.428,P=0.040.Com-pared with respective baseline value, aP<0.05 (Two-way repeated measures ANOVA,LSD-t test)

2.3 2個(gè)組瞳孔直徑、調(diào)節(jié)幅度和不適癥狀比較

2個(gè)組瞳孔直徑總體比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

F

=3.659，

P

=0.066)，治療前后不同時(shí)間點(diǎn)瞳孔直徑總體比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

F

=2.263，

P

=0.032)，其中0.01%阿托品組治療后3個(gè)月瞳孔直徑與治療前相比增大0.2～2.6 mm，平均增大約0.65 mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

=0.006)，治療后3～6個(gè)月，瞳孔直徑保持穩(wěn)定，未發(fā)生明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

=0.548)；對(duì)照組治療后3個(gè)月和6個(gè)月瞳孔直徑與治療前相比均未見明顯變化，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

=0.574、0.696)(表6)。2個(gè)組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)調(diào)節(jié)幅度總體比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

F

=0.882，

P

=0.042；

F

=0.337，

P

=0.033；

F

=3.895，

P

=0.028)，其中0.01%阿托品組治療后3個(gè)月調(diào)節(jié)幅度與治療前相比下降0～4.62 D，平均下降約1.39 D，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

=0.041)，治療后3～6個(gè)月，調(diào)節(jié)幅度保持穩(wěn)定，未發(fā)生明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

=0.706)；對(duì)照組治療后3個(gè)月和6個(gè)月調(diào)節(jié)幅度與治療前相比均未見明顯變化，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

=0.580、0.641)；治療后3個(gè)月和6個(gè)月，0.01%阿托品組調(diào)節(jié)幅度較對(duì)照組下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

=0.013、0.025)(表7)。

表7 2個(gè)組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)調(diào)節(jié)幅度比較(x±s,D)Table 7 Comparison of adjustment range between two groups at differenttime points (x±s,D)組別眼數(shù)不同時(shí)間點(diǎn)調(diào)節(jié)幅度基線治療后3個(gè)月治療后6個(gè)月對(duì)照組2515.02±3.0015.49±2.9515.41±2.880.01%阿托品組2615.06±3.2513.67±2.04ab13.87±1.75ab 注:F分組=0.882,P=0.042;F時(shí)間=0.337,P=0.033;F交互作用=3.895,P=0.028.與各自組內(nèi)基線值比較,aP<0.05;與各自時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組比較,bP<0.05(重復(fù)測(cè)量兩因素方差分析,LSD-t檢驗(yàn)) Note:Fgroup=0.882,P=0.042;Ftime=0.337,P=0.033;Finteraction=3.895,P=0.028.Compared with respective baseline value,aP<0.05;compared with control group at corresponding time points, bP<0.05 (Two-way repeated measures ANOVA,LSD-t test)

用藥后1個(gè)月內(nèi)，0.01%阿托品組有5例、對(duì)照組有2例兒童出現(xiàn)畏戶外明亮的太陽光，分別占16.7%(5/30)和6.7%(2/30)，2個(gè)組畏光比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

χ

=0.647，

P

=0.421)。

2.4 2個(gè)組停藥后1個(gè)月各參數(shù)比較

治療6個(gè)月并停止點(diǎn)眼后1個(gè)月，對(duì)照組和0.01%阿托品組SE分別為(-0.60±0.35)D和(-0.35±0.41)D，AL分別為(23.92±0.91)mm和(23.66±0.61)mm，與治療后6個(gè)月相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

P

>0.05)。0.01%阿托品組瞳孔直徑和調(diào)節(jié)幅度分別為(5.99±0.71)mm和(15.18±3.44)D，與治療前相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

P

>0.05)；對(duì)照組瞳孔直徑和調(diào)節(jié)幅度分別為(5.89±0.77)mm和(15.33±2.98)D，均未發(fā)生明顯變化，與治療前和治療后6個(gè)月相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

P

>0.05)。

3 討論

近年來，國內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)低濃度阿托品可安全、有效地控制“已經(jīng)近視兒童”的SE進(jìn)展和AL延長，但低濃度阿托品能否安全、有效地預(yù)防“近視前期兒童”近視的發(fā)生尚不清楚。目前，僅Fang等一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道“近視前期兒童”點(diǎn)用0.025%阿托品1年可以安全、有效地預(yù)防其近視的發(fā)生和SE向近視化方向漂移。該研究中將6～12歲、SE為+1.0～-1.0 D(SE≤-1.0 D定義為近視)的50名近視前期兒童分為0.025%阿托品組和空白對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)0.025%阿托品組每年SE變化量為(-0.14±0.24)D，低于對(duì)照組的(-0.58±0.34)D。將SE進(jìn)展換算為年進(jìn)展量，F(xiàn)ang等的研究中對(duì)照組SE年進(jìn)展量為-0.58 D，與本研究的-0.68 D差異較小；0.025%阿托品組SE年進(jìn)展量為-0.14 D，明顯小于本研究0.01%阿托品組的-0.30 D。本研究與Fang等的研究中阿托品組SE進(jìn)展差異可能與點(diǎn)用的阿托品滴眼液濃度、基線SE和年齡等不同有關(guān)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，“已經(jīng)近視兒童”點(diǎn)用低濃度阿托品控制SE進(jìn)展和AL延長的療效呈濃度依賴性，濃度越高，療效越好，如0.025%和0.02%阿托品療效優(yōu)于0.01%阿托品，低濃度阿托品預(yù)防近視發(fā)生的療效可能也呈濃度依賴性。Fang等研究發(fā)現(xiàn)，隨訪1年，0.025%阿托品組的近視發(fā)生率和快速近視化漂移率(SE向近視化方向進(jìn)展超過0.50 D/年)分別為21%和8%，均低于對(duì)照組的54%和58%；而本研究隨訪6個(gè)月，0.01%阿托品組和對(duì)照組的近視發(fā)生率分別為11.5%和36.0%，近視發(fā)生率的差異可能與隨訪時(shí)間不同、對(duì)近視的定義不同及基線SE不同等有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，“近視前期兒童”點(diǎn)用0.01%阿托品后6個(gè)月，相對(duì)于對(duì)照組，其SE和AL控制率分別為55.9%和39.3%。對(duì)于“已經(jīng)近視兒童”點(diǎn)用0.01%阿托品，已有4項(xiàng)針對(duì)亞裔人群的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，用藥第1年，其SE控制率分別為21.0%、32.9%、35.5%和43.4%，AL控制率分別為0、14.6%、19.6%和22.0%。從控制SE向近視化方向進(jìn)展和AL增加的速度2個(gè)方面來講，“近視前期兒童”點(diǎn)用0.01%阿托品的療效均明顯優(yōu)于“已經(jīng)近視的兒童”，療效差異的原因可能與2種屈光狀態(tài)兒童的SE和AL隨時(shí)間變化的速度不同有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)近視發(fā)生前，SE和AL變化速度最快，近視發(fā)生后，二者變化速度將逐漸減慢。但0.01%阿托品為何對(duì)SE和AL變化速度快的兒童療效更好目前原因未知，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。此外，本研究發(fā)現(xiàn)SE<-0.12 D和年齡≤9歲的兒童，相對(duì)于對(duì)照組，0.01%阿托品控制其SE向近視化方向進(jìn)展和AL延長的效果更好。因此，建議為兒童盡早建立屈光發(fā)育檔案，相對(duì)應(yīng)各年齡段遠(yuǎn)視度數(shù)儲(chǔ)備不足，特別是低齡和SE偏近視化的兒童，可以選擇點(diǎn)用0.01%阿托品來延緩近視的發(fā)生，進(jìn)而推遲近視發(fā)生的年齡，有效降低近視和高度近視的患病率。

本研究發(fā)現(xiàn)，“近視前期兒童”點(diǎn)用0.01%阿托品后，瞳孔直徑增大和調(diào)節(jié)幅度下降，治療后3～6個(gè)月，二者均穩(wěn)定，這與“近視兒童”點(diǎn)用低濃度阿托品后二者的變化規(guī)律一致。治療后6個(gè)月，瞳孔直徑平均擴(kuò)大約0.53 mm，調(diào)節(jié)幅度平均下降約1.19 D，與本課題組前期觀察平均年齡9.3歲，近視度數(shù)-2.70 D的兒童點(diǎn)用0.01%阿托品后1年，瞳孔直徑平均擴(kuò)大0.69 mm，調(diào)節(jié)幅度平均下降1.61 D較接近。本研究發(fā)現(xiàn)，在治療6個(gè)月并停止點(diǎn)眼后1個(gè)月，0.01%阿托品組受試者調(diào)節(jié)幅度和瞳孔直徑恢復(fù)到用藥前水平。另外，治療6個(gè)月與治療6個(gè)月并停止點(diǎn)眼1個(gè)月相比，SE和AL均未見明顯變化。在療效方面，“近視前期兒童”短期使用0.01%阿托品未見明顯的反彈效應(yīng)，這與Chia等關(guān)于近視兒童使用0.01%阿托品2年未見反彈效應(yīng)的研究結(jié)果相似。本研究受試者的不適癥狀是在點(diǎn)用0.01%阿托品1個(gè)月內(nèi)，16.7%兒童出現(xiàn)畏戶外明亮的太陽光，與對(duì)照組6.7%的發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且2個(gè)組均未出現(xiàn)其他局部或全身不良反應(yīng)。Fang等研究發(fā)現(xiàn)，0.025%阿托品組出現(xiàn)畏光的比例為16%，與對(duì)照組的8%相比無明顯差異，且2個(gè)組均未出現(xiàn)視近模糊等不適癥狀，與本研究結(jié)果一致。本研究的“近視前期兒童”點(diǎn)用0.01%阿托品后，主要不適癥狀是畏戶外強(qiáng)光，與多項(xiàng)國內(nèi)外不同種族、不同地區(qū)的“已經(jīng)近視兒童”點(diǎn)用低濃度阿托品的常見不適癥狀是畏光結(jié)果一致。與對(duì)照組相比，0.01%阿托品組畏光比例略高的原因可能是用藥后瞳孔擴(kuò)大和對(duì)光反應(yīng)變慢，而畏光癥狀的緩解可能與對(duì)藥物的耐受有關(guān)。

本研究設(shè)計(jì)的亮點(diǎn)是采用隨機(jī)雙盲平行對(duì)照試驗(yàn)，觀察0.01%阿托品滴眼液預(yù)防近視發(fā)生和發(fā)展的安全性和有效性，同時(shí)檢測(cè)了停藥后各指標(biāo)的變化。不足之處是隨訪時(shí)間僅6個(gè)月，樣本量較小，需要更長時(shí)間和更大樣本量來證明目前的結(jié)論。另外，對(duì)于近視前期的定義，本研究與國際共識(shí)(SE<+0.75 D且>-0.50 D)略有偏差。目前對(duì)于近視的定義，各研究略有不同，一些研究以SE≤-0.75 D定義為近視，另外，在臨床工作中很難在短時(shí)間內(nèi)找到符合條件且愿意入組的受試者。但是如果按照國際共識(shí)的近視前期的定義，去除SE≤-0.50 D的7位受試者，重新分析SE為+0.50～-0.50 D的受試者數(shù)據(jù)，分析結(jié)果與目前報(bào)告的研究結(jié)果一致。

綜上所述，本研究結(jié)果表明“近視前期兒童”應(yīng)用0.01%阿托品滴眼液6個(gè)月可安全、有效地預(yù)防近視的發(fā)生和發(fā)展。對(duì)于SE已呈現(xiàn)偏近視化的低齡兒童，可以嘗試選擇點(diǎn)用0.01%阿托品滴眼液來延緩近視的發(fā)生。

利益沖突

所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

符愛存：參與選題、醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)、實(shí)施研究、分析/解釋數(shù)據(jù)、起草文章、對(duì)文章知識(shí)性內(nèi)容的審閱和智力性內(nèi)容的修改及定稿；于世傲：參與選題、醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)、實(shí)施研究、分析/解釋數(shù)據(jù)、起草文章、對(duì)文章知識(shí)性內(nèi)容的審閱和智力性內(nèi)容的修改；呂勇、王衛(wèi)群：參與選題、醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)、對(duì)文章知識(shí)性內(nèi)容的審閱和智力性內(nèi)容的修改及定稿；崔璨、趙兵新：實(shí)施研究；魏麗：實(shí)施研究、采集數(shù)據(jù)；黃聰聰、馬娜娜：采集數(shù)據(jù)；張俊杰：參與選題、醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)