王蒙蒙,任戎,李麗,任萌,李虎玲,延闊,耿彤,李漢卿,章彥文,喻雨,孫雙勇*,王玉麗(.天津醫(yī)藥集團研究院有限公司,天津 007;2.天津大學(xué)化學(xué)工程與技術(shù)學(xué)院,系統(tǒng)生物工程教育部重點實驗室,天津 00072;.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院,天津 00070;4.釋藥技術(shù)與藥代動力學(xué)國家重點實驗室,天津 0046;5.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 藥物代謝新技術(shù)創(chuàng)新單元,北京 0070)
新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染所致的肺炎(COVID-19)為新發(fā)急性呼吸道傳染病,已在200多個國家和地區(qū)迅速蔓延,目前已成為全球性重大公共衛(wèi)生事件,迄今尚無特效治療方法。人類感染了SARS-CoV-2后常見體征有呼吸道癥狀、發(fā)熱、咳嗽、氣促和呼吸困難等。在較嚴重的病例中,感染可導(dǎo)致肺炎、嚴重急性呼吸綜合征、腎衰竭,甚至死亡。SARS-CoV-2是β
屬的冠狀病毒,由于β
屬冠狀病毒不是人類的常見病原體,人類缺乏對SARS-CoV-2的天然免疫力。目前還沒有特異性抗病毒藥物,最新報道的默克與Ridgeback公司開發(fā)的口服抗SARSCoV-2藥molnupiravir在Ⅲ期臨床試驗中降低住院率或死亡風(fēng)險率約50%;輝瑞研制的口服藥Paxlovid在臨床試驗中顯示在出現(xiàn)癥狀后3 d內(nèi)服用可將住院率或病死率降低89%。目前對患者進行的輔助性治療方法主要是糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids,GCs)、抗細胞因子、免疫調(diào)節(jié)劑和康復(fù)者血漿療法,迄今為止,糖皮質(zhì)激素是治療嚴重急性COVID-19患者的最佳療法。糖皮質(zhì)激素是機體內(nèi)極為重要的一類調(diào)節(jié)分子,它對機體的發(fā)育、生長、代謝以及免疫功能等起著重要調(diào)節(jié)作用,是機體應(yīng)激反應(yīng)最重要的調(diào)節(jié)激素,藥理劑量糖皮質(zhì)激素主要有抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等作用。糖皮質(zhì)激素具有強大的免疫抑制和抗炎作用,在緊急或危重情況下,糖皮質(zhì)激素往往為首選,但其不良反應(yīng)較多,會引起血糖升高、皮疹、感染、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死和向心性肥胖等不良反應(yīng)?!缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案(試行第八版修訂版)》中指出對于氧合指標進行性惡化、影像學(xué)進展迅速、機體炎癥反應(yīng)過度激活狀態(tài)的患者,可酌情短期內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素。但目前糖皮質(zhì)激素用于治療COVID-19患者仍存在爭議,應(yīng)嚴格掌握適應(yīng)證,權(quán)衡利弊,合理選擇用藥時機,保證患者安全、科學(xué)用藥。本文綜述了糖皮質(zhì)激素在重型及危重型COVID-19患者中的臨床應(yīng)用,以期為臨床用藥提供參考。
SARS-CoV-2通過病毒表面刺突蛋白與人類血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)受體結(jié)合進入細胞,感染肺上皮細胞,經(jīng)復(fù)制在人體擴散,免疫系統(tǒng)被過度激活,免疫系統(tǒng)失衡,引起多種組織和器官損傷。免疫系統(tǒng)被激活到極限程度或者失去控制,淋巴細胞和巨噬細胞持續(xù)被激活和擴增,分泌大量的炎癥細胞因子,導(dǎo)致機體出現(xiàn)“細胞因子風(fēng)暴”。
SARS-CoV-2通過與人體細胞表面的ACE2相結(jié)合而感染人體細胞。而ACE2在生理情況下是維持呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)以及重要器官功能平衡的保護酶。大量SARS-CoV-2入侵機體時,ACE2在短時間內(nèi)被消耗,喪失了對機體呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等重要器官的保護作用,患者病情可能迅速惡化并出現(xiàn)多器官功能衰竭,因此,對患者給予ACE2激活可能成為有效的治療方式之一。瑞金醫(yī)院的科研人員發(fā)現(xiàn)低劑量的糖皮質(zhì)激素對人上消化道上皮細胞系(GES-1)和人單核細胞系(THP-1)中的ACE2均有激活作用,對細胞因子白介素6(IL-6)有抑制作用,臨床常用的糖皮質(zhì)激素能顯著激活A(yù)CE2表達并且抑制巨噬細胞分泌IL-6,其中氫化可的松作用最強,其次是潑尼松龍、地塞米松和甲潑尼龍,中、低劑量糖皮質(zhì)激素可以激活A(yù)CE2并降低IL-6的水平,抑制細胞因子風(fēng)暴,在呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)中發(fā)揮保護作用。
COVID-19可能包括兩個主要階段:第一個階段為病毒復(fù)制高峰期,此階段病毒對肺部有直接損傷(主要但不限于);第二個階段為炎癥反應(yīng)失調(diào),可能導(dǎo)致全身性影響和預(yù)后惡化。所有支持糖皮質(zhì)激素用藥的證據(jù)都是在第二階段發(fā)現(xiàn)的,此時炎癥反應(yīng)失調(diào)可導(dǎo)致器官損傷。當(dāng)先天免疫反應(yīng)對抗病毒復(fù)制階段早期使用糖皮質(zhì)激素可能是有害的,因為它會延長SARS-CoV-2的復(fù)制時間,增加病毒載量,使正常的先天免疫失調(diào),從而可能導(dǎo)致更嚴重的肺損傷,即使在沒有合并癥的年輕受試者中都可能導(dǎo)致住院率和需要呼吸支持的重癥病例數(shù)量增加。因此,僅在重癥或危重癥 COVID-19患者中推薦使用糖皮質(zhì)激素,本文綜述了在治療重癥COVID-19患者過程中應(yīng)用較多的兩種糖皮質(zhì)激素:甲潑尼龍和地塞米松。
HR
=0.67,95%CI
:0.46~0.96,P
=0.031);低劑量(40 mg)甲基強的松龍治療則不然(調(diào)整后的HR
=0.72,95%CI
:0.48~1.08,P
=0.11)。據(jù)報道,重癥COVID-19患者病死率的增加與使用高劑量而非低劑量糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)早期使用地塞米松治療可以改變患者系統(tǒng)免疫反應(yīng),減少中度至重度ARDS患者的機械通氣時間和總病死率。牛津大學(xué)紐菲爾德人口健康學(xué)系在英國176家醫(yī)院開展了針對COVID-19療法的大規(guī)模隨機、對照開放性臨床試驗(RECOVERY試驗),共納入6425例患者,其中2104例患者接受口服或者靜脈注射地塞米松治療(6 mg·d,最長10 d),4321例患者作為對照組,接受常規(guī)治療。地塞米松組共有482例(22.9%)患者、對照組共有1110例(25.7%)患者在分組后28 d內(nèi)死亡。在接受有創(chuàng)機械通氣的患者中,地塞米松組(29.3%)的病死率低于常規(guī)治療組(41.4%);在接受氧療而非有創(chuàng)機械通氣的患者中,地塞米松組的病死率(23.3%)同樣低于對照組(26.2%)。而未接受任何呼吸支持的患者中,兩組的病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義,分別為17.8%和14.0%。結(jié)果表明,使用地塞米松可降低接受有創(chuàng)機械通氣或僅接受吸氧治療患者的28 d病死率,而未接受呼吸支持的患者則沒有獲益。自RECOVERY 試驗發(fā)布以來,糖皮質(zhì)激素藥物的使用已在全球范圍內(nèi)廣泛用于治療嚴重的COVID-19。然而,地塞米松在接受機械通氣或補充氧氣治療的患者中獲益最大,而在無低氧血癥的患者中未見獲益。世界衛(wèi)生組織(WHO)對RECOVERY 試驗以及其他6項試驗數(shù)據(jù)進行了薈萃分析,其中一些試驗由于RECOVERY 數(shù)據(jù)的公布而取消,薈萃分析顯示僅推薦在需要補充氧氣(常規(guī)氧療和機械通氣)的重癥或危重癥COVID-19患者中使用糖皮質(zhì)激素。WHO發(fā)布了關(guān)于COVID-19治療的兩項建議:對于重癥和危重癥COVID-19患者,應(yīng)開始全身糖皮質(zhì)激素治療,推薦每日口服或靜脈注射6 mg地塞米松或每8 h靜脈注射50 mg氫化可的松,持續(xù)7~10 d;其次,不建議在非重癥COVID-19患者中使用糖皮質(zhì)激素。
α
(TNF-α
)水平,用于重癥COVID-19患者的輔助治療。中西醫(yī)結(jié)合療法是目前較高效的一種方法,使用糖皮質(zhì)激素治療的同時,合理運用中藥,在增強療效的同時還能減少激素的用量及不良反應(yīng)。董紅建等選取重癥社區(qū)獲得性肺炎導(dǎo)致ARDS患者63例,觀察組(31例)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用甲潑尼龍(100 mg·divgtt)聯(lián)合參芪扶正注射液(250 mL·divgtt)治療,對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用甲潑尼龍(100 mg·divgtt)治療,療程均為3 d。治療后,兩組血清白介素1β
(IL-1β
)、IL-6、C 反應(yīng)蛋白(CRP)、TNF-α
及動脈血二氧化碳分壓(PaCO)水平均較治療前降低,觀察組均低于對照組;動脈血氧分壓(PaO)和血氧飽和度(SpO)水平均較治療前升高,觀察組均高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,總有效率觀察組(80.65%)高于對照組(68.75%)。參芪扶正注射液主要成分為黨參和黃芪?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明黃芪具有增強機體免疫力、保肝、利尿、抗應(yīng)激、降壓和廣泛抗菌作用;黨參具有增強機體免疫力、抗氧化、自由基消除能力等作用。秦婭藍等納入在重慶市收治的COVID-19重癥(重型和危重型)患者47例,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,A組(21例)給予熱毒寧注射液(10 mL·divgtt,5~7 d)聯(lián)合甲潑尼龍治療(1~2 mg/(kg·d)ivgtt,3~5 d),B組(26例)給藥甲潑尼龍治療,用法用量同A組。治療后A組患者氧合指數(shù)和白細胞(WBC)、IL-6、IL-17、CRP等炎癥指標水平較B組明顯降低(P
<0.05),IL-4水平明顯升高(P
<0.05),并且住院時間、入住ICU時間明顯縮短(P
<0.05)。糖皮質(zhì)激素治療相關(guān)的不良反應(yīng)通常取決于治療的劑量和持續(xù)時間。常見的不良反應(yīng)包括體質(zhì)量增加、糖尿病、肌肉減少癥、骨質(zhì)疏松癥,并可能導(dǎo)致高血壓、動脈粥樣硬化、心血管疾病和血栓栓塞發(fā)病率的增加。此外,治療劑量的糖皮質(zhì)激素會增加繼發(fā)感染風(fēng)險,并可能導(dǎo)致傷口愈合受損、精神障礙和下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)受抑制,從而有繼發(fā)腎上腺功能不全的風(fēng)險。因此,糖皮質(zhì)激素用于治療SARSCoV-2感染仍存在爭議。WHO的相關(guān)重癥感染臨床指南建議,非特殊原因,嚴重急性呼吸道感染患者應(yīng)避免常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素。
在 COVID-19患者中使用糖皮質(zhì)激素的其他臨床研究尚無定論,并存在一些局限性,包括效力不足、缺乏明確的臨床進展指標或?qū)撛诓涣挤磻?yīng)的調(diào)查不足等??刂撇《靖腥拘枰浞值拿庖叻磻?yīng),而糖皮質(zhì)激素具有免疫抑制作用,可能會延緩機體對病毒的清除和存在繼發(fā)感染風(fēng)險,特別是在免疫功能低下的患者中,會增加繼發(fā)感染和其他并發(fā)癥的風(fēng)險。有研究表明,持續(xù)使用中高劑量糖皮質(zhì)激素進行慢性治療可能會增加感染風(fēng)險。在一項對399名住院COVID-19患者的研究中,49.6%有細菌重復(fù)感染,主要是克雷伯菌和金黃色葡萄球菌,用糖皮質(zhì)激素治療的患者重復(fù)感染的風(fēng)險幾乎增加了3倍。在患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、慢性阻塞性肺疾病和哮喘的COVID-19患者中,長期使用糖皮質(zhì)激素與住院率或病死率增加有關(guān)。糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)局限于已證實免疫系統(tǒng)過度激活的重癥COVID-19患者,回顧性研究表明,19%~26%的COVID-19患者(45%的重癥患者)使用了糖皮質(zhì)激素,目前存在濫用糖皮質(zhì)激素的風(fēng)險。總之,目前的研究證據(jù)不支持COVID-19患者常規(guī)全身使用糖皮質(zhì)激素,特別不建議在兒童患者中全身使用糖皮質(zhì)激素。
近期發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2的阿爾法、德爾塔、拉姆達、奧密克戎等變異病毒的傳染力和致病力增強。目前對COVID-19的治療仍然是一種挑戰(zhàn),臨床實踐中已經(jīng)顯示小劑量糖皮質(zhì)激素在COVID-19救治中的有效性和安全性。瑞金醫(yī)院團隊開展的基礎(chǔ)研究為糖皮質(zhì)激素用于重癥COVID-19患者的治療提供了重要的數(shù)據(jù)支持。但是糖皮質(zhì)激素用于治療COVID-19合并糖尿病或其他疾?。ㄈ绶逝帧⒏哐獕汉托难芗膊。r,仍需進一步的臨床試驗評估。我國對糖皮質(zhì)激素在COVID-19中的應(yīng)用一直保持謹慎態(tài)度,糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)與應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的劑量及周期成正相關(guān)。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合中藥治療嚴重急性COVID-19患者可減少糖皮質(zhì)激素的用量,提高患者的治愈率,減輕不良反應(yīng)。時間是糖皮質(zhì)激素治療 COVID-19有效性的關(guān)鍵因素,充分準確判斷窗口期、及時干預(yù),合理使用糖皮質(zhì)激素以及聯(lián)合中藥優(yōu)勢,可以降低危重癥患者病死率,提高治愈率。